Leshimaniose Visceral

Prévia do material em texto

Medicina FTC - 2019.1 								 Catarina Viterbo
LEISHIMANIOSE VISCERAL
Na África e na Índia, relatos em meados do século 18 descrevem a doença hoje conhecida como leishmaniose visceral. -azar ”ou“ febre negra ”.
Historicamente, foi na Índia que recebeu o nome “kala-jwar", que quer dizer febre negra, ou "kala-azar", em 1869, que significa pele negra, em virtude do discreto aumento da pigmentação da pele ocorrido durante a doença (MARZOCHI et al.,1981).
1903 – W. Leishman e C. Donovan, de forma independente, viram os mesmos corpúsculos intracelulares nas vísceras de casos fatais em decorrência de uma febre local conhecida como “febre Dum Dum” ou “Kala-azar”. 
Doença benigna ou mortal, na forma cutânea deixa cicatrizes grandes (“botão do oriente”), doença conhecida na America do Sul antes da chegada dos espanhóis;
Agente etiológico descrito primeiramente por Borovsky em 1898 em um paciente no Usbequistão;
Ross (quem descreveu o ciclo de vida do plasmódio) batizou o parasita em 1903 Leishmania donovani, e Wright identificou parasita em lesões cutâneas em uma criança da Armênia (forma cutânea), Leishmania tropica.
O registro do primeiro caso da doença no Brasil ocorreu em 1913, quando Migone, no Paraguai, descreveu o caso em material de necropsia de paciente oriundo de Boa Esperança, Mato Grosso, Brasil (ALENCAR, 1977).
Em 1936, o pesquisador Evandro Chagas detectou o primeiro caso de LV indubitavelmente autóctone (natural do país ou da região em que habita) da doença no país, diagnosticado em vida, na cidade de Aracaju (SE). (FIOCRUZ, 2018)
O Brasil em quase toda a sua totalidade apresenta casos da doença. 
A princípio quando estudamos essa patologia vemos que o quadro epidemiológico corresponde mais às regiões interioranas dos estados, principalmente no Nordeste. Esse perfil, no entanto, tem sofrido modificações com apresentações de casos nas mais diversas regiões. Em quesito de Bahia, regiões próximas de Salvador como, Camaçari, Lauro de Freitas, Monte Gordo apresentam diversos casos. Jacobina e Chapada Diamantina também são endêmicas.
O gênero Leishmania (Ross, 1903) pertence a ordem Kinetoplastida, à família Trypanossomatidae e agrupa espécies de protozoários unicelulares, heteroxenos, encontradas nas formas promastigota e paramastigota, flageladas livres ou aderidas ao trato digestivo dos hospedeiros invertebrados, e amastigota, sem flagelo, livre, parasito intracelular.
A reprodução ocorre por divisão binária simples em ambos os hospedeiros.
Doença endêmica encontrada em todos os continentes, menos na Antártida, transmitida pela picada da fêmea do mosquito flebótomo
Suas manifestações clínicas variam de acordo com a patogenicidade do parasita, que muda entre as espécies e das respostas imune celulares do hospedeiro humano. 
Promastigota 
Os hospedeiros vertebrados incluem uma grande variedade de mamíferos: roedores e canídeos, edentados, marsupiais, procionídeos (guaxinim, quati, jupará), ungulados primitivos (animais de cascos), primatas e, entre estes, o homem.
Os hospedeiros invertebrados são exclusivamente fêmeas de insetos hematófagos conhecidos como flebotomíneos do gênero Lutzomya (na América). 
A transmissão ocorre por mecanismo complexo, através da picada do Lutzomya longipalpis (BR) inseto infectado, no momento da hematofagia.
Apenas dois gêneros são realmente importantes para a epidemiologia das leishmanioses: Lutzumira, cujas fêmeas picam o homem (leishmaniose da América) e Phlebotomus, responsáveis pelas leishmanioses da África, da Europa e da Ásia.
Outros nomes do mosquito: birigui, mosquito-palha e tatuquira, cangalha, cangalhinha, asa branca, asa dura e palhinha, mosquito pólvora. "orelha de veado“tabuira.
Outros nomes da doença: Febre negra, Febre dundun, Doença de cachorro, Calazar.
LEISHIMANIOSE VISCERAL CANINA
Os cães, praticamente, todos desenvolvem doença visceral ou sistêmica, sendo que 90% dos animais também apresentam algum envolvimento cutâneo:
· hiperqueratose
· pelagem seca e quebradiça
· perda de pelos
· unhas anormalmente longas ou quebradiças
· onicogrifose 
· ulceração mutifocal em orelhas e no focinho 
· paroníquia, dermatite pustular estéril, despigmentação nasal, piodermite bacteriana
Assintomáticos por toda a vida ou desenvolver sintomas após períodos que variam de três meses a alguns anos
· Dificuldade locomotora, perda de peso, polidipsia, apatia, anorexia, vômito, diarréia, polifagia, epistaxe e melena
· Linfoadenomegalia, emaciação e caquexia, hipertermia, esplenomegalia, uveíte e conjuntivite
· Hiporexia, mucosas pálidas, sinais oculares, hipertermia, emese e diarréia.
Agente etiológicos
· Leishmania donovani: agente da leishmaniose visceral ou calazar (maioria dos casos), L. infantum, L. archibaldi - África 
· Leishmania donovani Africa Oriental, India e China L. infantum - Ásia
· L. chagasi* - América Latina
· L. tropica - Oriente Médio
· L. infantum – Países europeus do mediterrâneo, Africa Ocid. e Central, Oriente Médio e China
· L. amazonensis* 
Habitat:
 - Vetor: lúmen do trato digestivo 
· Subgênero Leishmania: intestino anterior/médio, espécies pertencentes aos Complexos Donovani, Mexicana e Tropica.
Ex. Leishmania (Leishmania) amazonensis. 
· Subgênero Viannia: intestino anterior/médio/posterior, espécies pertencentes ao Complexo Braziliensis.
Ex. Leishmania (Viannia) braziliensis. 
Prevalência
90% dos casos no mundo ocorrem na Índia, Sudão, Bangladesh, Nepal, Etiópia e Brasil.
92% NE; 4% SE; 3%N; 1% CO
Morfologia
Amastígotas são encontradas no interior das células fagocitárias ou livres, dependendo da preparação, quando fixadas e coradas aparecem à microscopia óptica como organismos ovais, esféricos ou fusiformes.
Promastígotas são formas flageladas, encontradas no trato digestivo do hospedeiro invertebrado. São alongadas, com um flagelo, livre e longo, emergindo do corpo do parasito na sua porção anterior.
As promastígotas metacíclicos são as formas infectantes para os hospedeiros vertebrados. Possuem mobilidade intensa e são encontrados livres nas porções anteriores do trato digestivo do inseto. 
Paramastígotas são pequenas e arredondadas ou ovais, com o cinetoplasto margeando o núcleo ou posterior a este e um pequeno flagelo livre. São encontradas aderidas ao epitélio do trato digestivo do vetor pelo flagelo.
A- Amastigota 
B- Epimastigota* 
C- Tripomastigota* 
D- Coanomastigota 
E- Promastigota 
F- Paramastigota 
G- Opistomastigota
 
*Nestas formas o flagelo emerge lateralmente ao corpo. 
Ciclo biológico
Os hospedeiros vertebrados são infectados quando formas promastígotas metacíclicas são inoculadas pelas fêmeas dos insetos vetores, durante o repasto sanguíneo.
A saliva do inseto é inoculada neste ambiente e exerce papel importante como anticoagulante, vasodilatadora e antiagregante plaquetária favorecendo o fluxo de sangue e a linfa intersticial para o alimento no probóscide. 
Fatores presentes na saliva de flebotomíneos têm ação quimiotática para monócitos e imunorregulador, com capacidade de interagir com os macrófagos, aumentando sua proliferação ao impedir a ação efetora (a formação de óxido nítrico, dos radicais livres, óxidos, hidroxilas, hidróxidos e superóxidos) destas células na destruição dos parasitos.
1.Durante o repasto sangüíneo, a fêmea do flebotomíneo introduz formas promastigotas metacíclicas no local da picada;
2.Promastigotas são fagocitadas por macrófagos teciduais;
3.Promastigotas se transformam em amastigotas;
4.Inicia-se o processo de reprodução no interior do vacúolo parasitóforo, divisão binária simples; 
5.Rompimento do macrófago e liberação dos parasitas na forma amastigotas;
6.Parasitas são fagocitados por novos macrófagos, reiniciando ciclos;
7.Macrófagos parasitados podem ser ingeridos pela fêmea de flebotomíneo durante o repasto sangüíneo;
8.No estômago do inseto, macrófago se rompe liberando amastigotas. Ocorre então a transformação dos amastigotas em promastigotas no intestino do inseto, que se multiplicam por divisão binária;
9.Promastigotas migram para o intestino e colonizamas regiões do piloro e íleo, transformando-se em paramastigotas;
10.Paramastigotas se aderem ao epitélio e se reproduzem.
11.Transformação em promastigotas e migração para a faringe do inseto (promastigotas metacíclicas);
Aspectos Imunológicos 
Uma resposta celular e humoral contra o parasito é desenvolvida pelo sistema imune do homem.
Participam: linfócitos T CD4+, que podem ser subdivididos em pelo menos duas subpopulações:
· Th1 as quais secretam um padrão de citocinas específicas, IL-2, INF-y, IL-12 e TNF-a, conhecidos como citocinas pré-inflamatórias.
· Th2 que secretam citocinas específicas do tipo IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TGF-B.
Epidemiologia
Ciclo biológico
No homem, localizam-se em órgãos linfóides, como medula óssea, baço, fígado e linfonodos, que podem ser encontrados densamente parasitados. O parasitismo pode envolver outros órgãos e tecidos, como os rins, placas de Peyer no intestino, pulmões e a pele. 
Transmissão 
· Picada do vetor
· Seringas contaminadas
· Transfusão de sangue
· Congênita
· Ac. Laboratórios
Patogenicidade 
 ALTERAÇÕES
· Esplênicas
· Hepáticas
· Tc. Hemocitopoético
· Renais
· Linfonodos
· Pulmonares
· Ap. Digestivo
· Cutâneas
Sintomatologia
Os sintomas aparecem subitamente ou gradualmente, conforme a evolução da doença, fazendo com que o paciente procure o médico quando a doença já está numa fase mais adiantada e mais complicada. 
FORMA ASSINTOMÁTICA ou OLIGOSSINTOMÁTICA: febre baixa recorrente, tosse seca, diarréia, sudorese, prostração e apresentar cura espontânea ou manter o parasito, sem nenhuma evolução clínica por toda a vida.
FORMA AGUDA: febre alta, palidez de mucosas e hepatoesplenomegalia discretas. A evolução em geral não ultrapassa dois meses.
PERÍODO PRODRÔMICO:
· Febre irregular de longa duração; 
· Tosse seca; 
· Diarréia; 
· Sudorese; 
· Sonolência; 
· Adenomegalia; 
· Perda de peso com emagrecimento moderado; 
· Palidez devido a anemia; 
· Prostração; 
· Distúrbios gastrointestinais ( diarréia, desinteria ou obstipação); 
· Anorexia causando um emagrecimento rápido; 
· Aumento moderado do abdomên causado pela hepatoespleno- megalia. 
Calazar Clássico
· Micropoliadenia (gânglios duros, indolores e móveis); 
· Febre prolongada, contínua ou intermitente; 
· Alopecia; crescimento e brilho dos cílios; 
· Adinamia; epistaxe; gengivorragias; 
· Mialgias (dores musculares); 
· Palidez acentuada da pele e mucosas; 
· Taquicardia; edema (inchaço); 
· Hepato-esplenomegalia acentuado (aumento do volume do fígado e baço); 
· Pele ressecada; 
· Emagrecimento acentuado; 
· Apatia ou agitação; anemia; 
· Tosse sem expectoração, irritante e seca; 
· Alterações do aparelho digestivo: estomatite, língua saburrosa, náuseas e vômitos.
Casos graves
· Edema dos membros inferiores e superiores; 
· Palidez acentuada; 
· Cílios alongados; 
· Deambulação vagarosa; 
· Diarréia intensa; 
· Alopecia (queda de cabelos);  
· Em alguns casos o paciente pode se queixar que os cabelos estão secos e quebradiços com clássico sinal de bandeira (cabelos com duas ou três colorações distintas); 
· Ascite grave; 
· Anemia grave; 
· Emagrecimento com sinais de caquexia; 
· Abdômen protuso e volumoso.
Em casos gravíssimos pode ocorrer:
· Anemia intensa; 
· Dispnéia ao mínimo esforço; 
· Sopro sistólico e insuficiência cardíaca; 
· Pneumonia intersticial; 
· Hipoalbuminemia; 
· Emagrecimento caquético; 
· Hepatoesplenomegalia gigante e indolor; 
· Linfadenomegalia generalizada; 
· Distúrbio grave de coagulação; 
· Hemorragia intensas que podem levar o paciente a óbito. 
Sinais de gravidade
· Idade inferior a seis meses ou superior a 65 anos. 
· Desnutrição grave. 
· Presença de icterícia. 
· Presença de fenômenos hemorrá- gicos. 
· Presença de edema generalizado. 
· Sinais de toxemia:  letargia, má perfusão, cianose, taquicardia ou bradicardia, hipoventilação ou hiperventilação e instabilidade hemodinâmica. 
· Presença de qualquer co-morbida- de, incluindo infecções bacteria- nas. 
Susceptibilidades infecciosas
· Pneumonia broncopneumonia,
· Tuberculose,
· Diarréia e disenteria (amebíase elou shigelose)
· Otite média
· Gengivite
· Estomatite
· Cancrum oris 
· Infecções concomitantes por Plasmodium ou Schistosoma,
· A leishmaniose visceral é considerada infecção oportunista para indivíduos com AIDS e em portadores de HIV.
Diagnóstico 
CLÍNICO: Baseia-se nos sinais e sintomas clínicos, em parâmetros epidemiológicos, e na grande produção de anticorpos. Entretanto, a confirmação do diagnóstico ainda é realizada pelo encontro do parasito em amostras biológicas de tecidos do paciente.
Diagnóstico Diferencial
· Enterobacteriose septicêmica prolongada 
· Esquistossomose hepatoesplenica
· Malária, mieloma múltiplo
· Febre tifóide,brucelose
· Histoplasmose
· Mononucleose infecciosa 
· Linfoma, anemia falciforme 
· Leucemia e outras doenças hematológicas. 
ALTERAÇÕES LABORATORIAIS SIGNIFICATIVAS
· Número de leucócitos menor que 1000/mL ou número de neutrófilos. menor que 500/mm3. 
· Número de plaquetas menor que 50.000/mL. 
· Hemoglobina sérica menor que 7,0 g/dL. 
· Creatinina sérica maior que duas vezes o valor de referência. 
· Atividade de protrombina menor que 70%. 
· Bilirrubina acima dos valores de referência. 
· Enzimas hepáticas acima de cinco vezes o maior valor de referência. 
· Albumina menor que 2,5 mg/mL. 
Radiografia de tórax com imagem sugestiva de infecção ou de edema pulmonar.
LABORATORIAL 
Pesquisa do Parasito: baseia-se na observação direta do parasito em preparações de material obtido de aspirado de medula óssea, baço, fígado e linfonodo. 
VARIAÇÕES:
· Aspirado de medula óssea: 71 – 90% 
· Aspirado baço: 95 – 97% 
· Aspirado fígado: 75% 
· Aspirados linfonodos: 64%
Casos de Leishmaniose Visceral atípicas (imunossuprimidos) ocorre variação entre 30 – 50% de possibilidade diagnóstica pela aspiração.
MÉTODOS IMUNOLÓGICOS
· Hipergamaglobulinemia - IgG (e suas frações) e IgM, dirigidos contra o parasito
· PCR
· Reação de Imunofluorescência Indireta (RIFI)
· Ensaio Imunoenzimático (ELISA)
· Reação de Fixação do Complemento (RFC)
· Teste Rápido Imunocromatográfico (*TRALD)
* TESTE RÁPIDO ANTI LEISHMANIA DONOVANI CHAGASI
Teste Rápido (TRALD; RICH) - Trata-se de testes com base em imunocromatografia de papel, onde se utiliza o antígeno recombinante (rK39), fixado no papel.
 Este antígeno reconhece anticorpos específicos anti-Leishmania, do complexo donovani. Trata-se de um método com alta sensibilidade e específicidade e de rápida execução (5- 10 min) que pode ser usado nas condições de campo, porém, ainda se encontra em fase de avaliação.
Tratamento 
· Glucantime B - Antimoniato de N-metilglucamina
· Pentostam - Estibogliconato sódico
· Anfotericina B
· Anfotericina B Lipossomal
Critérios para cura
Essencialmente clínicos: ganho de peso, melhora do estado geral.
· Desaparecimento da febre.
· Redução da hepatoesplenomegalia.
· Melhora dos parametros hematológicos.
· Normalização das proteínas séricas.
Tratamento para LVC
A leishmaniose canina é mais resistente ao tratamento do que a leishmaniose humana; apenas alguns animais são considerados totalmente curados e as recidivas freqüentes. 
Dentre as drogas indicadas, destacam-se o antimoniato de n-metilglucamina, alopurinol, combinações dos dois, anfotericina B, pentamidina, aminosidina, miltefosine, cetoconazol, fluconazol, miconazol, itraconazol. Todas com baixa eficácia.
Muitos protocolos apresentam significativa porcentagem de sucesso em redução dos sinais clínicos, mas poucos são avaliados quanto à cura dos animais tratados.
Até a década de 1990 acreditava-se que o tratamento da LVC com antimoniais não era viável, devido à sua elevada toxicidade. 
Os primeiros relatos de sucesso no tratamento da LVC no Brasil registram a utilização de antimoniato de n-metilglucamina pela via intra-venosa.
Desde então, novas drogas têm sido produzidas com vistas à obtenção de melhores índices de cura. Entretanto, ainda não existe protocolo terapêutico altamente efetivo, que permita a reintrodução segura dos animais no domicílio, sem riscos de infecçãopara os proprietários e contactantes. 
“Trata-se de uma solução oral à base de miltefosina, substância capaz de praticamente eliminar as leishmanias presentes no organismo do animal. Inclusive, isso impossibilita que o flebótomo, mais conhecido como “mosquito-palha”. (Virbac Club Pet)
Epidemiologia 
Nas regiões de alta prevalência estima-se uma população em torno de 350 milhões de pessoas em risco de contrair a infecção e a incidência mundial é estimada em cerca de 500 mil novos casos por ano. Em 2001, segundo a OMS, a leishmaniose visceral foi responsável por 59 mil mortes em todo o mundo. 
Profilaxia 
· Diagnóstico e tratamento dos doentes;
· Eliminação dos cães com sorologia positiva***;
· Combate às formas adultas do inseto vetor.
· Evitar o contato entre o vetor infectado e o cão 
· Uso do colar impregnado com deltametrina 4%, o qual deve ser substituído a cada seis meses
· Uso de inseticidas de aplicação tópica à base de permetrina 
· Cuidados de limpeza do ambiente, como retirada de matéria orgânica excessiva 
· aplicação de inseticidas ambientais centrados nos canis à base de deltametrina e cipermetrina, em aplicações semestrais 
· uso de plantas repelentes de insetos, como a citronela; 
· não realização de passeios crespusculares ou noturnos, horários de maior atividade dos flebotomíneos, privilegiando os passeios diurnos;
· VACINAÇÃO (???): Leishmune® e a Leish-Tec®,