Ciclo da Ureia

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José Eduardo Palacio Soares 
Ciclo da Ureia 
A ureia é a principal forma de eliminação dos grupos amino oriundos dos aminoácidos e perfaz cerca de 90% dos 
componentes nitrogenados da urina. 
 
Um átomo de nitrogênio da molécula de ureia é fornecido por NH3 livre, e o outro nitrogênio é fornecido pelo 
aspartato. 
 
Nota: o glutamato é o precursor imediato tanto do: 
→nitrogênio da amônia: por desaminação oxidativa pela glutamato-desidrogenase 
 
→ quanto do nitrogênio do aspartato: por transaminação com o oxalacetato pela AST (aspartato-aminotransferase) 
 
O carbono e o oxigênio da ureia são derivados do C02. 
 
A ureia é produzida pelo fígado e então transportada pelo sangue até os rins, para ser excretada na urina. 
 
AS REAÇÕES DO CICLO 
As duas primeiras reações que levam à síntese de ureia ocorrem na mitocôndria, ao passo que as demais enzimas do 
ciclo estão localizadas no citosol. 
 
1. FORMAÇÃO DO CARBAMOIL-FOSFATO: 
 
→A formação de CARBAMOIL-FOSFATO pela carbamoil-fosfato-sintetase I é impulsionada pela clivagem de 2 ATP. 
 
A amônia incorporada no carbamoil-fosfato é fornecida principalmente pela desaminação oxidativa do glutamato, 
catalisada pela glutamato-desidrogenase mitocondrial. 
 
No final, o átomo de nitrogênio originário dessa amônia torna- se um dos nitrogênios da ureia. 
 
A carbamoil-fosfato-sintetase I requer N-acetil-glutamato como ativador alostérico positivo. 
 
2. FORMAÇÃO DE CITRULINA: 
 
→A porção carbamoila do CARBAMOIL-FOSFATO é transferida para a ORNITINA pela ornitina transcarbamoilase (OTC) 
ao mesmo tempo em que é hidrolisada uma ligação fosfato de alta energia, sendo o fosfato liberado como Pi. 
 
O produto da reação é a CITRULINA, que é transportado para o citosol. 
 
Nota: a ornitina e a citrulina são aminoácidos básicos que participam do ciclo da ureia, movendo-se através da 
membrana mitocondrial interna via um cotransportador. Esses aminoácidos não são incorporados nas proteínas 
celulares, pois não há códons para eles. 
 
A ornitina é regenerada a cada volta do ciclo da ureia. 
 
3. SÍNTESE DO ARGININOSSUCCINATO: 
 
→A CITRULINA condensa-se com o ASPARTATO, numa reação catalisada pela argininossuccinato sintetase, para 
formar ARGININOSSUCCINATO. 
 
O grupo α -amino do aspartato fornece o segundo nitrogênio que, no final, será incorporado na ureia. 
José Eduardo Palacio Soares 
 
A formação do ARGININOSSUCCINATO é possibilitada pela clivagem do ATP em monofosfato de adenosina (AMP) e 
pirofosfato (PPi). Essa é a terceira e última molécula de ATP consumida na formação da ureia. 
 
 
 
4. CLIVAGEM DO ARGININOSSUCCINATO: 
 
→O ARGININOSSUCCINATO é clivado pela argininossuccinato liase, produzindo ARGININA e FUMARATO. 
 
A ARGININA formada nessa reação serve como precursor imediato da UREIA. 
 
O FUMARATO produzido no ciclo da ureia é hidratado, gerando malato, fornecendo um elo de ligação com diversas 
vias metabólicas. 
 
Por exemplo, o malato pode ser transportado para a mitocôndria via lançadeira do malato e entrar novamente no 
ciclo do ácido cítrico, sendo oxidado a oxalacetato (OAA), o qual pode ser usado para a gliconeogênese. 
 
Alternativamente, o OAA pode ser convertido em aspartato via transaminação e entrar no ciclo da ureia. 
 
5. CLIVAGEM DA ARGININA, RESULTANDO EM ORNITINA E UREIA: 
 
→A arginase cliva a ARGININA em ORNITINA e UREIA. 
 
Essa enzima ocorre quase exclusivamente no fígado. Dessa forma, enquanto outros tecidos (como o rim) podem 
sintetizar arginina por meio dessas reações, apenas o fígado pode clivar a arginina e, na sequência, sintetizar a ureia. 
 
 
6. DESTINO DA UREIA: 
 
→Depois de sair do fígado por difusão, a UREIA é transportada no sangue até os rins, onde é filtrada e excretada na 
urina. 
 
Parte da UREIA difunde do sangue para o intestino, onde é clivada em C02 e NH3 pela urease bacteriana. Essa amônia 
é parcialmente perdida nas fezes e parcialmente reabsorvida para o sangue. 
 
Em pacientes com insuficiência renal, os níveis de UREIA no plasma aumentam, promovendo maior transferência de 
ureia do sangue para o intestino. A ação da urease intestinal sobre essa ureia torna- se uma fonte clinicamente 
importante de amônia, contribuindo para a hiperamonemia frequentemente observada nesses pacientes. 
 
A administração oral de neomicina reduz o número de bactérias intestinais responsáveis pela produção de NH3 . 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
José Eduardo Palacio Soares 
 
 
 
 
 
 
 
José Eduardo Palacio Soares 
ESTEQUIOMETRIA GERAL DO CICLO DA UREIA 
Aspartato + NH3 + C02 + 3 ATP + H20 → ureia + fumarato + 2 ADP + AMP + 2 Pi + PPi 
 
Quatro fosfatos de alta energia são consumidos na síntese de cada molécula de ureia. 
 
Um nitrogênio da molécula de ureia é fornecido pela NH3 livre e o outro nitrogênio pelo aspartato. 
 
O glutamato é o precursor imediato de ambos os nitrogênios, o da amônia (por desaminação oxidativa, catalisada pela 
glutamato-desidrogenase) e o do aspartato (por transaminação a partir do oxalacetato, catalisada pela AST – 
aspartato-aminotransferase). 
 
Assim, ambos os átomos de nitrogênio da ureia originam-se efetivamente do glutamato, que, por sua vez, recolhe o 
nitrogênio de outros aminoácidos. 
REGULAÇÃO DO CICLO DA UREIA 
O N-acetil-glutamato é um ativador essencial da carbamoil-fosfato-sintetase 1- o passo limitante da velocidade para o 
ciclo da ureia. 
 
O N-acetil-glutamato é sintetizado a partir da acetil-coA e do glutamato pela N-acetil-glutamato-sintase, em uma 
reação ativada pela arginina. 
 
Assim, a concentração intra-hepática de N-acetil-glutamato aumenta após a ingestão de uma refeição rica em 
proteína, que fornece tanto o substrato (glutamato) quanto o regulador da síntese de N- acetil-glutamato. Isso leva 
ao aumento na velocidade de síntese de ureia. 
 
 
 
 
 
 @palacioeduu