Distúrbios hemorrágicos: hemofilia e doença de Von Willebrand

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- Perda de sangue I Fabiana Bilmayer
SP 1 - Disfuncional
Questões
1. Fisiologia da coagulação (via intrínseca
e extrínseca)
O nosso processo de hemostasia (o conjunto de
mecanismos que o organismo emprega para
coibir hemorragia) é uma balança entre os
fatores trombogênicos e não trombogênicos.
Hemostasia Primária
A hemostasia primária se refere à interação
entre as plaquetas circulantes, a parede lesada
dos vasos sanguíneos e as proteínas adesivas. A
interação entre estes componentes ocasiona a
formação do plug inicial de plaquetas.
O espaço subendotelial é ALTAMENTE
trombogênico porque contém COLÁGENO,
fator tecidual, fator de Von Willebrand e
Laminina. Assim, um vaso sanguíneo que
sofreu injúria com exposição do espaço
endotelial e subendotelial é um potente
iniciador da cascata da coagulação.
As plaquetas NÃO aderem ao endotélio vascular
intacto. MAS se aderem FORTEMENTE ao
colágeno e ao fator de Von Willebrand, ambos
muito abundantes no espaço subendotelial.
O processo de hemostasia primária ocorre em 3
etapas:
● Adesão plaquetária
Se a parede vascular está lesada, o fator de Von
Willebrand (VWF) se torna exposto. Este fator
funciona como uma ponte entre o colágeno
endotelial e os receptores plaquetários de
superfície (GPIb). A interação entre: FATOR DE
VON WILLEBRAND, COLÁGENO E RECEPTOR
Gplb da superfície plaquetária, resultam em
adesão plaquetária.
● Secreção Plaquetária
As plaquetas possuem três tipos de grânulos:
densos, α e lisossomos
– Os grânulos α (mais numerosos) contêm:
fatores de coagulação, VWF, fibrinogênio,
β-tromboglobulina, fator de crescimento
derivado das plaquetas (PDGF) e outras
proteínas.
– Os grânulos densos contêm: ATP, ADP,
cálcio e serotonina.
– Os lisossomos contêm enzimas hidrolíticas
Depois da adesão plaquetária, ocorre a
degranulação dos grânulos plaquetários.
Diferentes fatores são liberados, incluindo
cálcio que é essencial para a ativação
plaquetária e de outros fatores de coagulação.
● Agregação plaquetária
Plaquetas ativadas, secretam tromboxano A2
(TXA2), que é o pivô do segundo mais
importante ciclo de realimentação e
amplificação secundária da ativação
plaquetária, necessária à firmeza e estabilidade
do agregado plaquetário. Quando combinado
com ADP, o TXA2 leva ao aumento do plug
inicial de plaquetas, selo TEMPORÁRIO da
lesão vascular. Além disso, o ADP também liga
a plaqueta aos receptores GpIIb/IIIa que são
responsáveis pela deposição de fibrinogênio. A
geração de trombina, converte fibrinogênio em
fibrina levando a maior estabilidade do plug
inicial de plaquetas. Este estágio é conhecido
como HEMOSTASIA SECUNDÁRIA.
O óxido nítrico (NO) é liberado
constitucionalmente nas células endoteliais
dos macrófagos e plaquetas. Possui meia-vida
curta, 3-5 segundos, inibe a ativação
plaquetária e promove vasodilatação. A
prostaciclina, sintetizada pelas células
endoteliais, também inibe a função
plaquetária.
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Cascata da Coagulação
É classicamente dividida em via INTRÍNSECA E
EXTRÍNSECA, ambas convertem para a
ativação do fator X.
A atividade dos fatores II, VII, IX e X depende
da vitamina K.
A hemostasia definitiva é obtida quando a
fibrina, formada pela coagulação sanguínea, é
acrescentada à massa de plaquetas pela
retração/compactação do coágulo induzida
pelas plaquetas.
RESUMO
RESUMO
O fator tecidual se liga ao fator VIIa para ativar
o fator IX. Este complexo ativa o fator X. O fator
Xa se liga ao fator II para formar a trombina. A
geração de trombina nesta etapa é limitada,
caso o inibidor da via do fator tecidual esteja
disponível.
A geração de trombina ativa os fatores V e VIII.
A ativação desses dois fatores acelera a
ativação do fator II pelo fator Xa e do fator Xa
por meio do IXa. Isto é mantido pela ação do
complexo de protrombinase.
O complexo de protrombinase se acumula na
superfície plaquetária. Ocorre grande formação
de trombina e as plaquetas são ativadas. A
fibrina gerada a partir do fibrinogênio é
suficiente para formar um grande coágulo.
O passo final é estabilizar o coágulo formado. A
trombina ativa o fator XIII que liga polímeros
de fibrina para fornecer força e estabilidade ao
plug hemostático secundário. A trombina
também ativa o inibidor da fibrinólise que
impede a fibrinólise do coágulo recém
formado.
2. Sobre Doença de Von Willebrand
a. Definição
A doença de Von Willebrand (DVW) é o
distúrbio hemorrágico hereditário mais
comum. É causada por mutações que levam a
um comprometimento na síntese ou função do
fator de von Willebrand (VWF).
O fator de von Willebrand (VWF) é uma
proteína que desempenha papéis importantes
na hemostasia, como ligar-se às plaquetas e
aos componentes endoteliais, formando uma
ponte adesiva entre as plaquetas e as
estruturas vasculares subendoteliais. Além
disso, contribui para a formação do coágulo de
fibrina, pois é uma proteína transportadora
para o fator VIII.
b. Epidemiologia
É o distúrbio hemorrágico hereditário mais
comum, apresentando prevalência de 1 a 3% da
população. Entretanto, apenas 0,1 a 1% dos
indivíduos que possuem a doença são
sensivelmente sintomáticos.
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São distúrbios autossômicos e, por isso, afetam
homens e mulheres igualmente. As mulheres
costumam ser mais precocemente
diagnosticadas devido a manifestação de
sangramentos mais importantes durante a
menstruação e durante o período pós-parto.
Não há predominância entre as etnias.
c. Fisiopatologia
Existem três tipos de causas de doença de Von
Willebrand. São elas:
● Tipo 1 – Devido a uma redução
quantitativa na proteína do fator de von
Willebrand. Essa redução pode ser tanto
da sua concentração, quanto da
atividade. É o tipo mais comum,
responsável por 75% das doenças de
Von Willebrand.
● Tipo 2 – Qualitativo! Ocorre devido a
um fator de Von Willebrand
disfuncional.
● Tipo 3 – Quantitativo! Tem como
origem a ausência e extrema redução do
fator de Von Willebrand. Isso culmina
em níveis muito baixos de fator VIII,
que tem como consequência a
ocorrência de sangramentos graves. É o
tipo mais raro de acometimento.
d. Apresentação clínica
Muitos indivíduos portadores da doença não
possuem conhecimento dessa condição pois,
na maioria dos casos, a sintomatologia de
sangramento é leve ou até ausente. Muitas
vezes o diagnóstico decorre de eventos onde há
maior estresse ou exposição a sangramentos
significativos, como cirurgia, trauma ou parto.
Além disso, a ingestão de ácido acetilsalicílico
(AAS), outros antiinflamatórios não esteróides
(AINEs) ou outros medicamentos
antiplaquetários podem precipitar
sangramentos.
É comum a história de epistaxe prolongada na
infância, facilidade de desenvolvimento de
hematomas e/ou sangramentos por causas
diversas, como hemorragias gastrintestinais
ou por extrações dentárias. As mulheres que
possuem essa condição costumam relatar a
ocorrência de fluxo menstrual intenso.
Vale ressaltar que um indivíduo pode se tornar
sintomático em qualquer idade.
No tipo 1 e tipo 2 esse sangramento
apresenta-se, predominantemente, como
sangramento moderado a grave (sendo que no
tipo 1 pode até ser assintomático), e
mucocutâneo. Já no tipo 3 esse sangramento
costuma ser grave, mucocutâneo e
acometendo articulação, tecido mole,
gastrointestinal, e com frequência
apresenta-se durante a infância.
Os níveis de VWF geralmente aumentam
durante a gravidez. Isso é importante pois
confere proteção contra sangramento antes e
durante o parto. Entretanto, estes níveis
tendem a cair abruptamente após o parto,
aumentando o risco das mulheres com VWD
manifestarem sangramento durante o período
periparto.
e. Abordagem diagnóstica +
exames
A maioria dos indivíduos com DVW apresenta
hemograma e estudos de coagulação normais.
Entretanto, em alguns casos, podem
apresentar alterações com TTPa prolongado,
plaquetopenia e anemia microcítica.
Sendo assim, deve-se avaliar a possibilidade de
doença de Von Willebrand em casos de
aumento da história de sangramento,
especialmente sangramento mucocutâneo,
histórico familiar de doença de Von
Willebrand, trombocitopenialeve ou
prolongamento leve do tempo de
tromboplastina parcial ativada (TTPa) que não
é explicado por outra condição, hemofilia A
aparente em uma mulher.
Os testes de triagem para DVW devem ser feito
em plasma e incluem:
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● Antígeno VWF (VWF: Ag) – Medição
quantitativa do nível de fator de Von
Willebrand no plasma
● Atividade de VWF (VWF: Act) – Ensaios
funcionais de ligação de VWF a
plaquetas ou colágeno – avaliam a
capacidade do VWF de se ligar a essas
estruturas, e é o teste mais sensível e
específico para avaliar a VWF.
● Atividade do fator VIII – A diminuição
da atividade do fator VIII pode indicar
VWF reduzido ou disfuncional.
Os ensaios genéticos são os testes mais
específicos para diagnosticar os tipos da
doença de Von Willebrand. Entretanto, são
realizados em casos de dúvida nos testes
laboratoriais rotineiros.
f. Abordagem terapêutica
(tratamento)
O objetivo da terapia para DVW consiste na
correção da atividade da proteína VWF a um
nível superior a 50% do normal e atividade do
fator VIII a níveis apropriados para situação
clínica.
As principais opções, nos casos leves, para
aumentar os níveis do fator de von Willebrand
(VWF) para tratar o sangramento e fornecer
profilaxia cirúrgica são a desmopressina
(DDAVP) e concentrados de VWF. Entretanto,
raramente pacientes com o tipo 3 e tipos graves
1 e 2 apresentam resposta adequada a
desmopressina, necessitando de concentrados
de VWF.
Vale reforçar que a desmopressina é eficaz
apenas para uso de curto prazo, devendo ser
administrada por aproximadamente 3 dias,
uma vez que a taquifilaxia se desenvolve em
poucos dias. Em caso de necessidade de terapia
mais prolongada, devem ser utilizados
 concentrados de VWF. Entretanto, estes
últimos não são desprovidos de efeitos
adversos e podem precipitar complicações
trombóticas.
Outro tratamento inclui inibidores de
fibrinólise, como o ácido tranexâmico, para
estabilizar o coágulo e terapias tópicas que
auxiliam na formação do coágulo. Podem ser
utilizados isoladamente ou, principalmente,
após a terapia com desmopressina.
DOENÇA DE VON WILLEBRAND
A doença de von Willebrand é uma doença
hemorrágica, causada por defeitos hereditários
na concentração, estrutura ou função do fator
von Willebrand. Os pacientes com essa
alteração hemostática representam um grupo
heterogêneo, já que as expressões fenotípicas
da doença podem variar em intensidade e
oscilar com o tempo, além das mutações do
fator von Willebrand poderem ter efeitos
complexos. A doença de von Willebrand é
considerada a mais comum das doenças
hemorrágicas. Prevalência entre 1 e 3%, mas
somente em 10% deles a doença é sintomática.
A VWD é o distúrbio hemorrágico hereditário
mais comum. Fisiopatologia O Fator von
Willebrand (FVW) é uma grande glicoproteína
multimérica, com várias e importantes
atividades biológicas dependentes dos seus
distintos domínios funcionais. Dessa maneira,
defeitos no fator von Willebrand podem causar
manifestações hemorrágicas com
características típicas de anormalidades
plaquetárias ou de hemofilia leve a
moderadamente grave.
A organização multimérica do fator von
Willebrand fornece o potencial para múltiplos
locais de contato com as plaquetas e estruturas
subendoteliais, de modo que os maiores
oligômeros, ou de maior peso molecular, são
os mais eficazes em promover a adesão e a
agregação plaquetárias. No plasma, o fator von
Willebrand e o fator VIII coagulante circulam
formando um complexo, mantido por ligações
não covalentes, que é constituído por 99% de
fator von Willebrand e 1% de fator VIII
coagulante. Na célula endotelial, o fator von
Willebrand sintetizado é continuamente
secretado para o plasma ou para o
subendotélio, fazendo parte da matriz
extracelular, ou, então, é estocado nos
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corpúsculos de Weibel-Palade, quando será
liberado por ação de estímulos fisiológicos,
como trombina, histamina, fibrina e radicais
de oxigênio, ou da desmopressina. Nas
plaquetas, o fator von Willebrand está contido
nos grânulos, sendo secretado após
estimulação pela trombina, ADP, colágeno ou
outro agente ativador, ligando-se ao complexo
glicoproteico Ilb /IIIa das plaquetas ativadas. O
fator von Willebrand presente dentro das
células endoteliais e nas plaquetas apresenta
peso molecular superior às formas presentes
no plasma. Esses multímeros do fator von
Willebrand apresentam grande eficácia na
interação com as plaquetas, em vasos de
pequeno calibre, e podem agregar plaquetas
normais circulantes. Após sua secreção, o
destino dos multímeros do FVW dependerá do
seu tamanho, interações com plaquetas e
outras células, e taxa de depuração da
circulação. Sob situação de elevado estresse de
cisalhamento, os multímeros com tamanho
suficiente para se ligar às plaquetas podem ser
estendidos e expor a ligação
Tyr1605-Met1606, no domínio A2, que sofrerá
clivagem pela metaloprotease ADAMTS-13.
Através desse processo, a ADAMTS-13 produz
remodelação da distribuição inicial dos
multímeros secretados no sangue, tornando
menores os grandes multímeros e produzindo
os produtos de clivagem. O FVW é depurado do
sangue com meia-vida de 12-20 horas,
independentemente do tamanho do
multímero. Dessa maneira, a concentração
plasmática do FVW é determinada pelas taxas
de secreção e depuração, com a distribuição
multimérica refletindo o resultado da
organização dos multímeros, depuração da
circulação e proteólise pela ADAMTS-13. De
acordo com mutações genéticas, esses
processos serão alterados, resultando na
variedade de fenótipos da doença de von
Willebrand. Manifestações clínicas Os
sangramentos mais frequentemente relatados
pelos pacientes com DVW são epistaxe,
menorragia, hemorragia pós-exodontia,
equimose, sangramento após pequenos
ferimentos, gengivorragia, sangramento
pós-operatório, sangramento gastrintestinal
e hemartrose. Essas manifestações
hemorrágicas geralmente são leves ou
moderadas, refletindo o predomínio da doença
de von Willebrand tipo 1. As hemorragias
graves podem acontecer nos pacientes com
doença de von Willebrand tipo 3, em alguns
pacientes com tipo 2 e raramente no tipo 1.
Manifestações hemorrágicas pouco comuns,
como hemartrose, são observadas geralmente
nas formas graves da doença de von
Willebrand. Contudo, deve-se sempre ter em
consideração que as manifestações
hemorrágicas podem ser modificadas pela
presença de comorbidades e pelo uso de
medicamentos, como aspirina,
anti-inflamatórios não hormonais,
contraceptivos orais e antidepressivos.
Prevalência elevada de menorragia em
mulheres com doença de von Willebrand.
· Embora a presença de história familiar
positiva para doença hemorrágica seja útil para
a identificação de pessoas que provavelmente
tenham doença de von Willebrand, isto nem
sempre ocorre, principalmente nos pacientes
com DVW leve e com familiares assintomáticos
ou oligossintomáticos. Quanto ao padrão de
hereditariedade da doença de von Willebrand,
nos tipos 1, 2A e 2B ele é, usualmente,
autossômico dominante. Nos tipos 2N e 3 é
autossômico recessivo. Deve-se ainda
considerar as situações de heterozigose
composta, a qual, aparentemente, é mais
comum do que anteriormente suposto, e a
penetrância variável da doença tipo 1. A doença
de von Willebrand adquirida pode ocorrer
espontaneamente ou em associação com
outras doenças como gamopatias
monoclonais, mieloma múltiplo, doenças
linfoproliferativas, doenças
mieloproliferativas, doenças autoimunes,
cardiopatias congênitas, valvopatias cardíacas,
determinados tumores e hipotireoidismo. As
manifestações hemorrágicas são semelhantes,
porém com ausência de história pessoal prévia
e familiar de sangramentos. Diagnóstico
Avaliação laboratorial inicial Não existe teste
laboratorial de triagem disponível sensível
para a detecção da maioria dos tipos de doença
de von Willebrand e com baixa taxa de
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resultados falso-positivos. Até há algum
tempo, recomendava-se o emprego do Tempo
de Sangramento (TS) e do Tempo de
Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA). Mas
sãotestes adequados somente para o
diagnóstico das formas graves (DVW tipo 3),
apresentando-se normais nas formas leves e
nas variantes da doença de von Willebrand. O
TS é um exame inespecífico e sujeito a
variações operacionais. Os resultados do
PFA-100 têm sido demonstrados como
anormais na maior parte dos pacientes com
doença de von Willebrand, mas podem
apresentar valores normais na DVW tipo 1 leve
e moderada, e também em alguns pacientes
com tipo 2. Quanto ao TTPA, somente estará
prolongado nos casos com redução suficiente
do FVIII plasmático. Nos pacientes com
história evidente de sangramentos cutâneos e
mucosos, devem ser realizados os testes
iniciais para DVW, isto é, as quantificações do
fator VIII coagulante (FVIII), do Antígeno do
Fator Von Willebrand (FVWAg) e da atividade
de cofator de ristocetina do Fator Von
Willebrand (FVWRCo) Outros exames
laboratoriais para definição e diagnóstico da
doença de von Willebrand A relação
FVW:RCo/FVW:Ag pode auxiliar no diagnóstico
dos subtipos 2A, 2B e 2M, possibilitando
diferenciá-los da DVW tipo 1. Valores inferiores
a 0,5 ou 0,7 têm sido empregados como critério
para a presença de FVW com função anormal,
ou seja, doença de von Willebrand tipo 2. A
Agregação/Aglutinação Plaquetária Induzida
pela Ristocetina (RIPA) avalia a concentração
da droga que induz um valor preestabelecido
de agregação plaquetária (30%). A maioria dos
tipos e subtipos apresenta hipoaglutinação
induzida pela ristocetina, porém os pacientes
com o subtipo 2B e com doença de von
Willebrand tipo plaquetário são caracterizados
por resposta exacerbada induzida pela
ristocetina, decorrente da maior afinidade do
fator von Willebrand pelo complexo G PIb/IX/V
ou do complexo GPIb/IX/V pelo fator von
Willebrand, respectivamente. Deve-se
considerar ainda que esse teste é relativamente
insensível, e que é frequente encontrá-lo
normal em pacientes com doença tipo 1 e
antígeno do fator von Willebrand superior a 30
U/dL. A capacidade de ligação do Fator Von
Willebrand ao Colágeno (FVW:- CB) avalia a
ligação do domínio A3 do FVW ao colágeno
fibrilar; e, da mesma maneira que a atividade
de cofator de ristocetina, é um teste
dependente do tamanho do multímero do FVW,
com aqueles de maior tamanho ligando-se
mais do que os de tamanho menor. A
quantificação da afinidade do fator von
Willebrand pelo fator VIII coagulante permite
fazer o diagnóstico do subtipo 2N da doença de
von Willebrand, distinguindo-a da hemofilia A
leve ou moderada. Na análise do padrão
multimérico do fator von Willebrand os
multímeros do fator von Willebrand, com
tamanhos variados, são separados em gel de
agarose, permitindo visualizar a presença de
todos os multímeros, a redução/ausência dos
multímeros de alto peso molecular e/ou de
peso molecular intermediário, a ausência de
todos os multímeros ou a presença de
multímeros com peso molecular superior ao
normal. Quase sempre é um exame realizado
após a confirmação da doença de von
Willebrand, pelos testes iniciais. O
sequenciamento do DNA tem sido realizado
para o diagnóstico molecular das variantes da
doença de von Willebrand tipo 2. Na Doença de
von Willebrand, os achados laboratoriais mais
importantes são: · O teste PFA-100 é anormal.
Esse teste substituiu o teste de tempo de
sangramento. · Os níveis de fator VIII muitas
vezes estão baixos. Se isso ocorrer, é necessário
fazer a dosagem da ligação VIII/VWF. · O TTPA
(ou K-TTP) pode estar prolongado. · Os níveis
de VWF geralmente são baixos. 5 A agregação
de plaquetas pelo plasma do paciente na
presença de ristocetina (VWF: Rco) é
defeituosa. A agregação com outros agentes
(difosfato de adenosina [ADP], trombina e
adrenalina) geralmente é normal. · A função de
ligação ao colágeno (VWF:CB) geralmente está
reduzida (mas raramente é medida). · A análise
dos multímeros é útil para o diagnóstico dos
diferentes subtipos. · A contagem de plaquetas
é normal, exceto na doença tipo 2B (na qual é
baixa). Classificação Fenotipicamente, a
doença de von Willebrand é dividida em dois
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grandes grupos: os defeitos quantitativos e os
defeitos qualitativos do fator von Willebrand.
Doença de von Willebrand tipo 1 A doença de
von Willebrand tipo 1 corresponde às
deficiências parciais do fator von Willebrand,
sendo as manifestações hemorrágicas
decorrentes das menores concentrações
plasmáticas do fator von Willebrand.
Laboratorialmente, caracteriza-se pela
proporcionalidade entre as atividades
funcionais e as concentrações plasmáticas do
Fator Von Willebrand (FVWRCo/FVWAg). O
estudo do padrão multimérico do fator von
Willebrand não mostra redução significativa
dos multímeros de alto peso molecular e,
quando são empregados métodos mais
sensíveis, podem ser observadas discretas
alterações na estrutura ou distribuição
multimérica. A DVW tipo 1 pode ser causada
pela redução da secreção de fator von
Willebrand funcionalmente normal, com
distribuição multimérica praticamente normal,
ou por depuração aumentada do fator von
Willebrand. A maior susceptibilidade do fator
von Willebrand à clivagem proteolítica
também pode ser fator modulador da
gravidade da DVW tipo l. A DVW tipo 1 é a forma
mais comum, compreendendo 70 a 80% dos
casos e, usualmente, apresenta padrão de
transmissão autossômico dominante, com
penetrância incompleta (60%). Doença de von
Willebrand tipo 2 A doença de von Willebrand
tipo 2 caracteriza-se por apresentar alterações
da molécula do FVW, sem alterar sua atividade
antigênica, de modo que não há paralelismo
entre os valores da atividade de cofator de
ristocetina e do antígeno do fator von
Willebrand. O tipo 2 é subdividido nos
seguintes subtipos: · Subtipo 2A: corresponde a
variantes qualitativas com redução da adesão
plaquetária dependente do fator von
Willebrand e deficiência seletiva dos
multímeros de elevado peso molecular. A
redução dos multímeros de alto peso molecular
está associada à redução desproporcional da
interação do FVW com as plaquetas (FVW:RCo)
ou com o tecido conetivo (FVW:CB) em relação
à concentração plasmática do fator von
Willebrand. A DVW tipo 2A usualmente parece
ser transmitida como característica
autossômica dominante, embora em alguns
casos seja recessiva. A redução dos multímeros
de alto peso molecular pode ser resultante de
anormalidades na formação dos multímeros ou
de aumento da sensibilidade intrínseca à
clivagem pela ADAMTS-13. · Subtipo 2B: inclui
as variantes qualitativas que apresentam maior
afinidade pela glicoproteína Ib das plaquetas e
se expressa laboratorialmente por aumento da
agregação plaquetária induzida por baixas
concentrações de ristocetina. Os pacientes com
esse subtipo da DVW frequentemente
apresentam trombocitopenia variável, que
pode ser exacerbada pelo estresse ou pela
administração de desmopressina. O padrão
multimérico do FVW mostra diminuição dos
multímeros de alto peso molecular associada à
marcada proteólise das subunidades do fator
von Willebrand. · Subtipo 2M: corresponde às
variantes com redução da adesão plaquetária
dependente do fator von Willebrand sem
associação com deficiência seletiva dos
multímeros de alto peso molecular. A formação
e a secreção dos grandes multímeros são
aproximadamente normais, mas ocorrem
mutações que tornam anormal a ligação do
fator von Willebrand às plaquetas ou ao
subendotélio. Na maioria dos casos observa-se
relação desproporcionalmente baixa entre a
atividade de cofator de ristocetina e a
concentração do fator von Willebrand
plasmático. · Subtipo 2N: inclui as variantes
com mutações homozigóticas ou
heterozigóticas que reduzem a capacidade de
ligação do fator von Willebrand ao fator VIII. A
concentração plasmática do FVIII encontra-se
desproporcionalmente reduzida em relação ao
fator von Willebrand e o diagnóstico é
realizado através da quantificação da ligação
do Fator von Willebrand ao fator VTII
(FVW:FVIIIB). A DVW subtipo 2N pode ser
confundida com hemofilia A leve,
especialmente em pacientes do gênero
masculino que não apresentam evidências de
hereditariedade ligadas ao cromossomo X.
Doença de vonWillebrand tipo 3 A doença de
von Willebrand grave ou tipo 3 é decorrente de
uma intensa redução da síntese do fator von
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Willebrand, resultando em níveis plasmáticos
muito baixos do fator von Willebrand (< 5
UI/dL), da atividade de cofator de ristocetina (<
5 UI/dL), da capacidade de ligação ao colágeno
(< 5 UI/dL) e de fator VIII coagulante (10
UI/dL). Consequentemente, os pacientes
apresentam manifestações hemorrágicas
graves, com sangramentos cutâneos e
mucosos, além de hemorragias musculares e
intra-articulares. Sua transmissão é
autossômica recessiva, sendo os pais,
heterozigotos, oligossintomáticos ou
assintomáticos. A doença de von Willebrand
tipo 1 inclui as deficiências quantitativas
parciais do fator von Willebrand; a deficiência
virtualmente completa corresponde à doença
de von Willebrand tipo 3. A doença de von
Willebrand tipo 2 engloba os defeitos
qualitativos do fator von Willebrand, sendo
subdividida de acordo com defeitos funcionais
e estruturais específicos que prejudicam a
adesão plaquetária ou a ligação ao fator VIII.
Adquirida DVW adquirida é um distúrbio raro
encontrado mais comumente nos pacientes
com distúrbios linfoproliferativos subjacentes,
inclusive gamopatias monoclonais de
significado indeterminado (MGUS, de
monoclonal gammopathy of undetermined
significance), mieloma múltiplo e
macroglobulinemia de Waldenström. Essa
doença é encontrada mais comumente nos
pacientes com MGUS e deve ser considerada
nos pacientes com início recente de sintomas
de sangramento grave das mucosas,
principalmente se forem idosos. São
encontradas evidências laboratoriais de DVW
adquirida em alguns pacientes com doença da
valva da aorta. A síndrome de Heyde (estenose
aórtica com sangramento gastrintestinal) é
atribuída à presença de angiodisplasia do trato
gastrintestinal dos pacientes com estenose
aórtica. Contudo, o estresse de cisalhamento
gerado pelo sangue que passa pela valva da
aorta estenótica parece produzir uma alteração
do FVW, tornando-o suscetível às proteases
séricas. Por essa razão, os multímeros maiores
são perdidos, e isso resulta na DVW tipo 2
adquirida, que regride quando a valva da aorta
é substituída. Tratamento O tratamento dos
pacientes com doença de von Willebrand se
baseia em três estratégias: a) aumentar as
concentrações plasmáticas de fator von
Willebrand através da secreção de estoques
endógenos por estimulação das células
endoteliais pela vasopressina; b) reposição do
fator von Willebrand através da infusão de
concentrados de fator von Willebrand; e c) uso
de agentes que promovem a hemostasia e a
cicatrização tecidual, sem alterar
substancialmente as concentrações
plasmáticas do fator von Willebrand. Essas
alternativas serão utilizadas de acordo com o
tipo e gravidade da doença de von Willebrand,
gravidade da manifestação hemorrágica e a
natureza do sangramento atual ou em
potencial. Contudo, de acordo com a situação,
mais de uma dessas opções terapêuticas poderá
ser usada em conjunto. Desmopressina A
desmopressina (DDAVP) é um análogo
sintético da vasopressina que causa o aumento
das concentrações plasmáticas do fator VIII
coagulante e do FVW, quando administrado em
voluntários normais ou em pacientes com
hemofilia A leve e doença de von Willebrand.
Embora tenha importante ação antidiurética,
relacionada com a estimulação de receptores
V2 de vasopressina, o DDAVP apresenta
pequena ou nenhuma ação sobre os receptores
VI de vasopressina, presente nos músculos
lisos. Aparentemente, o DDAVP atua ao
promover a liberação do fator von Willebrand,
especialmente os multímeros de alto peso
molecular, dos corpúsculos de Weibel-Palade
do endotélio vascular, através de mecanismo
mediado pela adenosina-monofosfato cíclica
(AMPc), além da liberação do fator VIII
coagulante das células dos sinusóides
hepáticos, e ao melhorar a interação entre as
plaquetas e o subendotélio mediada pelos
monócitos e por outro agente agregante,
independente do fator von Willebrand. As
melhores respostas ao uso do DDAVP ocorrem
nos pacientes com doença de von Willebrand
tipo l. O uso da desmopressina mostra eficácia
somente para uma minoria dos pacientes com
subtipos 2A e 2M, o que exige monitorização do
FVW:RCo. Embora, classicamente, no subtipo
2B o DDAVP seja contraindicado, por causa do
- Perda de sangue I Fabiana Bilmayer
risco de acentuação da plaquetopenia, em
alguns relatos da literatura o DDAVP tem
apresentado utilidade clínica. No subtipo 2N o
DDAVP promove elevação das concentrações
do fator V III, o qual apresentará meia-vida
mais curta em razão da ausência do fator von
Willebrand. Tratamento de substituição para
elevação das concentrações do FVW A terapia
de substituição é indicada para os pacientes
que não respondem ao DDAVP ou que
apresentam alguma contraindicação para seu
uso dessa medicação. · Por causa do risco,
embora reduzido, da transmissão de infecções
virais pelo crioprecipitado, os concentrados
comerciais, submetidos à inativação viral,
originalmente desenvolvidos para o
tratamento da hemofilia A, passaram a ser
empregados nos pacientes com doença de von
Willebrand não responsiva à desmopressina.
Observa-se que o aumento do fator VIII é
maior do que o calculado pelas doses
infundidas, por causa da estabilização do fator
VIII endógeno, que é produzido normalmente,
pelo fator von Willebrand administrado de
maneira exógena. Por motivos semelhantes, é
inadequado o emprego de concentrados
comerciais que apresentam alta atividade
específica do fator VIII coagulante, com
pequena quantidade do fator von Willebrand.
As elevadas concentrações plasmáticas de fator
VIII após várias infusões de concentrado de
fator VlII-fator von Willebrand podem
aumentar o risco de tromboembolismo venoso,
como sugerido em estudos epidemiológicos.
Drogas antifibrinolíticas São drogas que
ligam-se, reversivelmente, ao plasminogênio,
bloqueando a sua ligação à fibrina, sua ativação
e transformação à plasmina. Como essas
drogas penetram no espaço extravascular e
acumulam-se nos tecidos, admite-se que a sua
eficácia decorra da inibição da fibrinólise
tecidual e consequente estabilização do
coágulo. Existem dois derivados sintéticos com
atividade antifibrinolítica, o ácido
aminocaproico e o ácido tranexâmico, que é
dez vezes mais potente do que o ácido
aminocaproico. Não há evidências de que o uso
do ácido tranexâmico possa causar eventos
trombóticos ou reações colaterais irreversíveis,
e por isso pode ser utilizado cronicamente.
Existe uma única contraindicação para o seu
emprego, que é a presença de hematúria
originada das vias urinárias altas, devido ao
risco de formação de coágulos no ureter e
consequente hidronefrose. O melhor efeito do
ácido tranexâmico é obtido quando ele é
empregado para hemorragias de mucosas,
sendo muito utilizado para o tratamento de
menorragias, quando é usado desde o início do
fluxo menstrual até ocorrer redução
significante do sangramento, ou então na dose
de 4 gramas, numa única administração diária,
por 3 a 5 dias. Os antifibrinolíticos também
podem ser utilizados localmente ou
topicamente em lesões hemorrágicas.
Estrógenos Os estrógenos aumentam as
concentrações plasmáticas do FVW,
aparentemente, por estimulação direta da
célula endotelial, porém de modo variável e
sem possibilidade de prever. O uso continuado
de anticoncepcionais orais contendo
estrogênios poderá ser eficaz contra a
menorragia em situações em que os
antifibrinolíticos foram ineficientes, mesmo
em mulheres com doença do tipo 3, em que
essa modalidade terapêutica não afeta as
concentrações plasmáticas do fator VIII e do
fator von Willebrand. Prednisona Na
hematúria, tanto os antifibrinolíticos como os
concentrados de fator aumentam o risco da
formação de coágulos com consequente cólica
renal. Nos pacientes com doença do tipo 3, em
que o DDAVP é ineficaz, a prednisona pode ser
útil no tratamento da hematúria de intensidade
moderada. Aparentemente, atua nos capilares
renais e não propicia a formação de coágulos
maiores. Hemostasia local O uso local de
selantes de fibrinaé indicado nas exodontias e
nas postectomias, sempre associado à
aplicação local e sistêmica de droga
antifibrinolítica. A aplicação de Gelfoam,
embebido com antifibrinolítico, é eficaz no
tratamento de epistaxe. As opções de
tratamento são as seguintes: · Medidas locais e
agentes antifibrinolíticos (ex: ácido
tranexâmico para sangramento leve). · Infusão
de DDAVP para pacientes com VWD tipo 1. Isso
faz liberar VWF de células endoteliais 30
- Perda de sangue I Fabiana Bilmayer
minutos após a infusão. · Concentrados de FVW
de alta pureza para pacientes com níveis muito
baixos de VWF. São usados concentrados de
fator VIII/VWF derivados de plasma. VWF
recombinante já está em estudos clínicos.
3. Sobre hemofilia A, B e C
a. Definição
● Hemofilia A - fator 8 (VIII)
● Hemofilia B - fator 9 (IX)
*O problema está na via intrínseca!*
A hemofilia é uma doença hemorrágica
congênita, que resulta em uma deficiência no
processo de coagulação sanguínea. É
caracterizada pela deficiência ou ausência de
um dos 12 fatores de coagulação (Rodrigues,
2005).
Na hemofilia A ocorre a deficiência do fator
VIII (FVIII), e na hemofilia B, do fator IX (FIX).
Em ambos os tipos de hemofilia, as
características de hereditariedade, o quadro
clínico e a classificação são semelhantes.
Ambas as doenças são de transmissão genética,
ligadas ao cromossomo X, portanto, têm
manifestações clínicas, na maioria das vezes,
nos indivíduos do sexo masculino.
MANIFESTAÇÕES GENÉTICAS
A hemofilia é uma doença hemorrágica
genético-hereditária de caráter recessivo
condicionada por um gene localizado no braço
longo do cromossomo sexual X.
A hemofilia A está ligada à presença de um
gene anormal localizada na posição Xq28, no
cromossomo X. As mutações no enorme gene
do fator VIII na ponta do braço longo do
cromossomo X, incluem inversões gênicas,
deleções, mutações de ponto e inserções. O
gene que controla a produção do fator IX
também se localiza no cromossomo X, mas na
posição Xq27. As características recessivas
ligadas ao X têm um padrão distinto de
herança. Primeiro, estas características
aparecem mais frequentemente nos homens,
pois estes devem herdar apenas uma única
cópia do alelo para apresentar a característica,
enquanto as mulheres devem herdar duas
cópias do alelo, uma de cada genitor, para
serem afetadas.
Uma mutação recessiva ligada ao X é expressa
fenotipicamente em todos os homens que a
recebem, mas apenas nas mulheres que são
homozigóticas para a mutação. Quando um
homem hemofílico se casa com uma mulher
normal, seus filhos serão sempre normais, pois
o cromossomo Y não transmite a doença.
Porém, suas filhas serão todas portadoras.
A doença nem sempre se manifesta na geração
imediatamente seguinte à de um paciente
hemofílico, podendo pular até algumas
gerações. A mutação sofrida pelo gene
responsável pela síntese do fator VIII ou IX
costuma ocorrer em muitas gerações
anteriores à do paciente. As mulheres,
chamadas de portadoras da doença, têm a
mesma chance de gerar meninos hemofílicos
ou não, ou meninas portadoras ou não.
FISIOPATOLOGIA
Embora sejam doenças de transmissão
recessiva ligada ao cromossomo X, em 30 a
40% dos casos de hemofilia A não há história
familiar, enquanto na hemofilia B a maioria
dos pacientes relata história familiar de diátese
hemorrágica. O gene que codifica o fator VIII é
um dos maiores conhecidos.
Os defeitos genéticos da hemofilia A
compreendem deleções, inserções e mutações
por todo o gene do fator VIII.
Aproximadamente 40% da hemofilia A grave é
causada pela inversão do íntron 22.
Como o gene do fator IX tem aproximadamente
um terço do tamanho do fator VIII, suas
mutações genéticas são mais facilmente
identificáveis, em geral, causadas por
pequenas alterações. Mais de 300 mutações
foram relatadas, predominantemente com
substituição de um único par de base.
b. Apresentação clínica -
característica clínica do doente
Como as hemofilias apresentam manifestações
hemorrágicas semelhantes, não é possível
distinguir a hemofilia A da hemofilia B
somente através de critérios clínicos.
- Perda de sangue I Fabiana Bilmayer
As hemofilias caracterizam-se clinicamente
pelo aparecimento de sangramentos, que
ocorrem após traumatismos de intensidade
mínima. Contudo, muitas manifestações
hemorrágicas peculiares às hemofilias, como
as hemartroses e os sangramentos musculares,
muitas vezes acontecem sem associação com
traumas evidentes. Uma vez que a função
plaquetária é normal, não há sangramentos
após pequenos ferimentos cortantes. Os
pacientes com deficiências graves apresentam
manifestações hemorrágicas de repetição e
hemartroses graves, as quais, quando não
tratadas adequadamente, evoluem para
artropatias crônicas e incapacitantes. Esses
pacientes estão sujeitos a hemorragias graves,
que podem comprometer órgãos vitais. Na
hemofilia moderada, os hematomas e
hemartroses nem sempre estão associados a
traumatismos evidentes. Embora essas últimas
manifestações não sejam tão intensas quanto
na hemofilia grave, se não tratadas
adequadamente poderão evoluir com
instabilidade articular, resultando em
sangramentos importantes e frequentes,
fazendo com que a doença se expresse de
maneira mais grave do que poderia indicar o
nível plasmático do fator deficiente. Nas
formas leves de hemofilia, os sangramentos
somente ocorrem após traumas ou cirurgias,
porém podem apresentar hemartroses
espontâneas, especialmente em articulações
onde previamente ocorreu hemorragia
pós-traumática não tratada corretamente.
Muitas vezes, essa forma de hemofilia é
diagnosticada somente na idade adulta.
Quando o nível plasmático do fator deficiente é
superior a 40% não há manifestações
hemorrágicas. No período neonatal somente
surgem sangramentos se o recém-nascido é
submetido a traumatismos ou cirurgias (por
exemplo, postectomia). As manifestações
hemorrágicas surgem quando começam a
engatinhar. Nessa ocasião os sangramentos
orais são frequentes, principalmente os
originados da mordedura da língua e dos
lábios, tendendo a ser intermitentes e podendo
persistir por semanas. Quando a criança
começa a andar, surgem as hemorragias
articulares e musculares, além das equimoses
pós-traumáticas. A expressão clínica do defeito
genético da hemofilia A varia de família para
família, porém, numa mesma família, a
gravidade das manifestações clínicas e das
alterações laboratoriais são relativamente
constantes. O aparecimento de manifestações
clínicas mais graves, dentro da mesma família,
faz pensar no desenvolvimento de inibidor ou
de lesão anatômica que predispõem a
sangramentos frequentes ou graves.
Hemartroses
As hemartroses constituem as manifestações
hemorrágicas mais comuns dos hemofílicos,
principalmente na forma grave.
As articulações mais acometidas são:
- Joelhos
- Cotovelo
- Tornozelos
- Ombros
- Coxofemorais
- Punhos.
Hematomas
Os hematomas musculares constituem a
segunda causa mais comum de sangramento
em pacientes hemofílicos graves, podendo
ocorrer espontaneamente ou após pequenos
traumatismos. Os hematomas, quando não
tratados adequadamente, podem resultar em
organização fibrosa, com contratura muscular.
Hematúria
Sua intensidade é variável, desde leve alteração
da coloração urinária à hematúria franca, com
eliminação de coágulos. Em geral, a hematúria
não se associa a alterações do sistema
geniturinário, mas, se é persistente e,
principalmente, pós-traumática, deve ser
investigada. Usualmente a hematúria é
autolimitada, podendo persistir por dias a
semanas, independentemente do tratamento
de substituição com concentrado de fator.
Aparentemente, a presença de hematúria de
repetição não leva à alteração significante da
função renal, a longo prazo
- Perda de sangue I Fabiana Bilmayer
Sangramento gastrintestinal
A presença de sangramento gastrintestinal, na
forma de hematêmese e/ou melena, não é
incomum. Na maioria dos casos em que o
sangramento é persistente, ou recorrente,
existe uma lesão anatômica, mais comumente
gastrite ou úlcera péptica, que é dez vezes mais
frequente na população hemofílica, porém, em
razão das hepatites crônicassecundárias ao
vírus C, a presença de varizes de esôfago deve
ser investigada.
Sangramento em SNC
O sangramento intracraniano é o evento
hemorrágico mais perigoso para o paciente
hemofílico, ocorrendo após traumatismos ou
espontaneamente. Pode ocorrer em qualquer
faixa etária, no entanto a prevalência do
sangramento intracraniano apresenta dois
picos, na infância, sobretudo em
recém-nascidos, e após os 50 anos de idade. Os
sintomas comumente surgem logo após o
evento traumático, mas às vezes podem
aparecer depois de dias ou semanas,
principalmente nos hematomas subdurais.
Todo hemofílico com cefaléia não habitual,
especialmente se intensa ou com duração
superior a 4 horas, deve ser investigado quanto
à presença de sangramento intracraniano e, na
sua suspeita, deve ser imediatamente tratado
com reposição de fator seguido de avaliação
com tomografia computadorizada. A punção
lombar somente pode ser realizada após
reposição de fator para 50% (0,5 UI/mL).
Outros sangramentos
Ferimentos superficiais, geralmente, não
apresentam sangramento anormal. Os
ferimentos mais extensos e profundos podem,
inicialmente, não sangrar, visto que a
hemostasia primária é normal. Porém, tendem
a apresentar sangramento tardio, se não há
tratamento de reposição adequado. As punções
venosas, feitas cuidadosamente, não
apresentam perigo; quando traumáticas,
podem-se evitar complicações posteriores
exercendo-se pressão no local puncionado.
Injeções subcutâneas, intracutâneas e
intramusculares, desde que de pequenos
volumes, raramente produzem hematomas se
a pressão digital é mantida por 5 minutos.
Devem ser evitadas as injeções
intramusculares de grandes volumes.
CLASSIFICAÇÃO DA GRAVIDADE
A frequência e a gravidade do quadro
hemorrágico estão, geralmente, relacionadas
com as concentrações plasmáticas do fator
deficiente, de modo que a gravidade da doença
é diretamente proporcional ao grau de
deficiência do fator.
De modo geral, as hemofilias A e B são
classificadas em graves, moderadas e leves,
correspondendo a níveis plasmáticos do fator
VIII ou IX inferiores a 1%, entre 1 e 5% e > 5 até
40%, respectivamente. O paciente hemofílico
grave terá história de hemorragias desde a
infância, com o aparecimento posterior de
sangramentos intra-articulares, hematomas
musculares pós-traumáticos e mesmo
espontâneos. A presença de sangramentos
pós-exodontias e procedimentos cirúrgicos,
principalmente amidalectomia, é outro
sintoma característico. As formas leves de
hemofilia podem trazer problemas
diagnósticos, especialmente se o paciente
nunca foi submetido a cirurgia. A história de
manifestações hemorrágicas nos indivíduos do
sexo masculino da família materna é
importante para a orientação diagnóstica e
para a avaliação da gravidade da doença.
c. Abordagem diagnóstica +
exames
Nas hemofilias, os seguintes exames são
anormais:
● Tempo de tromboplastina parcial
ativada (TTPa).
● Dosagem coagulométrica do fator.
● A contagem plaquetária, o tempo de
sangramento e o Tempo de
Protrombina (TP) são normais.
Como os fatores VIII e IX fazem parte do
mecanismo intrínseco da coagulação, os testes
que avaliam essa via estarão anormais,
havendo normalidade da contagem
plaquetária, do tempo de sangramento e do
- Perda de sangue I Fabiana Bilmayer
Tempo de Protrombina (TP). Contudo, a
intensidade do prolongamento do Tempo de
Tromboplastina Parcial ativado (TTPa) irá
depender da gravidade da hemofilia e do
reagente utilizado.
Nos pacientes com mais de 20% do fator VIII, o
TTPa está discretamente prolongado ou no
limite superior da normalidade. O
prolongamento do TTPa é normalizado ao se
adicionar igual volume de plasma normal. Na
presença de inibidor para fator VIII, ou mais
raramente para fator IX, a mistura do plasma
normal ao plasma teste pode não normalizar o
TTPa, embora a incubação da mistura por 2
horas a 37 o C possa ser necessária para
detectar esse prolongamento, no caso do
inibidor para o fator VIII.
As hemofilias A e B exigem diferenciação
específica entre elas para o tratamento
adequado.
A diferenciação com a hemofilia B é feita
através das dosagens dos fatores VIII e IX.
O diagnóstico diferencial entre a hemofilia A e
a doença de von Willebrand é feito através do
estudo da atividade antigênica e funcional do
fator von Willebrand.
As hemofilia A e B devem ser diferenciadas das
outras deficiências da via intrínseca, que
causam prolongamento do TTPa. A deficiência
do fator XI acomete homens e mulheres,
apresentando diátese hemorrágica mais leve
do que as hemofilias. As deficiências dos
fatores XII, pré calicreína e cininogênio de alto
peso molecular, embora apresentem
prolongamento do TTPa, não cursam com
manifestações hemorrágicas. No caso da
deficiência combinada dos fatores V e VIII,
além do prolongamento do TTPa há
prolongamento do TP e redução dos níveis dos
fatores VIII e V (ao redor de 15- 20%), não
associados à doença hepática. A hemofilia B é
diferenciada da deficiência de vitamina K
através da normalidade das concentrações
plasmáticas dos fatores II, VII e X.
d. Abordagem terapêutica
(tratamento) - como controlar
os hematomas, equimoses
O tratamento é habitualmente realizado em
centros de tratamento com equipe
multiprofissional capacitada e com
treinamento no manejo desses pacientes. A
abordagem é complexa e inclui o uso de terapia
de reposição de concentrado do fator
deficiente, tratamento adjuvante, preventivo e
o tratamento das complicações associadas à
hemofilia.
O uso difuso de concentrados de fatores da
coagulação permite que os hemofílicos sejam
tratados prontamente, inclusive em casa,
permitindo uma vida praticamente normal.
A terapia de substituição envolve a educação e
treinamento de técnicas de auto infusão de
concentrado de fator ao paciente e à sua
família, o pilar do tratamento domiciliar.
O maior objetivo do tratamento da hemofilia é
a prevenção das hemartroses, uma vez que a
artropatia hemofílica/artropatia crônica é a
maior causa de morbidade nesses pacientes.
A reposição com concentrados de fator da
coagulação é o componente mais importante
da terapia. O tratamento pode ser feito sob
demanda ou de maneira profilática. O
tratamento sob demanda deve ser instituído na
presença das primeiras evidências de uma
hemorragia, enquanto a profilaxia é feita
visando evitar um quadro hemorrágico. Dessa
maneira, a profilaxia pode ser feita antes de
um procedimento, que pode resultar em
hemorragia; como uma medida temporária, de
curta duração, para reduzir uma tendência
hemorrágica aumentada, ou, por período
prolongado, permanente, a fim de serem
evitadas as hemartroses e o desenvolvimento
das artropatias.
A profilaxia primária consiste na reposição
contínua, regular e prolongada de fator, em
crianças com menos de dois anos de idade,
- Perda de sangue I Fabiana Bilmayer
iniciada depois da primeira hemartrose ou
mesmo antes de qualquer sangramento
articular clinicamente evidente. Algumas vezes
a profilaxia pode ser iniciada após um
sangramento grave. As maiores dificuldades
para a implementação dessa modalidade
terapêutica são a dificuldade de acesso venoso
e o alto custo. Os benefícios dessa modalidade
terapêutica foram evidenciados recentemente
em um estudo prospectivo, randomizado, onde
foi observada redução de 83% na ocorrência de
sangramentos.
Terapia de substituição: As manifestações
hemorrágicas dos pacientes hemofílicos devem
ser tratadas com a infusão do fator deficiente.
Diferentes concentrados liofilizados
comerciais de fator VIII ou IX são disponíveis
na atualidade, obtidos a partir de plasma
humano, os quais são submetidos a processos
para inativação viral, ou obtido por tecnologia
recombinante. Ao se planejar o tratamento de
um paciente hemofílico A ou B com
concentrado de fator VIII e IX,
respectivamente, deve-se considerar que o
nível hemostático do fator a ser alcançado
varia com o tipo e a localização do
sangramento ou como o procedimento a ser
realizado. Devido a características moleculares,
a infusão de 1 U fator VIII/kg de peso corpóreo
resulta em incremento plasmático de 2 U/dLou
2%, e a meia-vida do fator VIII é de
aproximadamente 8 a 12 horas. A infusão de 1 U
fator IX/kg de peso resulta num incremento
plasmático de 1 U/ dL ou 1% e a meia-vida do
fator IX é de 18 a 24 horas. A reposição dos
concentrados de fatores pode ser realizada
através da infusão intermitente (em bolus) ou
através da infusão contínua. A desvantagem da
reposição intermitente, para qualquer
modalidade terapêutica, inclui a grande
variação no nível plasmático da droga,
dificuldade em se medir o valor que represente
um estado estável, além do inconveniente para
a enfermagem. Enquanto a infusão
intermitente requer picos elevados de fator a
fim de manter um nível mínimo, abaixo do
qual existe risco iminente de sangramento, a
infusão contínua se caracteriza por mantê-lo
constante, ligeiramente acima desse valor
mínimo. A infusão contínua é utilizada
sobretudo em situações em que há necessidade
de internação (por exemplo, em
pós-operatórios e grandes hemorragias.
Outras: A desmopressina (DDAVP) pode ser
utilizada como modalidade terapêutica nos
pacientes com hemofilia A leve e moderada, na
mesma dose utilizada para doença de von
Willebrand. O grau de resposta individual deve
ser determinado antes de sua utilização nos
episódios hemorrágicos. As drogas
antifibrinolíticas têm sido usadas como terapia
adjuvante nos sangramentos de mucosas,
sendo muito úteis nos procedimentos
odontológicos. A dose usual do ácido
tranexâmico é de 10 mg/kg/dose, por via
intravenosa, e 20 mg/kg/dose, por via oral, três
vezes ao dia. O ácido épsilon amicocaproico é
usado na dose inicial de 50 a 60 mg/kg, cada 4
horas por via intravenosa, seguida da mesma
dosagem por via oral.
As drogas antifibrinolíticas estão formalmente
contraindicadas na presença de hematúria.
Medicamentos contendo ácido acetilsalicílico
devem ser evitados por causa da ação
antiplaquetária.
Como analgésico, pode ser empregado o
paracetamol, em algumas ocasiões, associado à
codeína. Para os adultos, com dor mais intensa,
o dextropropoxifeno pode ser utilizado.
Anti-inflamatórios, como o ibuprofeno e o
naproxeno, podem ser úteis em algumas
situações. Os inibidores da COX-2, por não
interferirem com a função plaquetária,
representam outra opção terapêutica.
COMPLICAÇÕES
Artropatia hemofílica crônica
A artropatia hemofílica crônica é a sequela
mais frequente e incapacitante em pacientes
hemofílicos, e acomete principalmente os
joelhos, tornozelos, cotovelos e coxofemorais.
- Perda de sangue I Fabiana Bilmayer
As hemartroses recorrentes causam danos
articulares que ocorrem na membrana sinovial
(hiperplasia e hiperemia) e causam
instabilidade articular, resultante da
hipo/atrofia da musculatura periarticular.
Admite-se que o sangramento intra-articular
tenha origem nos vasos sinoviais,
espontaneamente ou após traumatismos não
evidentes ou triviais, com a hemorragia
dirigindo-se para a cavidade articular ou
dentro da diáfise ou epífise óssea. A presença
do sangue na região intra-articular, associada
ao espasmo muscular, faz com que ocorra
aumento da pressão no espaço sinovial. Após
um primeiro episódio de hemartrose, a
articulação pode retornar ao estado funcional
normal, porém, mais comumente, não há
absorção completa do sangue, o qual induz
alterações inflamatórias crônicas e
proliferativas da membrana sinovial, fazendo
com que a articulação permaneça edemaciada e
dolorosa por período prolongado, mesmo na
ausência de novas hemorragias (sinovite). Com
a recorrência dos sangramentos, a membrana
sinovial torna-se progressivamente mais
espessa e mais vascularizada, formando-se
dobras e vilosidades, as quais predispõem a
novas hemorragias secundárias aos mínimos
traumatismos. As vilosidades mostram-se
maiores do que o normal, com hiperplasia das
células superficiais, infiltração de linfócitos e
plasmócitos, e aumento de tecido fibroso. Esse
ciclo vicioso de ressangramentos estabelece
uma articulação-alvo.