Leishmaniose: Gênero Leishmania e Ciclo Biológico

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Bases da Parasitologia 
Leishmaniose 
 
1. Gênero ​ Leishmania 
● Protozoários heteroxenos; 
● Formas evolutivas: promastigota e paramastigota (flagelados) e amastigota (sem                 
flagelo livre); 
● Reprodução predominante: divisão binária → formação de um segundo flagelo                   
que sempre permanece menor que o original + mudança no cinetoplasto; 
● Hospedeiros invertebrados responsáveis pela transmissão do parasito: fêmeas               
de flebotomíneos (hematófagos); 
● Parasitos do homem e de outros mamíferos; 
 
2. Morfologia do parasito 
● Amastigotas​: organismos ovais, esféricos ou fusiformes. Núcleo grande e                 
arredondado e cinetoplasto (região da única mitocôndria do parasito com                   
k-DNA) em bastonete. O flagelo, nesses organismos, não se exterioriza do corpo                       
(não sai da bolsa flagelar). 
● Promastigotas ​: são encontrados no trato digestivo do flebotomíneo. São                 
alongadas, apresentam um flagelo livre na região anterior e possuem núcleo                     
arredondado ou oval na porção média do corpo. O flagelo está na superfície                         
anterior, assim como o cinetoplasto. 
● Paramastigotas ​: pequenas e arredondadas ou ovais. Possuem um flagelo curto e                     
podem estar aderidas à superfície da cutícula que reveste a porção anterior do                         
trato digestivo do vetor. O cinetoplasto fica à margem do núcleo ou posterior a                           
este, junto com o flagelo. 
● Promastigotas metacíclicas​: formas infectantes dos hospedeiros vertebrados.             
Apresentam flagelo longo, o qual está na porção anterior do trato digestivo do                         
inseto e possuem grande mobilidade. Sua divisão é muito rara. 
 ​Amastigotas ​ ​Promastigotas   
 
3. Ciclo biológico: heteroxeno (dois hospedeiros) 
● No hospedeiro vertebrado​: inoculação das promastigotas metacíclicas no               
hospedeiro vertebrado pelas fêmeas de flebotomíneo após a regurgitação dos                   
parasitos pela fêmea → internalização dessa forma evolutiva pelas células do                     
hospedeiro por endocitose (principalmente células de Langerhans- macrófagos-               
da derme) → diferenciação para a forma amastigota → multiplicação dos                     
parasitos → rompimento da célula → liberação das formas amastigotas no meio                       
extracelular. 
● No inseto ​: a fêmea de flebotomíneo realiza o repasto sanguíneo → ingere formas                         
amastigotas nos macrófagos da pele → sangue envolto por uma membrana                     
peritrófica no estômago do inseto → transformação do parasito em                   
promastigotas procíclicas → promastigotas (aderem às microvilosidades             
intestinais do inseto) → paramastigotas (fixadas à cutícula) → promastigotas                   
metacíclicas (formas infectantes do hospedeiro vertebrado). Assim, elas estão                 
livres para migrar ao longo do intestino anterior por meio do estômago e                         
alcançar a faringe, cibário e probóscide, permitindo sua transmissão a outro                     
hospedeiro vertebrado. 
● Espécies de vetores: ​Lutzomyia longipalpis​ (transmite ​Leishmania infantum ​)  
Obs.: a saliva do hospedeiro invertebrado é dotada de componentes                   
anticoagulantes, vasodilatadores e antiagregadores plaquetários, favorecendo,           
assim, o fluxo de sangue e a consequente infecção do hospedeiro vertebrado, com                         
a ingestão de amastigotas pelo inseto. 
 
4. Relação parasito-hospedeiro e resposta imunológica 
● Quando as células internalizam o parasito (forma promastigota metacíclica), elas                   
aumentam a atividade respiratória, o que promove a liberação de óxido nítrico e                         
de espécies reativas de oxigênio, que são altamente lesivos para membranas                     
celulares. 
● O LPG (lipofosfoglicano) da superfície do parasito o protege contra essa reação                       
celular, permitindo que ele seja internalizado pelas células sem dano. 
 
5. Espécies envolvidas na parasitose 
Parasitos ​: 
● Leishmania donovani​: agente da leishmaniose visceral humana ou calazar. 
● Leishmania tropica (Velho Mundo): agente da leishmaniose cutânea/tegumentar               
ou botão do oriente. 
● Leishmania braziliensis (Novo Mundo): agente da leishmaniose cutaneomucosa,               
espúndia ou úlcera de Bauru (nome da cidade onde foi construída a Estrada de                           
Ferro Noroeste do Brasil e onde houve muitos casos da parasitose). 
 
 
Leishmaniose Tegumentar Americana 
● Forma cutânea localizada ​: lesões ulcerosas, únicas ou múltiplas; 
● Forma cutaneomucosa ​: lesões mucosas que afetam as regiões               
nasofaríngeas; 
● Forma disseminada​: múltiplas úlceras cutâneas por disseminação             
hematogênica ou linfática; 
● Forma difusa​: lesões nodulares não ulceradas. 
1. Importância 
● Brasil é um dos países que mais apresenta casos; 
● Nas Américas, as leishmanioses cutâneas são endêmicas em 18 países; 
● A doença foi incluída como uma das 6 mais importantes do mundo pela OMS. 
 
2. Agente etiológico 
● Leishmania braziliensis​; 
● Leishmania guyanensis​; 
● Leishmania amazonensis​; 
 
3. Hospedeiros da Leishmaniose Tegumentar 
● Invertebrados ​: ​Lutzomyia whitmani​, ​L. wellcomei​, ​L. pessoai​, ​L. intermedia​, L.                   
umbratilis​ e ​ L. flaviscutellata​, entre outras. 
● Vertebrados ​: mamíferos, como roedores, edentados (tatu, tamanduá,             
preguiça), marsupiais (gambá), canídeos e humanos. 
 
4. Transmissão 
● Picada de insetos hematófagos do gênero ​Lutzomyia ​: birigui,               
mosquito-palha, cangalhinha, tatuquira. 
● Durante a picada, ocorre dilaceração dos tecidos pela mandíbula do vetor,                     
atingindo o tecido subcutâneo abaixo da epiderme, onde são depositadas as                     
formas promastigotas metacíclicas. 
 
5. Patogenia 
● A lesão inicial é formada por um infiltrado inflamatório composto por                     
linfócitos e por macrófagos na derme, os quais estão cheios de parasitos; 
● A lesão pode evoluir para um histiocitoma (nódulo dérmico), onde os                     
parasitos se multiplicam. Ocorre uma reação inflamatória do tipo                 
tuberculoide e, em seguida, necrose do tecido com a desintegração da                     
epiderme e da membrana basal, formando uma lesão ulcerocrostosa; 
● Após a perda da crosta, surge uma úlcera com bordas salientes e fundo                         
granuloso; 
● Características da úlcera leishmaniótica​: circular, bordas altas, fundo               
granuloso, de cor vermelha intensa, recoberto por exsudato seroso ou                   
seropurulento, dependendo da presença de infecções secundárias. Às vezes,                 
as lesões lembram uma aparência de framboesa (bouba). 
 
● Disseminação pelo sistema linfático ou sanguíneo → metástase cutânea,                 
subcutânea ou mucosa. 
● Cicatriz após tratamento: local despigmentado com depressão na pele,                 
fibrose fina sob a epiderme.  
 
6. Formas clínicas 
A) Leishmaniose Cutânea ​: formada por úlceras únicas ou múltiplas na derme,                   
sendo a epiderme ulcerada. As úlceras leishmanióticas podem evoluir para                   
formas vegetativas verrucosas ou para framboesiformes. A forma de                 
leishmaniose cutânea disseminada é comum em pacientes             
imunossuprimidos. 
● Leishmania braziliensis ​: provoca a úlcera de Bauru, ferida brava, seca e                     
bouba. É responsável pela forma cutânea mais destrutiva das demais,                   
geralmente em configuração de cratera. 
● Leishmaniaguyanensis ​: provoca as lesões de “cratera de lua” e se                     
dissemina formando outras úlceras similares (metástases que se               
espalham pelo sistema linfático). 
● Leishmania amazonensis ​: lesões ulceradas simples e limitadas, com               
muitos parasitos nas bordas da lesão. 
B) Leishmaniose Cutaneomucosa ​: também conhecida como espúndia ou nariz               
de anta/tapir. O agente etiológico é a ​L. braziliensis​, o qual provoca lesões                         
destrutivas nas mucosas. É um processo lento, de curso crônico, que ocorre                       
por meio de lesões secundárias de mucosas e de cartilagens, as quais podem                         
acontecer por causa de extensão da lesão primária inicial ou por                     
disseminação hematogênica. 
● Locais mais afetados: nariz, faringe, boca, laringe e, eventualmente, lábios.                   
Provoca dificuldades de respirar, de se alimentar e de falar. 
● Possibilidade de metástase mesmo após o tratamento → presença de                   
parasitos na área das cicatrizes. 
C) Leishmaniose Cutânea Difusa​: formação de lesões difusas não ulceradas em                   
toda a pele, contendo grande quantidade de amastigotas (formas não                   
flageladas). O seu agente etiológico é o ​L. amazonensis​. 
● Envolve amplas áreas da pele: partes expostas onde lesões nodulares não                     
ulceradas se instalam. 
● As múltiplas lesões não ocorrem por causa das várias picadas do vetor,                       
mas sim por causa das metástases das lesões por meio dos vasos                       
linfáticos ou dos macrófagos parasitados. 
● Doença crônica, progressiva, que não responde aos tratamentos               
convencionais e que está frequentemente associada a uma deficiência                 
imunológica do paciente. 
7. Epidemiologia 
A transmissão da leishmaniose aos humanos ocorre quando eles penetram                   
em uma área onde acontece ciclo entre animais, já que a doença é                         
primordialmente uma enzootia. 
● Reservatórios de leishmaniose: roedores, marsupiais, edentados,           
procionídeos (ex.: guaxinim), canídeos, primatas. Neles, os parasitos               
raramentes produzem doença, sendo uma infecção benigna e inaparente.                 
No entanto, quando hospedeiros acidentais de ​Leishmania a contraem,                 
como humanos e cães, a infecção produz lesões na pele. 
● Muitas espécies de flebotomíneos são somente de um hospedeiro, então                   
não são vetores para os seres humanos. 
● Ciclo epidemiológico da leishmaniose: se estabelece quando, no mesmo                 
ecótopo, estão presentes o vetor e o hospedeiro reservatório. Ex.: ecótopo                     
base das árvores → presença do vetor + roedores terrestres. 
● No Brasil, a leishmaniose tegumentar é presente em todos os estados,                     
principalmente os da Região Norte. Geralmente, é mais comum em zonas                     
rurais em relação às urbanas. 
● A transmissão é comum no peridomicílio e nas áreas de destruição de                       
florestas primárias. Quando o indivíduo faz alguma instalação no topo das                     
árvores ou as corta, os flebotomíneos podem atacá-lo, transmitindo o                   
agente etiológico da leishmaniose. 
● Casas ao lado da mata: maior probabilidade de transmissão, pois o ciclo                       
epidemiológico já está estabelecido. 
● Reservatórios também exercem importante papel no ciclo de transmissão                 
do parasito da leishmaniose. 
● L. amazonensis é relativamente rara no homem devido à atividade                   
noturna de seu vetor, o​ Lutzomyia flaviscutellata ​. 
 
8. Diagnóstico 
A) Clínico ​: pode ser feito pela característica da lesão que o paciente apresenta,                       
juntamente com a anamnese e com dados epidemiológicos. Não confundir                   
com outras doenças que também apresentam lesões, como hanseníase e                   
tuberculose cutânea. 
B) Laboratorial 
● Exames diretos de esfregaço corado → fazer biópsia ou escarificação das                     
bordas da lesão 
● Exame histopatológico → submeter o fragmento de pele da biópsia a                     
técnicas histológicas de rotina e a exames; encontrar amastigotas ou                   
infiltrados inflamatórios. 
● Cultura → de fragmentos de tecido ou de aspirados dos bordos da lesão.                         
São diagnósticos que aumentam a sensibilidade, mas há risco de                   
contaminação da amostra pelos outros microrganismos. 
● Inóculo em animais → hamster. 
● Pesquisa do DNA do parasito → PCR (reação em cadeia da polimerase),                       
possibilita detectar a espécie do parasito. 
C) Imunológico 
● Teste intradérmico de Montenegro (IDRM) → avalia a hipersensibilidade                 
retardada do paciente, pois inocula-se um antígeno no braço (geralmente                   
promastigotas mortos). O resultado positivo é quando há a formação de                     
um nódulo maior ou igual a 5 mm que depois regride e o negativo, quando                             
não há essa resposta. Falso positivo: pacientes nos quais já foi aplicado o                         
teste, pacientes que já tiveram leishmaniose (tratados) e resultado positivo                   
sem a presença de sinais clínicos. 
● RIFI (Reação de Imunoflorescência Indireta): é o mais utilizado dentre os                     
métodos sorológicos, principalmente para formas crônicas, em que o nível                   
de anticorpos está aumentado. Seu fator negativo são as reações                   
cruzadas com outros tripanosomatídeos. O antígeno do patógeno é fixado                   
em lâmina e, posteriormente, adiciona-se o soro do paciente para verificar                     
a ligação do antígeno com o anticorpo. Assim, adiciona-se outro anticorpo                     
marcado na amostra e é observado se ocorre uma reação de florescência. 
 
9. Tratamento 
● Glucantime (antimonial pentavalente). A via de administração, geralmente, é                 
intramuscular, mas também pode ser endovenosa ou dorsal. Não deve ser                     
usada em pacientes cardíacos e em mulheres grávidas. 
● Imunoterapia com Leishvacin seriado ou vacina + antimônio. 
 
Leishmaniose Visceral Americana 
ou calazar 
● Causada por parasitos do complexo ​Leishmania donovani ​; 
● Doença crônica, sistêmica, grave, de alta letalidade; 
● Caracterizada por febre irregular de intensidade média e de longa duração,                     
esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, trombocitopenia (número reduzido           
de plaquetas). Pode evoluir para caquexia (grau extremo de                 
enfraquecimento) e para óbito, bem como permanecer assintomática;  
● Fatores de risco: pobreza, desnutrição, uso de imunossupressores, drogas                 
injetáveis ilícitas e a coinfecção por HIV; 
1. Agente etiológico​: há duas espécies de ​Leishmania donovani ​que causam a                     
Leishmaniose Visceral Americana: a ​Leishmania (Leishmania) donovani e a                 
Leishmania (Leishmania) infantum​. Alguns autores consideram ​L. (L.)               
infantum como sendo a mesma espécie de L. (L.) chagasi ​, porém                     
considera-se o L. (L.) infantum chagasi da Leishmaniose Visceral Americana                   
e, no Velho Mundo, o​ L. (L.) infantum infantum​. 
No caso da ​L. (L.) donovani​, a transmissão é restrita aos seres                       
humanos e não é comum nas Américas e, no da L. (L.) infantum​, há muitas                             
crianças infectadas, bem como canídeos, os quais atuam como reservatórios. 
2. Ciclo biológico 
● As formas amastigotas são encontradas no hospedeiro vertebrado nas                 
células do Sistema Mononuclear Fagocitário (SMF),principalmente nos               
macrófagos. 
● Principais órgãos atingidos: linfoides, como medula óssea, baço, linfonodos,                 
e o fígado. Outros: rins, intestino, pulmões e pele. 
● O ciclo biológico já foi descrito, mas vale ressaltar que os macrófagos,                       
células responsáveis pela fagocitose e pela apresentação de antígenos, são                   
capazes de transportar os amastigotas até os linfonodos mais próximos ao                     
local da infecção. 
● Quando a fêmea do inseto vai se alimentar, o intenso parasitismo do seu                         
organismo e a presença de moléculas produzidas pelo parasito bloqueiam e                     
lesionam a válvula do estomodeu (porção anterior do intestino),                 
provocando a regurgitação dos promastigotas metacíclicos na derme do                 
hospedeiro vertebrado. 
 
3. Transmissão 
● Picada da fêmea do vetor ​Lutzomyia longipalpis ​; 
● Seringas e agulhas contaminadas compartilhadas por usuários de drogas                 
injetáveis; 
● Transfusão sanguínea; 
● Transmissão congênita e venérea (eventos de pouca importância               
epidemiológica). 
4. Patogenia 
● A própria saliva do inseto que entra em contato com o hospedeiro no                         
momento da picada é rica em estimulantes de reações inflamatórias, o que                       
atrai células do SMF para a região e favorece a entrada de promastigotas                         
metacíclicos nos macrófagos. 
● Leishmanioma: pequeno nódulo que fica no local da picada do flebotomíneo.                     
Geralmente, ocorre por infecção de ​L. donovani​. 
● A infecção por L. infantum chagasi ​costuma gerar uma reação inflamatória,                     
a qual tem cura espontânea ou pode provocar a migração dos parasitos até                         
as vísceras por via hematogênica ou linfática. 
● Os parasitos não são muito encontrados no sangue periférico. 
A) Esplenomegalia​: aumento do volume do baço. Na fase inicial, não é muito                       
presente, mas, na crônica, ocorre com frequência. Ocorre hiperplasia e                   
hipertrofia das células do SMF. 
B) Hepatomegalia ​: o órgão mantém consistência firme e pode apresentar                 
congestão passiva (o retorno venoso é insuficiente e o fígado apresenta um                       
grande volume de sangue). As células de Kupffer (“macrófagos” do fígado)                     
são intensamente parasitadas. 
C) Medula óssea ​: encontrada com hiperplasia (hipertrófica) e densamente               
parasitada. A eritropoiese e a granulopoiese (produção de eritrócitos e de                     
granulócitos) é normal no começo, mas, posteriormente, se altera e sofre                     
diminuição. Isso pode desencadear a aplasia medular, caracterizada pela                 
produção deficiente de células sanguíneas, resultando em anemia, por                 
exemplo, a qual é uma alteração importante e grave nos pacientes doentes,                       
diminuição da quantidade de eosinófilos, de basófilos, de linfócitos, de                   
plaquetas e de neutrófilos. 
D) Alterações renais​: embora a presença de amastigotas nos rins seja rara,                     
pode haver uma lesão no órgão com distúrbio das funções renais, como a                         
albuminúria (eliminação de albumina na urina). 
E) Alterações pulmonares​: a presença de amastigotas nos pulmões é rara, mas                     
pode ter a presença de material antigênico do parasito nos septos alveolares.                       
Sintoma principal → tosse seca → desenvolvimento de broncopneumonia                 
(inflamação aguda do tecido pulmonar, começa nos bronquíolos terminais). 
F) Alterações cutâneas ​: descamação e queda de cabelos. 
 
5. Quadro Clínico​: febre intermitente, palidez de mucosas, esplenomegalia,                 
presença ou não de hepatomegalia, emagrecimento, enfraquecimento. Com a                 
cronificação da doença, o paciente pode ter anemia, edema, ascite                   
(acumulação de líquido anormal no abdome), desnutrição, etc. As hemorragias                   
digestivas e icterícia (coloração amarela da pele/olhos) são indicadoras de                   
gravidade. 
A) Forma assintomática ​: podem surgir sintomas inespecíficos, que,             
posteriormente, evoluem para cura espontânea ou simplesmente cessam,               
sem que o parasito seja eliminado do organismo. Representa a maior parte                       
da população das áreas endêmicas, acredita-se. A desnutrição e a                   
imunossupressão podem romper esse estado silenciado da infecção. 
B) Forma aguda​: período inicial da infecção, caracterizado por febre alta,                   
palidez de mucosas e hepatomegalia discreta, juntamente com altos níveis                   
de IgG anti-​Leishmania ​→ sintomas inespecíficos e confundíveis. 
C) Forma crônica ​: forma evoluída da infecção em que há uma febre irregular                       
associada ao agravamento dos sintomas → emagrecimento progressivo →                 
desnutrição → caquexia acentuada. Há a presença de ascite e de                     
hepatoesplenomegalia. É considerada infecção oportunista para           
imunossuprimidos, como os pacientes de AIDS. 
 
6. Diagnóstico 
A) Clínico​: atentar para os sintomas e para a história de residência em                       
área endêmica. 
B) Laboratorial​: observação direta do parasito em material de aspirado                 
de medula óssea, baço, fígado e linfonodos → confeccionar esfregaços                   
em lâminas de vidro. Outro procedimento importante é a punção de                     
medula óssea, que é simples e de pouco risco para o paciente. A                         
biópsia hepática é um método de alta sensibilidade, mas oferece                   
riscos ao paciente, pois pode provocar hemorragias fatais. Pode ser                   
utilizada também a reação em cadeia de polimerase (PCR), que é de                       
alta sensibilidade. 
C) Imunológico​: presença de hipergamaglobulinemia (aumento de           
anticorpos no sangue), pois ocorre grande produção de anticorpos                 
IgG e IgM. 
● RIFI (Reação de Imunoflorescência Indireta): utiliza promastigotas             
fixados em lâmina como antígenos, porém apresenta reações               
cruzadas com outros tripanosomatídeos, como leishmaniose           
tegumentar e doença de Chagas.  
● Teste Rápido Imunocromatográfico: avaliação de pequeno volume             
de amostra sanguínea, de plasma ou de soro do paciente, nos quais                       
devem ser reconhecidos anticorpos específicos anti-​Leishmania por             
meio da presença de um antígeno. Auxilia o diagnóstico e o                     
tratamento precoces. É recomendado que esse teste seja realizado                 
em conjunto com outras técnicas. 
● Ensaio Imunoenzimático (ELISA): pode-se processar muitas           
amostras em um curto espaço de tempo. Os antígenos são solúveis e                       
o teste tem alta sensibilidade, no entanto podem haver reações                   
cruzadas com outros tripanosomatídeos, mas, para resolver isso,               
basta utilizar antígenos purificados e recombinantes. 
7. Epidemiologia 
● Doença endêmica e própria de áreas rurais; 
● O Brasil é um dos países que mais tem casos, especialmente na região                         
Nordeste; 
● A doença também pode ser adquirida em vilas ou em subúrbios das                       
grandes cidades; 
● As larvas dos flebotomíneos se desenvolvem em locais livres das                   
enchentes, por isso, nessas áreas a infecção predomina na região                   
Amazônica, nos locais muito úmidos; 
● A persistência dos parasitos em uma região depende da presença de um                       
inseto vetor ede um hospedeiro vertebrado suscetível; 
● Observam-se ciclos epidemiológicos da Leishmaniose Visceral totalmente             
urbanos; 
● No ambiente peridomiciliar, muitos focos de flebotomíneos são mantidos                 
próximos de galinheiros, onde as galinhas tomam-se focos de repastos                   
sanguíneos consecutivos, mantendo aí o ciclo biológico do inseto. Os                   
humanos e o cão são alvos dos flebotomíneos peridomiciliares e são                     
picados especialmente no início da noite, dentro ou fora das casas; 
● Reservatórios: raposas do campo, cachorros-do-mato (reservatórios           
silvestres primitivos), gato doméstico, gambá (no Brasil, é comum o                   
gambá-de-orlha-branca), rato doméstico, ratazana. Os cães são             
considerados os principais na transmissão da cadeia de transmissão do                   
calazar; 
● Nos reservatórios animais, como o cão, o parasitismo cutâneo é intenso e                       
podem ser observados parasitos no sangue, o que torna excelentes fontes                     
de infecção para o flebotomíneo, o qual pode picar um ser humano que                         
vive na mesma área que o cão e manter o ciclo da doença; 
● Há mais casos em crianças menores de 10 anos, o que indica maior                         
exposição delas ao vetor; 
● A desnutrição favorece a infecção. 
 
8. Profilaxia e controle 
● Diagnóstico precoce e tratamento dos doentes; 
● Eliminação dos cães com sorologia positiva; 
● Combate às formas adultas do inseto vetor: aplicação de inseticidas de ação                       
residual intra e peridomiciliar e nos anexos das residências. No entanto, essa                       
é uma medida complicada, pois depende de muitos inseticidas e de mão de                         
obra; 
● Diminuir os níveis de desnutrição entre a população do país, pois essa                       
condição favorece a gravidade da infecção; 
● A eliminação de cães soro reagentes não tem sido eficaz para combater a                         
doença, porque ocorre reposição frequente desses cães, o prolongado                 
tempo entre a confirmação do diagnóstico e a eutanásia e a existência de                         
outras fontes de infecção de leishmaniose. Outros fatores são a relação                     
afetiva entre homem e cão e o papel social deste como companheiro; 
● Uso de inseticida de aplicação tópica em cães, por meio de coleiras por                         
exemplo; 
● Leish-Tec: vacina para imunização de cães sadios, com sorologia negativa                   
para ​Leishmania​; 
● Educação da população para a prevenção da parasitose.