AULAS 13; 14 - ERROS INATOS DO METABOLISMO; HERANÇA AUTOSSÔMICA; LIGADA AO SEXO

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ERROS INATOS DO METABOLISMO;
TIPOS DE HERANÇA (AUTOSSÔMICA; LIGADA AO SEXO)
Prof. ADRIANE XAVIER HAGER
ERROS INATOS DO METABOLISMO
Os erros inatos do metabolismo (EIM) ou doenças metabólicas hereditárias é um grupo de cerca de 1000 doenças genéticas, individualmente muito raras, mas que em conjunto tem incidência similar aos de condições clínicas muito mais comuns, como infecções, desidratação, intoxicações e doenças neurológicas em geral. 
Portanto, diagnosticar um EIM é um grande desafio, mesmo para os especialistas!
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O que causa um EIM?
Nos EIM, o corpo é incapaz de degradar, sintetizar, transportar ou armazenar determinadas moléculas. 
A maior parte deles ocorre por um defeito (mutação) em um gene que contém informação para produzir uma enzima, que por sua vez facilita a conversão de alguma substância (substrato) em outra (produto), em uma determinada via metabólica. 
São estas alterações metabólicas que causam disfunção de órgão e tecidos, que por sua vez causam os sintomas do EIM.
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Como os EIM são herdados?
Quase todos os EIM ocorrem por mutações no genoma nuclear e, portanto, são transmitidos por padrão de herança mendeliana (autossômica recessiva, autossômica dominante e ligada ao cromossomo X);
Mas existem 13 genes codificados no DNA mitocondrial que quando sofrem mutação, causam EIM e são transmitidos apenas pela mãe (Adrenoleucodistrofia – degeneração do sistema nervoso e muscular).
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Tipos de herança mendeliana:
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA:
Em sua maioria, esses distúrbios hereditários são transmitidos de forma autossômica recessiva.
É necessário que as duas cópias do gene tenham mutação. 
Isto geralmente acontece quando um filho herda um alelo com uma mutação do pai e outro com uma mutação da mãe. 
Os filhos destes casais apresentam 25% de probabilidade de herdar as cópias com mutação do pai e da mãe, e assim, desenvolver o EIM em questão.
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HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE: 
São muito poucos os EIM herdados desta forma. Ocorre quando a criança recebe um alelo normal de um dos pais e um com uma mutação do outro genitor. 
Neste caso é dominante, porque apenas uma cópia do gene anormal foi necessário para resultar na doença. 
Neste caso, o genitor que passou o gene defeituoso para o filho também é afetado, e todos os seus filhos tem 50% de chance de receber o gene com a mutação e serem afetados também.
A hipercolesterolemia familiar (HF), é uma doença metabólica hereditária mais frequente (colesterol alto de origem familiar, leva à doença cardiovascular agressiva e prematura, antes dos 50 anos). 
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HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO SEXO: 
Acontece quando a mãe é portadora do gene com a mutação em um dos dois cromossomos X e o transmite ao filho homem. 
Indivíduos do sexo masculino filhos de mães portadoras do gene em questão apresentam 50% de chances de herdá-lo. 
Mulheres filhas de mães portadoras do gene também apresentam 50% de chances de recebê-lo, mas normalmente não desenvolvem a doença, podendo ocasionalmente apresentar sintomas leves 
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Embora o termo “inato” faça alusão a algo que acometa um recém-nascido, os EIM podem ocorrer em qualquer faixa etária, incluindo idosos. 
Em crianças maiores e adultos, os EIM podem cursar com deterioração neurológica, dificuldade escolar, epilepsia, perda auditiva, aumento de fígado e baço, insuficiência renal, fraqueza muscular, alterações oculares e esqueléticas e alterações cutâneas. 
Os sintomas podem ser precipitados por um evento intercorrente, como ingestão excessiva de proteínas, jejum prolongado, exercício físico e doença infecciosa.
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Sempre que houver suspeita, é aconselhável a coleta de sangue e urina do paciente. 
Estes materiais devem ser colhidos e armazenados de forma adequada até o envio a um laboratório de referência, para a realização dos testes de triagem e dosagens enzimáticas específicas. 
Para diagnosticar alguns EIM, pode ser necessário coletas mais invasivas, como biópsia de pele ou músculo e punção espinhal para obtenção de líquor.
Uma forma de diagnosticar um EIM antes mesmo de os sinais e sintomas aparecerem e assim prevenir suas complicações, é através dos testes de triagem neonatal. 
Atualmente, o teste do pezinho expandido, realizado em alguns laboratórios privados, pode diagnosticar aproximadamente 50 doenças metabólicas diferentes!
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SÍNDROMES GENÉTICAS
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Mutação gene Hexa do cromossomo 15
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Gene CFTR do cromossomo 7.
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FENILCETONÚRIA
Doença de herança autossômica recessiva. Localização no 12q + 500 mutações descritas.
 A mutação no gene PAH provoca um defeito na codificação da enzima hepática, a fenilalanina hidroxilase (PAH), necessária para transformar o aminoácido essencial fenilalanina – que o organismo não produz, mas retira dos alimentos proteicos – em tirosina, outro aminoácido importante para a estrutura das proteínas.
Rastreamento neonatal: 2 a 5 dias após o nascimento (teste do pezinho).
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Entre as implicações da concentração de fenilalanina, estão relacionados fatores de toxicidade devido à transformação deste aminoácido em: ácido fenil-pirúvico e ácido fenil-lático, substâncias tóxicas que provocam lesões nas células do sistema nervoso central.
Diagnóstico: elevado nível de fenilalanina no sangue circulante.
Diagnóstico clínico: dano neurológico com retardo mental, microcefalia, retardo da fala, convulsões, distúrbios de comportamento, irritabilidade, odor de rato na urina.
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ADRENOLEUCODISTROFIA (ADL)
Tem caráter genético ligado ao cromossomo X, sendo mais comum em homens.
Está relacionada com o comprometimento do metabolismo de lipídeos resultando em acúmulo de ácidos graxos de cadeias altamente longas que afetam o cérebro e a glândula adrenal.
Nessa doença a deficiência de apenas 1 enzima dos peroxissomos, a ligase acil-coA gordurosa.
Causa deterioração neurológica, disfunção adrenal, perda de memória...
Doenças decorrentes de disfunções dos Peroxissomos 
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Albinismo
De herança autossômica recessiva.
Anomalia genética, na qual ocorre um defeito na produção de melanina, esta anomalia é a causa da ausência total ou parcial de pigmentação da pele, dos olhos e dos cabelos. 
O albinismo é hereditário e aparece com a combinação dos dois pais portadores do gene recessivo. 
Não há meios de prevenir o albinismo. Casais de famílias com histórico da doença devem passar por um trabalho de aconselhamento genético para evitar que seus filhos nasçam albinos.
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A tirosina, é normalmente convertida pelo organismo em um pigmento conhecido como melanina, pela enzima tirosinase. 
O albinismo resulta da incapacidade do organismo em produzir melanina, o que pode ser atribuído a um dos vários possíveis defeitos do metabolismo da tirosina. 
O albinismo completo ou óculo-cutâneo é a forma mais grave da doença e implica numa acentuada hipopigmentação nos cabelos, olhos e pele. As pessoas afetadas apresentam cabelos e pele brancos, íris vermelha, defeitos visuais, fotofobia (a luz solar provoca dor nos olhos) e queimaduras solares (queimam com facilidade e não se bronzeiam). 
Encontra-se consanguinidade entre os pais dos afetados em 20 a 30% dos casos.
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GALACTOSEMIA
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Referências Bibliográficas
BURNS, G. W. & BOTTINO, P. J. Genética. 6 ed. Guanabara Koogan: Rio de Janeiro, 1991. 381p.
GRIFFITHS, A. J. F., WESSLER, S. R., LEWONTIN, R. C., Carroll, S. B. Introdução à genética. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
SNUSTAD, P & SIMMONS, W. Fundamentos de genética. 4 ed. Guanabara Koogan: Rio de Janeiro,2012.