15ºaula -Metabolismo do glicogenio

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DISCIPLINA: Bioquímica Estrutural – CURSO de Farmácia
 Turmas: 1°e 3ºA/B – MM /V.M /Vg - 2º Semestre/2016 - Prof. MsC Gisele Ribeiro Felix
	Título do Tópico*:
	15º Aula – Glicólise aeróbica – Metabolismo do glicogênio
1 - Introdução
· O glicogênio (forma de armazenamento de açúcares nas células animais). Constituída por unidades de glicose em ligação glicosídica (1-4) e com ramificação (1-6)
· Fígado (até 6 % do seu peso após uma refeição rica em carboidratos), durante as refeições remove até 2/3 dos carboidratos ingeridos para a reserva do glicogênio. Músculo esquelético (até 0,7 %).
· Glicogênio hepático  manutenção da glicemia entre as refeições, (reserva de glicose temporária) 
· Glicogênio muscular  fonte emergencial de energia (fibra muscular). Em anaerobiose, o glicogênio é convertido em lactato.
2 – Degradação do glicogênio - Glicogenólise
· A glicogênio fosforilase remove fosforoliticamente um resíduo de glicose a partir da quebra de uma ligação -1,4 da molécula de glicogênio. O produto desta reação é a glicose-1-fosfato. 
Fosfoglucomutase: isomerização de glicose-1-P a glicose-6-P, 
Conversão da glicose-6-fosfato  glicose (ocorre no fígado, rim e intestinos) pela ação da glicose 6-fosfatase.
Não ocorre no músculo esquelético devido à falta desta enzima. 
A fosforilase não remove resíduos de glicose a partir das ligações -(1,6) do glicogênio. A atividade da fosforilase cessa a quatro resíduos de glicose do ponto de ramificação. 
A glicose em uma ligação (1,6) da ramificação é removida pela ação da glicosidase (enzima desramificadora também conhecida por glucan transferase)
2.1 – Distúrbio metabólico durante a glicogenólise
A doença de Von Gierke ou Glicogenose tipo I é um distúrbio metabólico hereditário autossômico recessivo do acúmulo de glicogênio. Há a deficiência da enzima glicose-6-fosfatase, que faz com que o fígado não consiga produzir mais glicose a partir de suas reservas de glicogênio (glicogenólise), e a partir da gliconeogênese. Como estas são as duas formas principais de obtenção de glicose pelo fígado nos períodos de jejum (para ser liberada no sangue), essa doença causa uma grave hipoglicemia.
Quantidades anormais de glicogênio acumulam-se em diversos tecidos, causando uma série de sintomas, como convulsões, problemas de sangramento, distúrbio do crescimento, xantomas na pele (placas cerosas amarelas) e aumento da lordose (curvatura da coluna lombar). Além disso, o fígado e os rins aumentam de tamanho devido ao acúmulo de glicogênio que não está sendo degradado. Estes dois órgãos funcionam normalmente durante a infância, mas estão suscetíveis a uma série de problemas na idade adulta. Outros distúrbios metabólicos incluem acidose láctica (aumento de ácido láctico no corpo) e hiperlipidemia. O tratamento principal é a dieta a base de maizena ou outros carboidratos. 
3 - Síntese de Glicogênio - Glicogênese
Executada pela glicogênio sintase que utiliza UDP-glicose como substrato com gasto de 2ATP. A ativação da glicose para ser usada pela síntese de glicogênio é executada pela UDP-glicose pirofosforilase . Esta enzima troca o fosfato do C1 da glicose-1-fosfato por UDP. 
Glicose+2ATP+(glicogênio)nresíduos de glicose +H2O(glicogênio)n+1resíduos de glicose + 2ADP + 2Pi
4 - Metabolismo de monossacarídeos e dissacarídeos
4.1 - Metabolismo da frutose
Fígado: Frutose + 2ATP diidroxicetona-P + gliceraldeído-3P + 2ADP
4.2 - METABOLISMO DA GALACTOSE
Reações metabólicas: Metabolismo normal da galactose
 Galactose + ATP → Galactose 1- fosfato + ADP
 Galactoquinase
Galactose1-fosfato + UDP–Glicose -> UDP-Galactose + Glicose–1-Fosfato
 Galactose–1P–Uridil transferase
 UDP-Galactose → UDP-Glicose
 Uridina – Difosfogalactose epimerase
 Glicose–1-Fosfato → Glicose–6-Fosfato
 fosfoglicomutase
Reação Global: Galactose + ATP → Glicose–6-Fosfato + ADP
Metabolismo anormal da galactose: Galactosemia
· Deficiência (3 enzimas) na via metabólica - Galactoquinase, a Galactose–1–P–Uridiltransferase e UridinaDifosfogalactose epimerase.
Conversão de Galactose em galactitol (poliálcool de toxicidade elevada)
Sintomas: Hepatomegalia (acúmulo de galactitol nas células hepáticas, levando a um aumento da pressão osmótica e hipertrofia). Catarata e Galactosuria
Galactosemia Tipo 1 – (deficiência da galactose-1-P uridil transferase) acúmulo de galactose-1-fosfato.
Galactosemia Tipo 2 – (defeito da Galactoquinase) acúmulo de Galactose.
Galactosemia Tipo 3 – (deficiência da uridil difosfogalactose-4-epimerase).
5 - Gliconeogenese ou Neoglicogênese
Quando há uma queda na concentração de glicose plasmática são ativadas rotas metabólicas que proporcionam uma liberação de glicose para o plasma e o retorno dos níveis normais de glicemia. A glicogenólise hepática é um processo muito eficaz, entretanto as reservas logo são exauridas e o fígado lança mão de uma nova via de síntese de glicose que utiliza substratos não glicídicos.
 Esta nova via metabólica hepática, a neoglicogênese ou gliconeogênese, fornece glicose para o plasma. Porém quando ocorre em tecidos extra-hepáticos, principalmente no músculo, a glicose formada é utilizada somente no metabolismo energético devido à ausência da enzima glicose-6-fosfatase, exclusiva do hepatócito.
Esta síntese de novas moléculas de glicose ocorre a partir de precursores mais simples como o glicerol, lactato, piruvato e aminoácidos glicogênicos. Não é um processo reverso da glicólise, porém utiliza os substratos comuns da via glicolítica para produzir glicose.
A razão de a neoglicogênese não poder utilizar a via reversa da glicólise, é que as fosforilações da primeira fase (conversão de glicose em glicose-6-fosfato e a conversão de frutose-1,6-fosfato em frutose-1,6-bi-fosfato) e a formação de piruvato a partir do fosfoenol-piruvato, são reações irreversíveis. A neoglicogênese corresponde, portanto, no contorno dessas três reações em vias específicas da neoglicogênese.
Objetvos: Suprir glicose (Cérebro 120 g/dia) e (Hemácias 30g/dia)
· Não é um processo reverso da glicólise, porém utiliza os substratos comuns da via glicolítica para produzir glicose.
· Substitui reações irreversíveis da glicolise, por reversíveis através de outros substratos.
Músculo (jejum de 8 horasglucagon) Degradação de proteínas
Músculo exercícios intenso - glicólise anaeróbica 
Tecido adiposo (jejum de 8 horasglucagon) Degradação de lipídeos
Esquema Geral da Gliconeogenese
Balanço energético:
2 Piruvato+4ATP+2GTP +2NADH +2H2O Glicose + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+ 
Obs: Dietas ricas em proteínas e lipídeos ativam a gliconeogenese
Inibição da gliconeogênese pelo etanol
Causa hipoglicemia:
Etanol + NAD+ acetaldeído + NADH + H+
· Excesso de NADH no citossol reduz a gliconeogênese, desloca o equilíbrio
Piruvato + NADH  Lactato + NAD+
O NADH excedente bloqueia a conversão do lactato a glicose, promovendo a conversão da alanina em lactato (acidose láctica).
Roteiro de Estudos: Questões dissertativas
1. Qual a importância do glicogênio e as ligações que ocorrem em suas moléculas?
2. Onde ocorre o armazenamento do glicogênio nos organismos? Qual a sua finalidade?
3. Explique de forma sucinta como ocorre a degradação do glicogênio. Indique as principais enzimas e esquematize as etapas envolvidas.
4. Como ocorre a síntese do glicogênio. Esquematize as principais etapas e enzimas envolvidas.
5. Cite o hormônio que estimula a degradação de glicogênio no fígado e no músculo.
6. Há sistemas (sistema nervoso) e células (hemácias, por exemplo) que só utilizam glicose como fonte de energia. Se a dieta contiver quantidades insuficientes de carboidratos, a partir de que tipo de composto pode ser mantido o nível glicêmico adequado para prover glicose para aqueles órgãos e células? 
7. Como a ingestão de etanol inibe a gliconeogênese. Explique.
8. Quais as principais doençasrelacionadas ao metabolismo anormal da galactose. 
Questões de múltipla escolha
01 -  Pesquisadores franceses identificaram um gene chamado de RN, que, quando mutado, altera o metabolismo energético do músculo de suínos, provocando um acúmulo de glicogênio muscular, o que prejudica a qualidade da carne e a produção de presunto.
Com base nos conhecimentos sobre o glicogênio e o seu acúmulo como reserva nos vertebrados, é correto afirmar:
a) É um tipo de glicolipídeo de reserva muscular acumulado pela ação da adrenalina.
b) É um tipo de glicoproteína de reserva muscular acumulado pela ação do glucagon.
c) É um polímero de glicose estocado no fígado e nos músculos pela ação da insulina.
d) É um polímero de frutose, presente apenas em músculos de suínos.
e) É um polímero proteico estocado no fígado e nos músculos pela ação do glucagon.
02 - Em relação ao metabolismo dos carboidratos, podemos afirmar que a via metabólica responsavel pela manutenção da taxa glicêmica no sangue é;
a)Ciclo de Krebs
b) Gliconeogenese cardíaca
c) Via das pentoses-fosfato
d) Glicogenolise hepática
e) Sintese muscular da glicose-6- fosfato
03 - A galactosemia é um erro inato do metabolismo da galactose, no qual ocorre deficiência de galactose-1-fosfato uridil transferase, galactoquinase, uridil-difosfogalactose-4-epinerase. O resultado imediato é o acúmulo de metabólitos da galactose no organismo. A doença pode manifestar-se já no período neonatal, com fenômenos gastrintestinais representados por vômitos e diarréia, acrescidos depois de icterícia de evolução prolongada e catarata. Em relação à doença pode -se dizer que todas as afirmações estão corretas exceto a alternativa:
a) Na ausencia da galactoquinase, a Galactose será transformada em galactitol , um poliálcool nas células hepáticas, levando a um aumento da pressão osmótica e hipertrofia. 
b) A Galactosemia tipo 1 é a deficiência no metabolismo da galactose por deficiência da enzima galactose-1-fosfato uridil transferase. O portador dessa deficiência pode ter danos causados aos rins, ao fígado, ao cérebro e aos ovários.
c) O diagnóstico precoce desta doença a partir do teste do pezinho evita a deficiência mental e a catarata, presentes nos casos não tratados. 
O tratamento consiste em restrição de alimentos que contenham galactose.
d) A galactosemia clássica geralmente se manifesta nos primeiros dias de vida, após a ingestão do leite nas primeiras mamadas. Os sintomas são inespecíficos, dificultando o diagnóstico clínico e levando freqüentemente à internação hospitalar no período neonatal.
e) A galctocemia se refere ao termo utilizado para pessoas que não conseguem digerir produtos lácteos (leite e seus derivados). Esta impossibilidade de digestão geralmente ocorre em pessoas que não produzem a enzima lactase ou produzem-na em quantidade insuficiente para realizar a digestão da lactose.