Doenças Monogênicas

Prévia do material em texto

Medicina FTC – 2020.2 Catarina Viterbo 
DOENÇAS MONOGÊNICAS 
Genética – Prof. Ana Catarina – 10/09/2020 
Conteúdo 
• Condição autossômicas dominantes e recessiva; 
• Herança ligada ao sexo; 
Condição autossômica dominante 
Acondroplasia 
Síndrome genética- sendo uma das causas de nanismo 
Embora sua herança genética tenha caráter autossômico dominante, 80 a 90% dos casos resultam de novas 
mutações, o que justifica a ausência de características genéticas da acondroplasia dos pais. Isso significa que 
pais não portadores podem ter filhos com a doença se ocorrer essa nova mutação. 
Podemos sugerir que é uma nova mutação através do heredograma. Isso é possível através do histórico 
familiar e das características genotípicas da Acondroplasia para os pais. 
Se ela é uma doença autossômica dominante NÃO tem portador assintomático da doença. Os 
dominantes heterozigotos ou homozigotos vão ter a doença. 
Na maioria dos pacientes com a doença, foi encontrada mutação do gene receptor do fator de crescimento 
do fibroblasto tipo 3 (FGFR3), que está localizado no braço curto do cromossomo quatro. 
• Encurtamento proximal de braços e pernas 
• configuração dos dedos das mãos em tridente 
• Genu varum (joelhos arqueados) 
• lordose lombar exagerada 
• macrocefalia 
• depressão do osso nasal 
RELATO DO CASO 
Recém nascida a termo, de sexo feminino, com idade gestacional de 40 semanas e 1 dia, peso ao nascer 3420 
gramas, estatura de 43,5 centímetros e perímetro cefálico de 39 centímetros. 
História familiar materna com vários casos de baixa estatura final. 
Nesse caso, a mãe NÃO apresenta a doença, mas existem casos na família. Como a doença é autossômica 
dominante a mãe tem que ser recessiva. Pode ter sido uma nova mutação. 
Ao exame físico, notaram-se hipertelorismo ocular, baixa implantação das orelhas, assimetria nasal de partes 
moles, nariz em sela, hipertrofia gengival superior e inferior e encurtamento dos membros superiores e 
inferiores, com proporções preservas, quadro sugestivo de síndrome genética de origem a esclarecer. 
Quadro sugestivo de síndrome genética de origem a esclarecer → posso 
descobrir através do mapeamento do DNA. Posso fazer um PCR. Verificar se os 
pais apresentam aquele gene mutado ou se a criança apresenta. Se só a criança 
apresenta, se só ela apresenta, ela que sofreu a mutação. Não foi uma doença 
genética proveniente dos pais, mas sim de uma nova mutação. 
A clínica é característica da doença, mas só pode ser confirmado a partir de um 
exame que comprove essa mutação. Porém a maioria das crianças o diagnóstico 
é clínico, porque um teste molecular é extremamente caro e não é usual, 
principalmente no SUS. 
A acondroplasia pode ser facilmente diagnosticada no período neonatal, desde que as suas 
características clínicas e radiológicas sejam de domínio do pediatra 
Embora a confirmação da mutação ocorrida no gene referente ao receptor do FGFR3 por meio de biologia 
molecular seja fundamental para diagnóstico da displasia óssea, dificilmente se obtém essa informação na 
prática clínica diária. 
A apresentação deste caso permitiu identificar baixa frequência do diagnóstico da acondroplasia no período 
neonatal, levando-se em conta o número total de nascimentos estudados, de 24 mil. É uma síndrome tão 
rara, porque foi visto que nesse hospital de 24 mil crianças que nasceram apenas uma foi diagnosticada com 
Acondroplasia. Isso pode estar relacionado a ser uma doença rara ou a falta de um diagnóstico precoce. 
Além disso, serviu para reforçar a importância do exame clínico minuciosos e da genética clínica para 
confirmação do diagnóstico 
Síndrome de Alpert 
Doença autossômica dominante, causada por mutações no gene do receptor do fator de crescimento 
fibroblasto tipo 2 (FGFR2) 
Alguns estudos mostram que essa síndrome tem relação com a idade paterna avançada. Apesar de não ter 
uma comprovação científica vê-se que criança que são filhas de pais mais velhos apresentam essa 
síndrome. Alguns livros falam também da divisão meiótica do gameta aos 60 anos pode gerar um gameta 
defeituoso. Assim como, temos doenças mais comuns em mulheres porque eles já vão nascer com aquele 
número de gametas, os homens também uma maior probabilidade de ter algumas síndromes a partir de 
uma certa idade, como a S. de Apert, Marfan e acondroplasia. 
Caracterizada por craniossinostose grave, anomalias craniofaciais e sindactilia simétrica em mãos e pés. 
Em desordem genética é rara e chega a 5% das cranioestenoses, afetando um a cada 65.000 a 160.000 
nascimentos, sem predileção por sexo ou etnia, embora haja sugestiva associada com idade paterna 
avançada. 
Relato de caso: 
A sua mãe já falecida era usuária de drogas ilícitas e álcool durante a gestação, 
seus pais eram adultos jovens na épca de seu nascimento e não há outros 
casos de doença congênita em sua família. 
Diagnóstico precoce, através de um criterioso acompanhamento 
ultrassonográfico de desenvolvimento fetal ou teste genético a partir do 
segundo trimestre de gestação ou quando realizado dentro das primeiras 
semanas após o parto contribui valorosamente para um melhor prognóstico 
dos pacientes com Síndrome de Alpert. 
Síndrome de Marfan 
Doença autossômica dominante causada por uma mutação do gene 
FBN1 no cromossomo 15 que codifica a proteína fibrilina. 
Esse defeito resulta em um conjunto de expressões de vários órgãos 
e sistemas, as manifestações musculoesqueléticas, cardiovasculares 
e oftalmológicas são mais observadas. 
Sua incidência é estimada de 2-3 por 10.000 habitantes. 
Características 
• Envergadura dos braços que pode exceder a altura 
• Sinal de Steinberg: a ponta do polegar protrui quando o polegar cruzado na palma da mão 
• Aracnodactilia. 
Neurofibromatose 
Neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma doença de hereditariedade autossômica dominante, neurocutânea 
cuja incidência estimada é de 1 em cada 2500-3000 
Relato de caso 
 
Essa mãe passou por diversos dermatologias, por neuro e ninguém diagnosticava neurofibromatose. Ela teve 
um filho e ele começou a apresentar essas manchas café com leite e foi então que fecharam o diagnóstico 
de neurofibromatose. Se ela soubesse antes, poderia não ter tido ou filho ou escolhido um outro método de 
concepção da criança. 
 
A criança é heterozigota, se o pai não tiver a doença. A mãe se tivesse um filho sadio, poderíamos dizer que 
ela é heterozigota. 
O aconselhamento genético deveria ser proposto a todos os portadores de neurofibromatose pois, ao 
tratar-se de uma doença hereditária autossômica dominante, existe 50% dde risco de transmissão da doença. 
É possível evitar a transmissão d doença através da fertilização in vitro, com pesquisa e seleção dos embriões 
sem a doença. 
Hipercoleresterolemia familiar (HF) 
Doença de herança dominante, caracterizada por elevação do colesterol total e do LDL. 
Essa doença é diferente das outras porque os heterozigotos têm uma vantagem, chamada de vantagem do 
heterozigoto. Assim como ocorre na fibrose cística, anemia falciforme. São doenças que quando o portador 
é heterozigoto os sintomas são mais brandos. 
• Na anemia falciforme a vantagem é que as pessoas que são heterozigotas têm uma resistência a 
malária. Também está relacionada a pessoas que moram em regiões endêmicas se proliferam mais 
do que nas pessoas que são portadoras da doença. Os heterozigotos têm essa vantagem de 
resistência a malária e não tem a anemia falciforme, apenas o traço falcêmico. 
O defeito primário na hipercolesterolemia familiar é uma mutação no gene específico do receptor para LDL 
plasmático. 
Em pacientes heterozigotos, um gene defeituoso para o receptor de LDL é herdado de um dos pais e um 
gene normal, do outro 
Como dois genes funcionais (precisam ser recessivos) são necessários para manter o nível plasmático normal 
de LDL, a ausência de um gene funcional causa um aumento no nível de LDL,a ausência de um gene funcional 
causa um aumento do nível de LDL para aproximadamente duas vezes o normal já na infância. 
Os pacientes homozigotos herdam dois genes defeituoso, consequentemente os receptores de LDL não tem 
funcionalidade e os paciente tem uma hipercolesterolemia grave. 
 
Condição autossômica recessiva 
Fibrose císitica 
Doença genética autossômica recessiva caracterizada pela disfunção do gene CFTR. Os pais aqui não 
precisam ter a doença podem ser só portadores. Lembrem que ela tem a vantagem do heterozigoto. 
Multisistêmica que ocorre mais frequentemente em populações descentes de caucasianos. 
No Brasil, estima-se que a incidência de fibrose cística seja de 1:7576 nascidos vivos, porem apresenta 
diferenças regionais com valores mais elevados no sul. 
 
Casamento cosanguíneos aumentam a chance de ter filhos com doenças genéticas principalmente quando 
se trata de uma doença recessiva, esses pais podem ser portadores assintomáticos com o genótipo 
heterozigoto e ter filhos com a doença. 
 
A primeira coisa que fazemos na PCR convencional é confeccionar um primer que a ordem dele de 
nucleotídeos seja de acordo com a mutação do gene para a fibrose cística que é o gene CFTR. Se eu fizer 
pelo método tradicional como eu vou visualizar esse aplicom é feita a eletroforese em gel. 
Anemia falciforme 
A causa da doença é uma mutação pontual no gene da beta da globina, em que há de uma base 
nitrogenada do códon GAG para GTG, resultando na troca do ácido glutâmico (GLU) pela valina (Val) na 
posição número seis do gene. Essa troca ocorre durante a fase de transcrição. 
Essa substituição origina uma molécula de hemoglobina anormal denomina hemoglobina s (Hbs) ao invés 
da hemoglobina normal chama de hemoglobina A (HbA) 
• Heterozigose na anemia falciforme → Não apresentam sintomas; 
Geralmente, detecta-se o portador de HbAS em estudos populacionais, ou análise devido a presença do gene 
da hemoglobina S em algum membro da família. 
Geneticamente a condição heterozigota se deve à herança do gene da globina Bs por parte de um dos pais, 
juntamente com o gene da globina Ba proveniente do outro. Nessa condição, a concentração de HbA é 
sempre mais elevada que HbS. 
• Lembrando que o Ba é o saudável e o S é responsável pela mutação, 
• É importante para as pessoas que tem um parente próximo com AF, que seja relatado para os médicos 
pois pode gerar complicações em cirurgias ou procedimentos mais invasivos. 
Fenilcetonúria 
A fenilcetonúria (PKU) é o mais comum dos erros congênitos do metabolismo de aminoácidos. Resulta 
da deficiência da fenilalanina hidroxilase (PAH), enzima que catalisa conversão de fenilalanina em tirosina. 
Foram identificadas mais de 250 mutações da PAH 
PKU ocorre em todos os grupos étnicos e, devido à grande variabilidade, a incidência em recém nascidos 
pode variar de 1:26.0000, sendo a média de 1:10.000 
Paciente com PKU apresentam deficiência na pigmentação (cabelos e pele claros) devido à inibição completa 
da hidroxilação da tirosina pela tirosinase (primeira etapa na formação do pigmento melanina). 
• Diagnóstico difícil porque as outras complicações só aparecem quando a criança começa a crescer. 
Eczemas, complicações neurológicas e ocasiona o comportamento autista, bem como transtorno de conduto, 
também podem se fazer presentes. 
Herança ligada ao X 
Distrofia muscular de Duchene (DMD) 
Doença neuromuscular apresenta um padrão de herança genética recessiva ligada ao cromossomo x, 
afetando praticamente crianças do sexo masculino. Devido ao padrão de herança ligado ao X, nas doenças 
que são recessivas e homozigóticas geralmente afetam mais os homens. 
Trata-se da forma mais comum de distrofia muscular progressiva, numa incidência aproximada de 3.500 
nascidos vivos. 
O quadro clínico apresenta-se em torno do terceiro ao quinto ano de vida, caracterizando-se por perda da 
força muscular. 
Síndrome de Aicardi 
Dominante ligada ao X 
Quando acontece o sexo masculino pode-se ter duas situações: 
• O paciente apresenta o cariótipo com 47cromossomos, ou seja, 47xxy (anomalia 
cromossômica associada à Síndrome de Klinefelter) 
• Continua com os 46 cromossomos onde se tem uma situação de letalidade. 
Mais de 4000 casos são conhecidos no mundo e sua incidência é estimada entre 
1:105.000 nascidos 
Seu diagnostico baseia-se nos achados de convulsões infantis e lacunas corioretinianas 
associadas a alterações radiológicas características (agnesia do corpo caloso) 
Síndromes relacionadas ao cromossomo X: 
• Displasia craniofrotonasal: apresenta alterações faciais e nas mãos. Aparece mais em mulheres que 
homens. 
 
 
 
 
 
• Displasia ectodérmica hipoidrótica: acomete tanto mulheres quanto homens.