resumo metabolismo bioquímica

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2 bimestre
 Aula1- RESPIRAÇÃO CELULAR – ANAERÓBICA E AERÓBICA 
· Destinos do piruvato:
O piruvato produzida pela glicólise ou por outra via celular poderá ter destinos diferentes dentro da célula 
Se esse piruvato for proveniente da glicólise, será metabolizado pela respiração anaeróbica, que ocorre no próprio citossol, pelo processo aeróbico que é mitocondrial 
· Reoxidação do NADH citossólico 
O que determina que uma célula realize o processo aeróbico ou anaeróbico? Presença de mitocôndrias e aporte de oxigênio (necessariamente as duas coisas) levam a célula a aerobiose 
A falta de um dos itens direciona para a anaerobiose 
Reoxidação do NADH citossólico 
A 6ª reação da glicólise (oxidação) NAD ↔NADH 
Portanto, glicólise: NAD↓ ↔ NADH↑ 
Reoxidação do NADH em NAD, senão a glicólise será interrompida (para de produzir energia) 
Os elétrons do NADH serão transferidos para o oxigênio (O2) na mitocôndria – AEROBIOSE ou para o piruvato - ANAEROBIOSE 
Respiração anaeróbica 
Processo citossólico, independente de oxigênio, realizado por diferentes organismos 
Utiliza glicose como substrato energético 
Diferentes tipos de fermentação e seus fermentadores
· Fermentação alcoólica 
 Realizada por leveduras e algumas bactérias anaeróbicas. 
1 – Glicólise com produção de NADH
 2 – Descarboxilação pela enzima piruvato descarboxilase 
3 – Redução pela enzima álcool desidrogenase
Fermentação láctica 
Realizada por bactérias anaeróbicas 
Hemácias→ Não contém mitocôndrias 
Fibras musculares de contração rápida → Fibras brancas, não contém mioglobina e nem mitocôndrias. 
Fibras musculares de contração lenta → Baixo aporte de O2 
Musculatura em contração intensa ou com baixo aporte de O2 -> Produção de lactato pelo músculo em anaerobiose -> O lactato será liberado no sangue e transformado em glicose no fígado (gliconeogênese)
Reciclagem do lactato: Ciclo de Cori
Cotransporte de lactato e H+
Respiração aeróbica 
Processo mitocondrial e com aporte de O2 
Produção de grande quantidade de energia (ATP) 
Utiliza outros substratos energéticos, além de glicose (Triglicérides, aminoácidos, corpos cetônicos, etanol, etc) 
Etapas: 
-Produção de acetil-coA 
-Ciclo de Krebs 
-Cadeia de transporte de elétrons e fosforilação oxidativa 
Respiração aeróbica: Translocação do piruvato. Existem translocases especiais para transferir o piruvato pela membrana interna da mitocôndria. A piruvato translocase é um simportador de piruvato e H+
1ª Etapa: Produção de acetil -CoA Acetil- Coenzima A (CoA)
A acetil-CoA pode ser produzida a partir de: 
Piruvato ( a partir de aminoácidos ou glicose) 
Ácidos Graxos (lipólise) 
Corpos cetônicos produzidos durante a cetogênese 
Etanol 	
-ocorre na matriz mitocondrial 
-reação irreversível catalisada pelo complexo multienzimático piruvato desidrogenase (PD) 
-3 enzimas: piruvato desidrogenase; lipoato acetil transferase; lipoamida desidrogenase 
Piruvato desidrogenase (PD) 
Descarboxilação e oxidação do piruvato a acetil-CoA 
A PD utiliza 5 coenzimas (vit. B1, B2, B3, CoA e lipoato) 
Composto por 3 enzimas e 5 coenzimas: 
Piruvato Desidrogenase (E1) (cofator= TPP vit B1) 
Diidrolipoamida acetiltransferase (E2) (cofator= Lipoamida, CoA) 
•Diidrolipoamida desidrogenase (E3) (cofator= FAD, NAD+)
Regulação da PD
2ª Etapa: Ciclo de Krebs (Ácidos Tricarboxílicos) 
8 reações: 7 ocorrem na matriz mitocondrial e uma associada a face interna da membrana interna da mitocôndria 
- neste ciclo ocorre oxidação total da acetil-CoA a CO2 e coenzimas reduzidas (NADH e FADH2) 
Ciclo de Krebs Produção de 3 NADH, 1 FADH2 e 1 GTP por giro e Liberação de 2 CO2
Enzimas do ciclo de Krebs 
1 CITRATO SINTASE 2 ACONITASE 3 ISOCITRATO DESIDROGENASE 4 α-CETOGLUTARATO DESIDROGENASE 
5 SUCCINIL-COA SINTETASE 6 SUCCINATO DESIDROGENASE* 7 FUMARASE 8 MALATO DESIDROGENASE 
* Localizada na face interna da membrana interna da mitocôndria (associada ao complexo II da cadeia de transporte de elétrons)
Reações do Ciclo de Krebs 
1a Reação: Ligação entre carbonos. A hidrólise da ligação sulfidrila da acetil-CoA produz energia para a fusão entre acetil (2C) e OXA (4C) * Citrato Sintase 
Reações do Ciclo de Krebs 
2a Reação: Isomerização do citrato *aconitase
Reações do Ciclo de Krebs 
3a Reação: Oxidação (NADH) e descarboxilação (CO2) *Isocitrato Desidrogenase
4a Reação: Oxidação (NADH) e descarboxilação (CO2). Enzima semelhante a Piruvato desidrogenase (estrutura e função) 
α- Cetoglutarato Desidrogenase
5a Reação: Síntese dirigida pela hidrólise da ligação tioéster da CoA. Produz um GTP 
Succinato sintetase
6a Reação: Oxidação (FADH2). A enzima Succinato Desidrogenase pertence a Cadeia de Transporte de Elétrons (CTE). É o Complexo II. 
7a Reação: Hidratação da dupla ligação 
8a Reação: Oxidação (NADH). 
Regulação do ciclo de Krebs 
Inibido por ATP e NADH Ativado por ADP, AMP e NAD 
Relação ATP/ADP: ALTA: CK inibido
 BAIXA: CK ativado
Relação NADH/NAD+: ALTA: CK inibido
 BAIXA: CK ativado
Ciclo de Krebs: via anfibólica- ocorre tanto no catabolismo e anabolismo; os intermediários do ciclo de Krebs são intermediários de outras vias metabólicas
3ª etapa: Cadeia de Transporte de Elétrons (CTE) e fosforilação oxidativa 
-NADH e FADH2 devem ser reoxidados para que o ciclo de Krebs possa continuar “rodando” 
-Reoxidação é feita em várias etapas para otimizar a transferência de energia sem que a célula seja lesionada. 
-Elétrons provenientes das coenzimas reduzidas são doados a complexos enzimáticos localizados na membrana interna da mitocôndria e transferência efetuada até o aceptor final, o O2. 
-Os elétrons são carreados do Complexo I e do complexo II para o III pela coenzima Q, e do complexo III para o IV pelo citocromo C
-Complexo II – Succinato desidrogenase. Três subunidades hidrofóbicas 	
Fosforilação oxidativa 
-cada NADH bombeia para o espaço intermembranas 8 H+ 
-cada e FADH2 bombeia para o espaço intermembranas 6 H+ 
-O2 é aceptor final dos elétrons e forma H2O metabólica 
-Bombeamento de prótons para o espaço intermembranas gera “força próton-motriz” (Teoria Quimiosmótica de Mitchell) 
-Prótons não atravessam membrana devendo ser transportados de volta à matriz mitocondrial por canais específicos: ATP sintase 
ATP sintase: Composta de duas unidades funcionais F0 e F1 F0 é um canal de prótons transmembrana, F1 é composta por várias subunidades (αβγδε) e dentre elas, a subunidade β catalisa a reação de síntese de ATP
Fosforilação oxidativa: corresponde à etapa de retorno dos prótons à matriz mitocondrial que gera energia para fosforilação do ADP a ATP. A volta dos H+ dá-se pelo complexo transmembrana ATP sintase. 
ACOPLAMENTO DO TRANSPORTE DE ELÉTRONS À SÍNTESE DE ATP: controle respiratório →As velocidades do transporte de elétrons e da síntese de ATP são regulados pela concentração de ADP → O ajuste da produção de ATP ao seu gasto é promovido pelo acoplamento entre CTE e fosforilação oxidativa (produção de ATP), e vice-versa.
Quando a síntese de ATP é mínima, no estado de repouso, o gradiente eletroquímico na MI acumula-se e impede a continuação do bombeamento de prótons, inibindo o transporte de elétrons, fazendo com que o pH no espaço intermembrana diminua 
Quando a síntese do ATP aumenta, o gradiente eletroquímico é dissipado, permitindo o reinício do transporte de elétrons 
INIBIDORES DA CADEIA DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS 
→ Existem drogas capazes de atuar a cadeia de transporte de elétrons impedindo a transferência de elétrons. 
→ Essa ação leva à paralisação do transporte de elétrons e das vias metabólicas que dependem da CTE para a reoxidação de coenzimas. 
→ Com a CTE bloqueada, não forma o gradiente de prótons e, consequentemente, não há síntese de ATP. 
Essas drogas são potencialmente letais.
DESACOPLADORES DA CADEIA DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS E FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA → Em condições especiais o transporte de elétrons pode ocorrer sem a síntese de ATP 
→ desacopladores: dissociama CTE da fosforilação oxidativa. (acontece o transporte de elétrons, porém a síntese de ATP para). 
→ No início do século XX: Doença grave em trabalhadores da indústria de explosivos devido ao ácido pícrico (trinitrofenol). Sintomas: hiperpirexia e perda de peso.
DESACOPLADORES: São hidrofóbicos (atravessam membranas). Transportam prótons do espaço intermembranas (pH baixo) para a matriz mitocondrial (pH alto), sem passar pela ATP sintase. 
O transporte de elétrons feito nessas condições é acelerado, aumentando o consumo de O2 e gerando calor.
DNP = Dinitrofenol 
Expectativa de tratamento da obesidade: acelerar a oxidação de coenzimas sem produção de ATP levaria ao aumento da oxidação das reservas de gordura. 
Esse tipo de tratamento foi abandonado porque seu uso levou a acidentes fatais, além de verificar-se posteriormente, que tais agentes eram mutagênicos. 
Termogenina: Tecido adiposo marrom (multilocular)- animais que hibernam ou mamíferos recém nascidos → liberam calor
desacopla da CTE e Fosforilação oxidativa 
OXIDAÇÃO DO NADH CITOSSÓLICO 
A membrana interna da mitocôndria é impermeável a NADH e NAD+ 
Sistemas de lançadeiras que transfere os elétrons do NADH citossólico pela membrana interna da mitocôndria para a matriz mitocondrial. 
LANÇADEIRA MALATO-ASPARTATO 
-Transfere os elétrons do NADHcit para a matriz mitocondrial como NADHmit 
-Ocorre nos tecidos muscular cardíaco, hepático e renal de mamíferos. 
-O NADH citossólico = NADHmit
LANÇADEIRA GLICEROL-FOSFATO
-Transfere os elétrons do NADHcit para a matriz mitocondrial como FADH2mit 
-Ocorre nos tecidos muscular esquelético e cérebro de mamíferos 
-NADH citossólico = FADH2 mitocondrial
Portanto é a transferência de NADH citossólico para FADH2 mitocondrial
 Aula2: RADICAIS LIVRES E SISTEMAS ANTIOXIDANTES
-2 a 5% do oxigênio respirado acaba gerando radicais livres (espécies instáveis altamente reativas) 
-compostos tóxicos que podem ser responsáveis por uma série de doenças e pelo envelhecimento 
ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO: 
radicais livres: ânion superóxido (.O2), radical hidroxil (.OH), radical óxido nítrico (.NO), etc. 
não-radicais: peróxido de hidrogênio (H2O2 ), ácido hipocloroso (HClO), oxigênio singlet (1O2), etc. 
O oxigênio passa de mocinho em bandido durante a CADEIA DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS 
-A CoQ pode doar o elétron diretamente para o O2 (íon superóxido) 
-Enzimas oxidases, oxigenases e peroxidases geram superóxido e peróxidos 
-Radiação ionizante: ionizam água formando radicais hidroxil 
Problema: nem sempre O se transforma diretamente em H2O, pois em alguns pontos da mitocôndria ocorrem “vazamentos”. 
Ao ganhar um elétron, graças ao vazamento da mitocôndria, o oxigênio se transforma em ânion superóxido (.O2) O2 + elétron  .O2 
ânion superóxido (.O2) pode reagir com outro superóxido gerando peróxido de hidrogênio (H2O2) 
-água oxigenada não é um radical e não reage no mesmo lugar onde é formada. 
Porém, as moléculas de H2O2 são capazes de passar de uma célula para outra. 
“Trânsito” de H2O2 aumenta a probabilidade de esbarrarem em um átomo de ferro. 
A combinação entre H2O2 e átomos de ferro gera o terceiro e mais terrível dos radicais: o radical hidroxila (·OH), altamente reativo 
Reação de Feton
Fe2+ + H2O2 -> Fe3+ + OH- + ·OH 
Fe3+ + ·O2 -> Fe2+ + O2
_________________________________ 
H2O2 + ·O2 -> OH- + ·OH + O2
· O radical hidroxil pode danificar: 
-Peroxidação dos ác. Graxos insaturados da membrana celular 
-Altera estrutura terciária das proteínas 
-Induzem mutações no DNA 
Radicais Livres - Estresse Oxidativo 
• Fatores endógenos: – Metabolismo mitocondrial – cadeia respiratória – Fagocitose – Outros 
• Fatores exógenos: – Ambientais: poluição radiação, agrotóxicos, aditivos – Estilo de vida: excesso de exercício, má nutrição; – Álcool, drogas, fumo.
As Espécies Reativas de Oxigênio (EROs) são produzidas regularmente durante o processo respiratório. Os EROs são mantidos em níveis mínimos através dos mecanismos defensivos enzimáticos e não-enzimáticos, conhecidos como antioxidantes. 
-Antioxidantes: são capazes de anular o efeito dos radicais de oxigênio. 
Indivíduo Normal: equilíbrio entre a produção de EROs e antioxidantes
Na maioria das vezes esses mecanismos agem impedindo a reação entre H2O2 e superóxido (·O2) na formação do radical hidroxil (·OH). 
Quando a produção de radicais livres está aumentada e os sistemas de defesa estão diminuídos estabelece-se uma situação de estresse oxidativo, ou seja, desproporção entre EROs e antioxidantes
-Defesa Antioxidante enzimática: Sistemas enzimáticos mais importantes: 
* superóxido dismutase (SOD) 
* glutationa peroxidase 
* catalase 
SUPERÓXIDO DISMUTASE 
-A SOD é considerada a enzima central do sistema de defesa contra o estresse oxidativo. 
-Esta enzima catalisa a reação entre radicais superóxido produzindo peróxido de hidrogênio 
-SOD ·O2 + ·O2 -> H2O2 + O2 
Dismutação: reação na qual 2 moléculas idênticas são transformadas em compostos diferentes. A SOD diminui a taxa de ânion superóxido e consequentemente, reduz a formação de radicais hidroxila. 
Catalases e peroxidases capturam o H2O2, e promovem sua degradação. 
CATALASES: convertem o H2O2 em H2O e O2 
GLUTATIONA PEROXIDASE: 
-liquida definitivamente radicais livres, pois gera apenas água. 
-pode reagir tanto com a água oxigenada quanto com os íons hidroxil. 
-Consome glutationa. 
-GLUTATIONA PEROXIDASE H2O2 + 2GSH -> 2H2O + GSSG
GSH – Glutationa reduzida
GSSG – Glutationa oxidada
Glutationa é um tripeptídeo-tiol (gamaglutamilcisteinilglicina) presente na maioria das células para neutralizar os radicais livres. 
No processo, forma-se glutationa oxidada (GSSG), que é regenerada pela Glutationa redutase (que usa NADPH). 
GLUTATIONA REDUTASE GSSG + NADPH + H+ -> 2 GSH + NADP+
Defesa antioxidante não enzimática: 
-inclui certos micronutrientes presentes na dieta, que têm propriedades antioxidantes. 
-Estes incluem vitaminas como: ácido ascórbico (vitamina C), a-tocoferol (vitamina E), b-caroteno (Vitamina A), além de outros carotenóides e micronutrientes. 
Antioxidantes naturais ajudam a proteger: membranas celulares, proteínas e DNA e outras macromoléculas, dos danos provocados por espécies reativas de oxigênio (EROs). 
VITAMINA E (a-tocoferol) 
-vitamina E: lipossolúvel, pode reagir com hidroperóxido (HO2·) e radical hidroxila (·OH), protegendo a membrana dessas espécies reativas. 
• maior ação antioxidante em membranas biológicas está em sua reação com os radicais peroxil (ROO·) e alcoxil (RO·), formados por ataque de radicais e propagadores da peroxidação lipídica ao reagirem com ácidos graxos poliinsatut
Lipoperoxidação: reação radicalar em cascata que tem como uma das consequências a diminuição da fluidez, podendo levar à perda completa da integridade das membranas biológicas. 
-vitamina E (tocoferol) atua como um antioxidante doando seu hidrogênio lábil e assim interrompendo a reação em cadeia da peroxidação lipídica. 
(Peroxil) ROO· + TOH -> ROOH + TO· (tocoferil) (alcoxil) RO· + TOH -> ROH + TO· 
-Durante sua ação como um antioxidante em membranas, o a-tocoferol (TOH) é consumido e convertido na forma de radical a-tocoferil (TO·). 
-Reciclagem é feita in vivo pelo ascorbato (AscH). Um sinergismo entre vitamina E e vitamina C, mostra que esta última pode reduzir o radical a-tocoferil de volta a a-tocoferol. 
AscH + TO·  Asc· + TOH 
-O radical ascorbil (Asc·) pode ser removido por dismutação, produzindo ascorbato e desidroascorbato. 
-Ambos podem ser reduzidos por um sistema de enzimas que usam NADH ou NADPH com fonte redutora, e assim, o ascorbato é reciclado 
 
b-CAROTENO: Os carotenóides, como o b-caroteno, apresentam propriedades antioxidantes de lipídios, pouca informação está disponível sobre o mecanismo dessa atividade antioxidante. 
· Existe a hipótese de que o b-caroteno não atue como um antioxidante, como o ascorbato e a-tocoferol, mas que de alguma
forma, atue no processo de peroxidação lipídica, sinergicamente com a-tocoferol, com efeito antioxidanteem membranas biológicas impedindo a reação em cadeia. 
RADICAIS LIVRES: EFEITOS BENÉFICOS 
-Os radicais livres são usados em nosso organismo como sistema de defesa contra organismos invasores 
-Leucócitos (neutrófilos e monócitos) são armados com mecanismos dependentes e independentes de oxigênio para matar micro-organismos. 
Há dois mecanismos dependentes de oxigênio: o sistema da mieloperoxidase e o sistema gerador de radicais de oxigênio livres. 
Após a fagocitose do micro-organismo, a NADPH Oxidase (localizada na membrana do leucócito) converte O2 em superóxido .O2. A seguir, a superóxido dismutase (SOD) converte o .O2 em H2O2. 
-Peróxido de Hidrogênio pode matar bactérias diretamente ou ser convertido em íons Hidroxila (OH-) ou hipoclorito (HClO), também chamado ácido hipocloroso, principal componente de desinfetantes. 
-A mieloperoxidase, presente no lisossoma (fagolisossoma), catalisa a conversão de H2O2 em HClO. 
Esses radicais são bactericidas potentes. 
-Doencas com envolvimento de radicais livres:  Aterosclerose Câncer Diabetes mellitus Doenças respiratórias Doenças do sistema nervoso central 
-Doenças de Parkinson, Alzheimer e Huntington estão associadas com lesões oxidativas na mitocôndria. 
-Peroxidação lipídica: reação em cadeia entre EROs e os ácidos graxos polinsaturados dos fosfolipídios de membrana 
Aula 3- Metabolismo de lipídeos
Produção de energia 
Importante fonte de energia para o nosso organismo, São oxidados produzindo muito mais energia que quando utilizamos glicose 
Podem ser armazenados em grande quantidade (forma anidra) 
Fontes de lipídeos para o organismo 
Fonte exógena: Triacilgliceróis (TAG) da dieta 
Fonte endógena: 
-TAG armazenado no tecido adiposo 
-Ácidos graxos recem-sintetizados pelo fígado a partir de uma dieta rica em glicose ou alguns aminoácidos 
Fonte exógena (dieta) 
Triacilgliceróis (TAG): 
Lipídeos mais abundantes na dieta 
Forma de armazenamento de energia no tecido adiposo 
TAG provenientes da dieta: 
Digestão no intestino; 
Sais biliares  emulsificação das gorduras 
Lipases: suco pancreático  hidrólise do TAG 
Células intestinais absorvem os ácidos graxos 
Transportados no sangue pelos quilomícrons 
Lipases- 
Enzima da classe das hidrolases (hidrólise de ligações)
Atividade de lipase pancreática 
TAG -> 3 ácidos graxos + glicerol 
-A digestão dos triacilgliceróis ocorre principalmente no intestino delgado (ID) 
-Também existem outras lipases (lingual e gástrica)
Fonte exógena (dieta): Emulsificação por sais biliares e hidrólise por Lipase pancreática
Lipase pancreática-> suco pancreático
Lipase lipoproteica->capilares
Lipase hormônio sensível->tecido adiposo
Composição do Quilomícron 
Apolipoproteínas, fosfolipídeos e colesterol (externo) 
Cerne: TAG e ésteres de colesterol 
Distribuição pelos quilomícrons 
Quilomícrons vão deixando TAG nos tecidos: 
Lipase lipoprotéica 
TAG 3 ácidos graxos + glicerol 
Os ácidos graxos e glicerol serão absorvidos pelos tecidos onde: 
-Adipócito: Reserva na forma de TAG 
-Miócito: Produção de energia 
-Hepatócito: Metabolização 
Adipócito: grande reserva de TAG
Mobilização das reservas de TAG 
Tecido adiposo: A ativação de lipases hormônio sensíveis acontece através de: 
Glucagon (fome) 
Adrenalina (exercício) 
Lipase hormônio sensível 
TAG 3 ácidos graxos + glycerol
Hormônio ativa Adenilato Ciclase que ↑AMPc, ativando proteína quinase. 
Ocorre a ativação da lipase hormônio sensível que hidrolisa TAG. 
Os ácidos graxos serão transportados pela proteína soroalbumina através do sangue
Oxidação dos ácidos graxos 
Ocorre no interior das mitocôndrias 
Será transportado através da membrana interna da mitocôndria pela L-carnitina 
Trata-se de um processo aeróbico (depende de O2) 
Produz grande quantidade de energia 
Etapa I: Ativação dos ácidos graxos 
Ocorre na membrana externa da mitocôndria 
Ácido graxo + CoA Acil-CoA (Acil-coa sintetase)
 ATP AMP+PPi 
Equivale ao gasto de 2 ATP
Etapa II: Ligação do ácido graxo a L-carnitina 
-Ocorre na face externa da membrana interna 
Acil-CoA + Carnitina ->* Acil-Carnitina + CoA 
*Enzima: carnitina aciltransferase I (transporta o ácido graxo para o interior da mitocôndria)
Etapa III: Liberação do ácido graxo pela carnitina 
A carnitina libera o ácido graxo no interior da mitocôndria e volta para buscar outro ác. Graxo 
- Ocorre na face interna da membrana interna 
Acil-Carnitina + CoA * Acil-CoA + Carnitina 
*Enzima: carnitina aciltransferase II
Etapa II: Ligação do ácido graxo a L-carnitina
β- oxidação 
Processo de geração de energia 
Oxidação dos ácidos graxos em acetil-CoA 
Rendimento energético 
Glicólise Anaeróbica = 2 ATP/mol 
Glicólise aeróbica = 36 ATP/mol 
Triacilgliceróis = 387 ATP/mol 
Ciclo de lynen: 
Cada ciclo gera FADH2 e NADH; uma acetil-CoA
Ác. Graxo 16 carbonos: Ocorrem 7 ciclos de Lynen, 7 FADH2, 7 NADH e 8 acetil-CoA 
7X2 ATP= 14 ATP 7X3 ATP= 21 ATP 8X12 ATP= 96 ATP Total: 131 – 2 = 129 ATP TAG: 3x129 = 387 ATP
β- oxidação no impar de C
Lipogênese: Síntese de ácidos graxos 
Em mamíferos os ácidos graxos são sintetizados a partir do excesso de carboidratos e proteínas da dieta 
O processo de síntese de ácidos graxos ocorre no citossol e envolve 2 etapas: transporte do acetil-CoA para o citossol e síntese redutora de ácidos graxos 
Síntese de ácidos graxos: consiste na união sequencial de unidades de carbono 
1ª é proveniente de acetil-CoA 
todas as subsequentes de malonil-CoA 
2 reações capacitam a via de síntese: 
“ativação” do acetil-CoA pela adição de CO2 
NADPH é usado como agente redutor 
Síntese de malonil-CoA-ACC: Enzima Acetil-CoA Carboxilase
Síntese de ácido graxos 
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ACC: Enzima Acetil-CoA Carboxilase Regulação Alostérica da ACC: 
Ativada por citrato; Inibida por acil-CoA, Inibida por AMP 
Regulação Hormonal da ACC: Ativada por insulina e Inibida por Glucagon: fosforilação e inativação no fígado 
Adrenalina: fosforilação e inativação no adipócito
Complexo sintase de ácidos graxos
complexo multienzimático contendo 2 carreadores 
ACPI (proteína carreadora de acila I): recebe a primeira acetil-CoA e os malonil-CoA subsequentes 
ACPII: liga a cadeia de ácido graxo em crescimento durante as reações de condensação e redução do ciclo 
Cetogenese: Produção de corpos cetônicos 
Ocorre no fígado em condições de jejum intenso ou ausência de carboidratos na alimentação ou diabetes 
GLICONEOGÊNESE: consumo de oxaloacetato 
Ciclo de Krebs: não funciona 
acetil-CoA é direcionada a produção de corpos cetônicos: acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona. 
Metabolismo de corpos cetonicos: 
Corpos cetônicos: 
transportados pelo sangue para os tecidos 
nos tecidos eles são convertidos a acetil-CoA 
Cérebro pode usar corpos cetônicos como fonte de energia. Isso geralmente ocorre em jejum intenso (mais de 1 semana). 
Lembrar que neurônios possuem mitocôndrias e por isso podem realizar o ciclo de Krebs. 
Barreira Hematocefalica: 
GLUT: Transporta glicose / MCT: Transporta corpos cetônicos
Resumo estado alimentado
Resumo estado de jejum
Aula 4- Metabolismo de colesterol
Função do colesterol 
• Componente de membrana celular de mamíferos 
• Precursor de: 
-Sais biliares 
- Hormônios esteróides 
- Vitamina D 
• Ingerimos cerca de 500 mg de colesterol/dia, cerca de 70% é absorvido 
• Uma quantidade semelhante a essa é sintetizado pelo fígado (síntese de novo) 
Importância do colesterol 
• Distúrbio no seu metabolismo tem importância na etiologia da cardiopatia 
• O controle na dieta e a manipulação nos processos de biossíntese e sua metabolização são importates para a prevenção desse distúrbios 
• Importância na formação dos cálculos biliares 
Colesterol da dieta 
• Produto de origem animal, principalmente carnes, ovos e laticínios. 
• Altamente hidrofóbicos (hidrocarboneto) 
• Transportados pelas lipoproteínas (quilomicron) 
• Apenas 30% é transportado na forma livre, a maioria estáesterificado com ácidos graxos 
Biossíntese de novo 
• Todas as células são capazes de produzir colesterol 
• Principal contribuição: Fígado, além do intestino, córtex adrenal e gônadas 
• A síntese inicia-se a partir da acetil-CoA de diversas fontes possíveis: β-oxidação, glicólise, aminoácidos cetogênicos 
• As reações de redução utilizam NADPH 
Biossíntese de novo Produzido a partir de 3 acetil- CoA, formando uma molécula de 6 carbonos, o mevalonato: 2 acetil-CoA = Acetoacetil-CoA 3 acetil-CoA = HMG-CoA O HMG-CoA sofre duas reduções (NADPH) e se transforma em mevalonato
A HMG-CoA redutase é uma enzima limitante da síntese de colesterol 
-Glucagon: ↑cAMP, fosforila a HMG-CoA redutase (inibida) 
-Insulina:↓ cAMP, desfosforila a HMG-CoA redutase (ativa) 
Inibidores da HMG-CoA redutase: Inibição competitiva
*Fase comum com a cetogênese
Produção de isoprenos: A partir de 3 X mevalonato, Gasto de 3 ATP e descarboxilação: produção de 2 X isopentenil pirofosfato e dimetilalil pirofosfato
Produção do Geranil pirofosfato: Dimetilalil pirofosfato (5C) + Isopentil pirofosfato (5C) = Geranil pirofosfato (10C)
Produção de Farnesil pirofosfato: Isopentil pirofosfato (5C) + Geranil pirofosfato (10C) = Farnesil Pirofosfato (15C)
Produção de Escaleno: 2 X farnesil pirofosfato (15C) + NADPH (redução) = Escaleno (30C)
Síntese do colesterol: Várias reações de redução (5) até a producão do colesterol (27C)
Resumo met do colesterol:
Aula 5- metabolismo do etanol
· Absorção do etanol
-O etanol é uma pequena molécula hidro e lipossolúvel.
-É rapidamente absorvido pelo Intestino por difusão passiva.
-80-95% será metabolizado do fígado.
-O restante será excretado pelos pulmões ou rins
Fermentação alcoólica- leveduras
Metabolização do etanol: Três maneiras de metabolizar o etanol
-Rota principal: oxidação do etanol pela enzima álcool desidrogenase citossólica e oxidação do produto (acetaldeído) pela enzima mitocondrial acetaldeído desidrogenase
-Rota alternativa: oxidação pelo sistema microssomal (MEOS) 
-Metabolização pela catalase
Rota principal
-1ª reação acontece no citossol
-Reação de oxidação
-Essa enzima apresenta um ↓Km
-A oxidação do etanol pela álcool desidrogenase gera NADH citossólico
-Isoenzima álcool desidrogenase (ADH):
ADHI→Fígado. Baixo KM(principal depurador do etanol)
ADHII→ Fígado e trato GI Relacionadas 
ADHIV→ Gástrica ao cancer
2ª reação acontece na mitocôndria
A maior parte do acetaldeído é oxidado pela ADLH mitocondrial hepática (80%)
Rota principal
A maior parte do acetato formado é exportado para os tecidos
O acetato é convertido em acetil-CoA pela enzima acetil-CoA sintetase (ACS) que entra no C Krebs
Portanto, consumo de álcool implica consumo de calorias
Sistema alternativo 
de oxidação do etanol
MEOS ( Sistema Microssomal de Oxidação do etanol)
Ocorre no Retículo Endoplasmático
Formação deATP varia de acordo com quantidade de etanol ingerida
Quanto mais álcoolmais CYP2E1 ativamenos energia proporcionalmente obtida
Proliferação doRetículo Endoplasmático
Emalcóolatrascrônicos,menosenergiaéaproveitada
Aumenta depuração do etanol do sangue, mas aumenta acetaldeído
Essa enzima apresenta um ↑Km (baixa afinidade)
Metabolismo alternativo de oxidação do álcool
A reação consome NADPH e O2e não produz NADH
Consome entre 10 -20% do etanol ingerido
A atividade enzimática é potencializada pelo aumento na ingestão e pelo alcoolismo crônico (↑ produção da enzima)
Localizado no Retículo Endoplasmático: Microssomos
P450: Apresenta dois componentes
→Citocromo P450 redutase: doador de elétron a partir do NADPH
→ Citocromo P450: contém os sítios de ligação ao O2e ao etanol
Em mamíferos existem mais de 100 isoformas de Citocromo P450. A principal é a CYP2E1
Rota da catalase
Participacao pequena
Etanol + H2O2→ acetaldeído + 2H2O
Variação no padrão do metabolismo do etanol
Genética: O polimorfismo da ADH e ADLH afeta a velocidade deoxidação do etanol e o acúmulo de acetaldeído
A atividade da CYP2E1 pode variar em até 20X na população
Sexo: Atividade da ADH gástrica é menor em mulheres.
As mulheres são menores e apresentam mais gordura (12%). Isso aumenta o nível sanguíneo de etanol nas mulheres.
Quantidade:
→ Pequenas quantidades de etanol são metabolizados pela ADHI e II.
→Grandes quantidades de etanol são metabolizadas principalmente pelo MEOS. Se isso for frequente, ocorre proliferação do MEOS.
Efeito tóxico do metabolismo do etanol
Efeitos agudos causados pelo aumento da proporção NADH/NAD no fígado
-Produção de NADH citossólico e mitocondrial pela rota principal aumenta.
-Produzido tanto pela álcool desidrogenase quanto pela MEOS
-É altamente reativo
Efeito do acúmulo de NADH
2º Cetoacidose
↑[NADH] ↓Oxaloacetato, acumulandoacetil-CoA nos hepatócitos e aumentando a produção de acetoacetato que será exportado
Como tem muito acetato,o consumo de corpos cetônicos pelos órgãos é pequeno, acumulando no sangue
EfeEfeito do acúmulo de NADHie NADH
3º Acidose láctica, hiperuricemia, hipoglicemia e hiperglicemia
Devido ao ↑[NADH], a reação da lactato desidrogenase desloca para o lactato, ↑lactato no sangue (acidose láctica)
O aumento do lactato diminui a excreção de ácido úrico pela urina (hiperuricemia) e a acidose aumenta o seu acúmulo nas articulações (gota)
↑[NADH] desloca a reação da lactato desidrogenase para lactato e isso inibe a gliconeogênese e o indivíduo em jejum entra em hipoglicemia
↑[NADH] inibe a gliceraldeído3-Pdesidrogenase (6ªreação da glicólise) e um indivíduo alimentado pode entrar em hiperglicemia transitória
O acetaldeído produzido após altas doses de etanol acumula-se no fígado e é liberado na corrente sanguínea
É altamente reativo, podendo ligar-se covalentemente com aminas, sulfidrilas, nucleotídeos e fosfolipídeos, formando aductos (complexos)
Toxicidade do acetaldeído
1ºHepatite induzida por acetaldeído e álcool
Atrapalha a síntese e secreção de proteínas plasmáticas (ligação aos microtúbulos). Isso resulta na entrada de água no fígado(inchaço), levando a hipertensão portal e distorção do órgão
Toxicidade do acetaldeído
2ºAcetaldeído e danos por radicais livres
Acetaldeído liga-se aglutationa e outras enzima que protegem contra a peroxidação lipídica feita por EROs. Aumenta os danos mitocondriais, diminuindo a eliminação de acetaldeído pela ALDH, prejudicando a CTE.
A oxidação de ác.graxo será diminuída (acúmulo de lipídeo)
 
Etanol e formação de EROs
Estresse oxidativo no fígado durante intoxicação crônica por etanol
Produção de radical hidroxietila partir do etanol
Produção de outros EROs a partir do metabolismo de drogas, toxinas e carcinogênicos
Slide 32
Cirrose e perda de função hepática
Alesão hepática é irreversível
Fígado aumentado,preenchido por gordura, cruza do com fibras de colágeno, nódulos etc
Metabolismo prejudicado,incluindo rotas de biossíntese e detoxicação
Ex:↓síntese de proteínas séricas e da eliminação de amina(tóxica) como uréia(hiperamonemia)
Cirrose e perda de função hepática
Decréscimoda conjugação e eliminação da bilirrubina (produtoda degradação do heme). Bilirrubina acumulano sangue e tecidos(pele e esclera do olho) dandoa coloração amarelada,chamado de icterícia.
Resumo
Ingestão constante de etanol:
conteúdo calórico não é aproveitado -> aciona sistema de oxidação do etanol (utilizando O2) localizado no retículo endoplasmático
Oxidação etanol: aumenta[NADH] citossólico -> ativa fermentação: piruvato ->lactato para reoxidar NADH -> impede gliconeogênese e leva à acidose metabólica
Ingestão de álcool não acompanhada da ingestão de nutrientes: diminui[glicogênio] : hipoglicemia -> inibe a gliconeogênese ->acetil-CoA: leva a cetose levando ao coma alcoólico-> aumenta[acetaldeído]: Ressaca / Cirrose hepática
Aula 6- 
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS 
Todos os tecidos têm alguma capacidade de síntese de aminoácidos não essenciais, remolde, e conversão de esqueletos carbônicos.
Proteínas como substrato energético
Fígado: principal local de metabolismo do nitrogênio.• dietas com excesso de proteínas: nitrogênio potencialmente tóxico dos aminaácidos é eliminado via transaminação, desaminação e formação de uréia. Os esqueletos de carbono geralmente são conservados como carboidratos (via gliconeogênese) ou em ácido graxo (via síntese de ácidos graxos). 
Os aminoácidos são classificados em 3 categorias: 
•glicogênicos: dão origem a piruvato ou intermediário do Ciclo de Krebs, como o α-cetoglutarato e o oxaloacetato; que são precursores da glicose via gliconeogênese 
• cetogênicos: lisina e leucina dão origem somente a acetil-CoA ou acetoacetil-CoA, que não podem dar origem a glicose 
• Glico e cetogênicos: isoleucina, fenilalanina, treonina, triptofano e tirosina dão origem tanto a glicose quanto a precursores de ácidos graxos. 
Situações fisiológicas em que a proteólise é importante
Ingestão de proteínas em excesso 
Exercício intenso, de longa duração 
Degradação normal das proteínas endógenas
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS 
Não há uma via catabólica comum a todos os 20 aminoácidos; grupos de aminoácidos possuem vias de degradação distintas 
Grupo amina 
NH4+: tóxico 
Mamíferos convertem o NH4+ em uréia, antes de excretá-lo 
Uréia é menos tóxica que o NH4+ 
Fígado: ciclo da Uréia → amônia é transformada em uréia que é filtrada pelos rins e eliminada na urina 
As enzimas transaminases transfere amina para o α-cetoglutarato, gerando glutamato que serve de substrato para a glutamato desidrogenase, produzindo NH4+. 
· Ciclo da ureia
Aula 7- metabolismo de nucleotídeos 
Função de bases nitrogenadas 
Precursores para a síntese de DNA e RNA 
Sinalizadores intracelulares (AMPc) 
Coenzimas transportadoras de elétrons (NAD e FAD) 
Nucleotídeos 
Purinas e pirimidinas são produzidas na quantidade adequada pela síntese de novo 
Podem ser recicladas através de vias de recuperação 
Não existe necessidade dietética 
Fonte exógena Digestão dos ácidos nucleicos da dieta 
Boa parte do metabolismo dos mononucleotídeos ocorre dentro das células da mucosa intestinal
Síntese de purinas (síntese de novo) 
Em humanos, todas as reações são citossólicas 
As purinas são construídas em cima da molécula de ribose 5 fosfato (desvio das pentoses 
Síntese de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) - Pirofosforilação da ribose 5-P 
Ativado por Pi 
Inibido por Ribonucleotídeos púricos (A e G)
Síntese de fosforribosilamina 
Adição de um grupo amina ao PRPP pela aminotransferase. 
Regulação da síntese de purinas: Inibida pelos produtos finais (AMP, GMP e IMP) 
Altos níveis de PRPP cancelam a inibição pelos produtos finais
São 10 passos metabólicos com gasto de ATP 
O anel purina é produzido a partir de: 
-Glicina (todo) -Aspartato (N da amina) -Glutamina (N da amida) -CO2 (todo) -Tetrahidrofolato (2C) 
O produto final= Inosina monofosfato (IMP) / IMP→ AMP ou GMP
Sulfonamidas inibem competitivamente a síntese de ácido fólico bacteriano, diminuindo a produção de purinas pela bactéria (antibiótico) 
Metatrexato inibe a redução do di-hidrofolato a tetra-hidrofolato (quimeoterápico)
Primeiramente é sintetizado a inosina monofosfato (IMP), que dará origem ao AMP e ao GMP 
Recuperação de purinas 
O metabolismo normal de RNA e DNA produz bases pré-formadas de purinas e pirimidinas 
As bases livres são transferidas para o 5 fosforribosil 1-pirofosfato (PRPP) pela enzima Adenina fosforribosil transferase (APRT) (adenina) ou pela enzima Hipoxantina-Guanina fosforribosil transferase (HGPRT) – (hipoxantina e guanina) 
Distúrbios no metabolismo de purinas 
A deficiência HGPRTase promove o acúmulo de PRPP que acelera a biossíntese de nucleotídeos de purina. 
Síndrome de Lesch-Nyhan: deficiência da HGPRTase → papel essencial em tecidos não hepáticos, onde a síntese de novo de purinas ocorre em baixas velocidades. 
Tecidos não hepáticos contêm fosforribosil transferase mas dependem das bases púricas circulantes ou de nucleosídeos provenientes do fígado. 
Síndrome de LESCH-NYHAN: Recessiva ligada ao X. Deficiência da enzima Hipoxantina-Guanina-Fosforribosil-Transferase (HGPRTase) impede a rota de salvação da hipoxantina e guanina Aumenta o PRPP e diminui o IMP e GMP, ativando a síntese de novo de purinas 
Produção excessiva de ácido úrico e retardo mental 
Automutilação e movimentos involuntários
Degradação de purinas a ácido úrico 
As células dispensam purinas que não são utilizadas para a via de recuperação. 
O produto final da degradação das purinas é o ácido úrico, eliminado pela urina 
Adenina é convertida em inosina (nucleotídeo) 
Inosina→ Hipoxantina (base púrica) + ribose 1-P 
A Hipoxantina e a guanina são transformadas em xantina e posteriormente em ácido úrico 
Degradação de purinas a ácido úrico Guanina 
hipoxantina (xo)–>xantina(xo)->ac urico
A xantina oxidase é inibida pelo alopurinol 
O ácido úrico será excretado pela urina 
A reação da xantina oxidase também produz peróxido de hidrogênio, eliminado pela catalase
 
Resulta do catabolismo das purinas (adenina e guanina), e é a única via de excreção das mesmas, que se dá pela urina. 
As purinas ingeridas não são incorporadas 
a ácidos nucleicos. 
São convertidas a ácido úrico por enzimas da mucosa intestinal e do fígado e também excretadas na urina. 
Gota 
Dietas ricas em purinas aumentam transitoriamente: 
- Uricemia e uricosúria 
 Dietas ricas em purinas incluem alimentos ricos em núcleos celulares: 
- carnes, vísceras (p.ex. fígado), crustáceos (camarão) 
bebidas fermentadas. (Cerveja é rica em purinas porque contém leveduras, usadas na fermentação). 
 Exemplos de alimentos pobres em purinas: queijo, leite, ovos. 
O alopurinol é convertido em aloxantina pela Xantina Oxidase, que será inibida pelo produto
Falha na Adenosina Deaminase (ADA) Imunodeficiência severa combinada Disfunção de linfócitos T e B ↑dATP inibindo ribonucleotídeo redutase ↓ síntese de DNA 	
Falha na Purina Nucleosídeo Fosforilase 
Disfunção de linfócitos T 
↓ na formação de ácido úrico 
↑ purinas, inibindo ribonucleotídeo redutase (↓ síntese de DNA) e ↓ UDP e CDP 
Falha na Purina Nucleosídeo Fosforilase 
Disfunção de linfócitos T 
↓ na formação de ácido úrico 
↑ purinas, inibindo ribonucleotídeo redutase (↓ síntese de DNA) e ↓ UDP e CDP Falha na Adenosina Deaminase (ADA) Imunodeficiência severa combinada Disfunção de linfócitos T e B ↑dATP inibindo ribonucleotídeo redutase ↓ síntese de DNA
Deficiência da ADA: ↑dATP inibindo a enzima ribonucleotídeo redutase, ↓ síntese de desoxirribonucleotídeo (DNA)
Formação de carbamoilaspartato 
O carbamoilaspartato tem todos os componentes do anel pirimidínico 
Formado a partir de: 
Aspartato + carbamoil-P→ carbamoilaspartato 
O carbamil-P (Formado no citossol) tem como fonte de N a glutamina (diferente do mitocondrial) 
Após o fechamento do anel, será convertido em UDP →UTP, CTP e TMP 
A reação catalisada pela aspartato transcarbamoilase é regulada para que purinas e pirimidinas possam ser formadas em concentrações balanceadas na célula 
Síntese de pirimidinas (síntese de novo): sintetizado a partir de carbamoil fosfato e aspartate 		
Síntese de nucleotídeos Pirimidínicos a partir do Orotato 
Ocorre o fechamento do anel do carbamoilaspartato, formando o orotato 
O PRPP é adicionado à estrutura do anel do orato, seguindo uma descarboxilação e formando o uridilato 
O uridilato sofre fosforilação formando UTP 
O UTP recebe a amina da glutamina formando o CTP 
O UDP sofre uma redução (NADPH) formando a desoxi-UMP 
A timidilato sintase transfere o CH3 do 5,10-metileno tetraidrofolato para formar o TMP 
A timidilato sintase é inibida pela droga fluorouracil (quimeoterápico) 
Recuperação de pirimidinas 
O uracil e a timina podem ser recuperados pela pirimidina fosforribosil transferase, que usa PRPP para formar os respectivos nucleotídeos 
Degradação de Pirimidinas 
Os nucleotídeos de pirimidina são desfosforilados, produzindo ribose1-P e bases livres (U, C e T) 
A citosina é desaminada em Uracil 
A Uracil é convertida em CO2 NH4 + e alanina 
A timina é convertidaem CO2 NH4 + e isobutirato 
Esses produtos são convertidos em CO2, H2O, NH4 + (uréia) eliminada pela urina 
Carla Pinto Mortatti