A Doença de von Willebrand

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DOENÇA DE VON WILLEBRAND EM CÃES
CÂMARA, Ana Paula Bernardo; SOUZA, Débora Aparecida de; MACHADO, Henrique Nereu; SANTOS, Mariana Santarosa dos; FARIA, Samuel Felipe Rodrigues.
RESUMO: A Doença de von Willebrand (DvW) é um distúrbio hemostático hereditário que ocorre em homens e também nos cães (em mais de 50 raças). É uma característica autossômica que resulta em uma deficiência ou anormalidade no fator de von Willebrand (FvW), uma glicoproteína plasmática necessária para a adesão plaquetária ao colágeno subentotelial e também muito importante na estabilização do fator VIII . O fenótipo da DvW é classificado com base na concentração e na estrutura multimérica do FvW. O tipo 1, o mais comum, é caracterizado por uma baixa concentração do FvW, porém com estrutura normal, já no tipo 2 existe uma baixa concentração e estrutura multimérica anormal do FvW. E o tipo 3 se caracteriza pela ausência do FvW. Os sinais clínicos é variável e depende da extensão da deficiência e do tipo da doença. Mas, geralmente, quanto menor a concentração de FvW, maior a probabilidade de hemorragia. O diagnóstico é realizado pela quantificação do FvW plasmático. 
Palavras-chave: distúrbio hereditário; fator de von Willerbrand; hemostasia
INTRODUÇÃO
A doença de von Willebrand (DvW) é hereditária autossômica, causada por uma deficiência numa proteína plasmática denominada de factor de von Willebrand (FvW). É uma desordem de hemostase hereditária mais comum em cães sendo raramente verificada em gatos. Ela tem uma prevalência bastante elevada em determinadas raças como Dobermann, Shetland Sheepdog e Terrier Escoces (Dalmolin, 2015).
O FvW é produzido por células dos vasos sanguíneos (células endoteliais) e pelos megacariócitos, e tem como função a hemostase primária, isto é, funciona como agregante de plaquetas prevenindo hemorragias. Os sinais clínicos relacionam-se com hemorragias como sangue na urina (hematúria), nas fezes (melena) e corrimento nasal sanguinolento (epistaxis).
Esta doença pode ter diferentes graus de severidade proporcional ao nível de diminuição do FvW. O tipo 1 de DvW caracteriza-se pela deficiência parcial de FvW, o 2 é a deficiência qualitativa do fator e o 3 é a ausência, sendo o tipo 1 o mais comum. O diagnóstico da DvW é feita através de testes de doseamento do FvW, como o ELISA, e testes genéticos. O tratamento consiste em aumentar a quantidade circulante de FvW através de transfusões de plasma ou de medicação com desmopressina.
REVISÃO DE LITERATURA
O primeiro relato da DvW foi feito em 1926, pelo professor Erik von Willebrand, que observou alterações hemorrágicas em muitos membros de uma mesma família. Os sinais mais frequentes foram sangramento nasal e quando havia troca dentária. O tempo de sangria se mostrava aumentado, porém com concentração de plaquetas normal, sendo este, segundo o professor, a característica mais importante da enfermidade. Acreditava-se que a herança da doença era autossômica dominante, com vários graus de penetrância ou mesmo recessiva. 
A doença de von Willebrand (DvW) é um distúrbio hemorrágico resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator von Willebrand (FvW). O gene que codifica o FvW está localizado no braço curto do cromossomo 12, porção 12p12. É um gene extenso com aproximadamente 178 kb. O FVW é uma glicoproteína multimérica de alto peso molecular, produzida pelas células endoteliais e megacariócitos, presente no plasma e nas plaquetas. É armazenado nos grânulos alfa dos megacariócitos e das plaquetas, e nos corpos de Weibel-Palade das células endoteliais de onde é secretado no plasma. O FVW tem duas funções principais: (1) ligar-se ao colágeno presente no subendotélio e nas plaquetas, promovendo a formação do tampão plaquetário no local da lesão endotelial; e (2) ligar e transportar o fator VIII (FVIII), protegendo-o da degradação proteolítica no plasma (Ministério da Saúde, 2008).
A classificação atualmente utilizada consiste em três diferentes tipos (1, 2 e 3). Os tipos 1 e 3 são defeitos antigênicos ou quantitativos (redução da produção de um FVW normal) sendo que o 1 apresenta um defeito quantitativo parcial e o 3 um defeito quantitativo total (deficiência grave). O tipo 2 tem quatro diferentes subtipos (2A, 2B, 2M e 2N) e é funcional ou qualitativo (síntese de FVW anormal) (Ministério da Saúde, 2008).
O modo de transmissão da DvW ainda não foi completamente elucidado. Alguns pesquisadores sugerem que a doença é transmitida em um padrão autossômico dominante com penetrância variável e que cães tipo I são heterozigotos, pois a homozigose seria letal, enquanto outros propõem que a doença é recessiva, pois os heterozigotos não são clinicamente afetados. Em ambos os casos, o fato de ser autossômica a diferencia das hemofilias, já que acometem igualmente machos e fêmeas.
O antígeno do fator de von Willebrand (FvW:Ag) pode ser mensurado no plasma por muitos métodos imunológicos (imunoeletroforese, ELISA e radioimunoensaio), sendo que estes métodos irão quantificar a concentração total plasmática do FvW. Outro teste que pode ser realizado como estimativa da hemostasia primária é o tempo de sangramento (TS), mas há dificuldade de padronização da técnica. Outra técnica que pode ser utilizada é o tempo de sangria da mucosa oral (TSMO), que irá avaliar somente a hemostasia primária, pelo fato de envolver somente a microcirculação e a melhor maneira de se testar a função da hemostasia primária. 
A prevalência da DvW cães é de 1,43% (Mattoso, 2010), não sendo encontrados outros dados na literatura mundial. A DvW já foi diagnosticada em mais de 54 raças de cães nos EUA, sendo encontrada com alta prevalência em Dobermanns (maior que 50%), Airedale Terrier e Scottish Terrier. Os sinais clínicos em cães são similares aos encontrados nos humanos, como as hemorragias em mucosa, sangramento prolongado em ferimentos cirúrgicos e em erupções dentárias, sendo também sinais típicos de alteração na hemostasia primária. A classificação da DvW em cães se dá com base na gravidade clínica, na concentração plasmática do FvW e nas estruturas multiméricas do FvW.
O tratamento da DvW tem por objetivo elevar as concentrações plasmáticas da proteína deficiente quando da ocorrência de manifestações hemorrágicas ou antes da realização de procedimentos invasivos. Com isso, procura-se corrigir as duas anormalidades hemostáticas: (1) a adesão e a agregação plaquetárias, que necessitam dos multímeros de peso molecular mais elevado, e (2) os baixos níveis do FVIII, que requerem o FvW como proteína transportadora. Devem ser evitados nestes pacientes medicamentos como sulfas, antiinflamatórios não esteroidais, dextran, heparina, ácido acetilsalicílico ou outras drogas que venham a interferir no processo de hemostasia. As opções terapêuticas para o tratamento da DVW incluem o uso de medidas locais, a desmopressina (DDAVP), o emprego de concentrados comerciais que contenham FVIII/FVW e as medidas auxiliares (Ministério da Saúde, 2008). A DDAVP induz um aumento dos níveis plasmáticos de FvW, FVIII e de ativador tecidual de plasminogênio (t-PA). Porém, o uso prolongado leva à diminuição do efeito da droga. Para os tipos II e III, assim como aqueles tipo I arresponsivos à DDAVP, o tratamento é feito com a reposição do FvW através de crioprecipitados ou plasma fresco congelado, que devem ser evitados por possuírem o risco de transmitir doenças relacionadas à transfusão.
O melhoramento genético de cães não visam a produção, pois não são utilizados para tal, mas ocorre a seleção de características de interesse como: reprodução, comportamento, conformação corporal e doenças. Em reprodução leva-se em conta a fertilidade dos animais, o tamanho da ninhada, a qualidade do sêmen e a taxa de sobrevivência, que varia de uma raça pra outra. O comportamento é uma avaliação subjetiva do fenótipo pois há influência de características genéticas e adquiridas, como nervosismo, desconfiança, distração do olfato, adestrabilidade e afabilidade. Quanto ao melhoramento em relação às doenças, é necessárioinformações sobre o DNA integrando com o pedigree. Dessa forma, estabelece-se a característica de interesse ou a que se quer retirar da raça, identifica-se os genes relacionados na expressão dessa característica e realiza-se o cruzamento somente nos cães que não possuem os genes de interesse, caso ele for responsável por alguma disfunção.
No caso de animais com a DvW, a castração ou impedimento do cruzamento, principalmente os consanguíneos, é essencial para que não se dissemine a doença para as gerações posteriores. Cães com essa caraterística genética apresentam quadros significativos de hemorragia até numa troca de dente de leite, não sendo utilizados para corridas, trabalhos em que possam se ferir ou expostos em locais com muito calor. Em cadelas clinicamente normais com o tipo 1, a concentração de todos os multímetros do FvW aumentam durante a gestação, sendo esta considerada de risco tanto para a mãe quanto para o feto.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
	A doença de von Willebrand é uma doença genética hereditária que possui identificação por testes genéticos e sinais clínicos, apresentando tratamento a fim de se diminuir os sintomas, mas não há cura.
Diagnóstico precoce, intervenção terapêutica adequada e reposição do FvW são essenciais no controle da doença de von Willebrand. Pois, de base desses dados o animal terá um cuidado específico, incluindo a castração para evitar a reprodução e continuação do gene defeituoso.
Infelizmente não há pesquisas no Brasil para que se tenha determinada a prevalência da DvW em cães. Isso seria muito importante, pois a população de certas raças como os scottish terriers e os shetland sheepdogs vem crescendo e a importação constante de cães por criadores e a alta taxa de cruzamentos consanguíneos feitos por alguns negligentes ou desconhecedores da doença, tendem a trazer e disseminar genes mutantes na população canina brasileira. Além disso, o grande número de cães mestiços existentes no país dificulta a delimitação de características a determinadas raças.
Os testes comerciais para a DvW não estão disponíveis em laboratórios brasileiros e poucos têm disponibilidade para enviar uma amostra para outro continente e aguardar cerca de 30 dias, principalmente por ser um exame oneroso. Espera-se que, com o desenvolvimento da medicina veterinária no Brasil, o emergir das especialidades e o encurtamento das distâncias proporcionado pela tecnologia, consiga-se fazer do diagnóstico da DvW uma rotina comum na prática veterinária.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
DALMOLIN, M. L. Avaliação da hemostasia em cães: fator de von Willebrand e tempo de protombina e tromboplastina parcial ativada. Dissertação de mestrado. UFRGS, Porto Alegre, 2015.
Disponivel em: https://www.fcav.unesp.br/Home/departamentos/zootecnia/SANDRAAIDARDEQUEIROZ/melhoramento-genetico-de-caes.pdf. Acessado em 10/04/2020
OLIVEIRA, R. C. S. DE. Doença de von Willebrand em cães - revisão bibliográfica. Especialização Latu sensu em Patologia Clínica Veterinária – UCB. Rio de Janeiro, 2007
MATTOSO, C. R. S. Doença de von Willebrand em cães: estudo da prevalência e caracterização da doença em cães normais e em fêmeas durante o ciclo estral, gestação e lactação, Tese de doutorado. Unesp, Botucatu, 2010
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Manual de diagnóstico e tratamento da doença de von Willebrand. Secretaria de Atenção à Saúde, Departamento de Atenção Especializada. – Brasília: Editora do Ministério da Saúde, 2008