Proliferação P4

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Objetivos; 
 Descrever as diferenças morfológicas, comportamentais e funcionais 
entre as células normais e neoplásicas, 
 Explicar como funciona o Protocolo de Atendimento da Mulher 
(preventivo), 
 Interpretar os achados laboratoriais para identificar as alterações 
malignas. 
 
Junqueira – Capítulo 16 
 
Os órgãos crescem até atingirem seu tamanho final, por conta dos sinais 
que são enviados para as células entrarem em G0 e pararem. O controle 
também ocorre quando há regeneração desses órgãos. Logo, há 
cooperação entre as células. 
As células cancerosas não cooperam, pois não são controladas. 
Uma cél com mutação  mitoses  células descendentes mutantes 
 Este processo é lento, por isso há mais câncer em pessoas idosas, 
 Célula cancerosa se prolifera muito, 
 Perde a capacidade de aderência, 
 Secretam enzimas que atacam a MEC, 
 Invadem tecidos vizinhos; metástase, 
 As cél malignas secretam moléculas que promovem a 
proliferação de mais vasos sg, Angiogênese. 
 
 Os tumores malignos (cânceres) originam metástases, os benignos 
permanecem localizados; 
 
Tumores são as proliferações celulares anormais (neoplasia, termo correto). 
 Tumores Malignos (tumor que se espalha para órgãos distantes da 
origem, tratamento cirúrgico eficaz apenas antes se não ocorrer 
metástase), 
 Tumores Benignos (tumor localizado prejudica apenas o órgão que se 
originou o tumor e tecidos adjacentes, curados com processo cirúrgico). 
Problema 04 
 
 
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 Dependendo do Tumor as metástases mostram preferência por 
determinados tecidos; 
Nem todas as células malignas que entram na circulação sg e linfáticas 
terão sucesso, pois podem ser destruídas durante... 
 Travessia da parede dos vasos, 
 Ataque pelas cél imunes, 
 Fagocitadas por macrófagos. 
Circulação sanguínea  Circulação linfática  tecido de destino  
Proliferação  Pequeno Tumor  Formação de novos capilares 
sanguíneos. 
 Garantir o suprimento de nutrientes, 
 Fatores de crescimento, 
 Oxigênio, 
 Via de eliminação (metabolismo). 
Não tem metástase em tecidos que não oferecem possibilidades de 
neovasculogênese. Ex; Cartilagem. 
Entretanto o Baço e Músculo Esquelético são raramente atingidos por 
metástases. 
Alguns tecidos são preferenciais... Rim, Tireoide, Pulmão, Mama e Próstata, 
que quase sempre provocam metástases ósseas. 
Carcinoma; tumor de tecido epitelial. 
 Diferentes agentes podem causar câncer; 
1775 observou-se que a fuligem causava muito câncer de pele em 
limpadores de chaminés. 
Hoje conhecemos mais de 200 moléculas cancerígenas, a maioria 
constituída por hidrocarbonetos policíclicos. 
Propriedade comum de agentes cancerígenos; possibilidade de causar 
dano no DNA. Mas completada por outros agentes, geralmente aqueles que 
estimulam a proliferação celular. 
 
 
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 Ciclo celular normal e suas alterações no câncer; 
Existem estudos feitos a partir de células normais que são estimuladas 
(radiação, vírus, etc.) para virarem cancerígenas  Transformação. 
Uma cél normal se divide cerca de 50-60 vezes, mas as cél transformadas 
são imortais e se dividem para sempre. Essa perda da habilidade em se dividir 
foi relacionada ao encurtamento progressivo dos telômeros nas extremidades 
dos cromossomos. 
Estes telômeros curtos são reconhecidos pela maquinaria de reparo do 
DNA, o que leva a interrupção do ciclo celular mediada por p53 e RB. 
 Porém, nas células em que estão desativados os pontos de checagem 
devido a mutações ocorridas em p53 ou RB1, a via não homóloga de 
união das extremidades é ativada como um último esforço para salvar 
a célula, unindo as extremidades encurtadas de dois cromossomos. É 
um sistema de reparo inapropriado resultando em cromossomos 
dicêntricos, que serão separados na anáfase e, gerando assim, novas 
quebras na fita dupla do DNA. 
 Ocorre a instabilidade genômica devido aos ciclos repetidos de ponte-
fusão-quebra, podendo levar a catástrofe mitótica, caracterizada por 
morte celular maciça. 
 Para que os tumores cresçam indefinidamente, a perda das restrições 
ao crescimento não são suficientes. As células tumorais precisam 
desenvolver formas de evitar tanto a senescência quanto a catástrofe 
mitótica. 
 Se durante uma crise, a célula consegue reativar a telomerase, a célula 
consegue evitar a morte. Entretanto, durante os períodos de 
instabilidade genômica (precede a ativação da telomerase), 
 
 
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numerosas mutações podem se acumular, auxiliando a caminhada da 
célula em direção à malignidade. 
 A manutenção do telomero é encontrada em todas as células 
cancerígenas. 
 
Inibição por contato; cél normais se dividem até formarem uma camada 
de uma célula de espessura, e então entram em G0. Obedecem a sinais das 
células adjacentes. 
Células cancerosas não tem esse mecanismo e proliferam-se umas sobre as 
outras, são mais homogêneas quando cultivadas in vitro (estudos). 
Nos tumores o grau de malignidade de cada célula é diferente, nem todas 
as células passam pelas mesmas modificações. 
 Os tipos celulares originários influem muito nas características dos 
diversos tumores; 
Quase todos os tipos celulares do organismo podem originar tumores. 
Células que se proliferam mais podem originar tumores com mais 
frequência, 
 Tecidos Epiteliais se renovam mais, 
 90% dos tumores derivam dos tec epiteliais, 
 Cavidades como esôfago, estômago, boca, vias respiratórias estão 
mais sujeitas à ação dos agentes cancerígenos presentes nos 
alimentos e no ambiente, 
 Epiderme está sujeita as radiações ultravioletas. 
 Melanina serve de capuz (proteção) para o núcleo da célula 
da epiderme, 
 Pessoas de pele clara tem muito mais câncer, 
 Tumores malignos originados nas células epiteliais de 
revestimento são os Carcinomas, 
 
 
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 Tumores benignos originados das células epiteliais secretoras são os 
Adenomas, quando malignos são os Adenocarcinomas. 
 Tumores nos Tec Conjuntivos são raros em adultos e mais frequentes 
em jovens ou crianças. 
 Quando benignos; nome da cél originária + terminação-oma. 
Ex; Fibroma (fibroblastos), osteoma (osteoblasto), controma 
(células da cartilagem). 
 Quando malignos; sarcomas. Ex; osteossarcomas 
(osteoblastos), condrossarcoma (cartilagem). 
 
 Nomenclatura de tumores: 
 
 
 
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 Características morfológicas, moleculares e funcionais da célula 
cancerosa; 
Características das células tumorais... 
 Polimorfismo; Em um mesmo tumor as células diferem em tamanho e 
forma. Em geral são mais volumosas, 
 
 
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 Aneuploides; contém uma quantidade anormal de cromossomos, 
que não é múltiplo do número diploide, 
 Alterações da forma dos cromossomos, 
 Nem sempre são visíveis no microscópio, 
 Núcleos de diversos tamanhos; em um mesmo tumor tem núcleos de 
diversos tamanhos, com alteração da relação núcleo-citoplasma. 
Nos cortes histológicos são sempre bem corados, 
 Existem núcleos com aspecto vesicular, cromatina frouxa e 
hipocromáticos, 
 Células binucleadas ou polinucleadas são frequentes, 
 Ou seja... Variações do volume, do número de núcleos, surgimento 
de maior número de cromossomos e aberrações da forma nuclear. 
 Alto nível de mitoses; 
 Citoplasma basófilo, pois tem muitos ribossomos, 
 RE e CG são poucos desenvolvidos, 
 Mitocôndrias e lisossomos pouca quantidade. 
 Alterações no citoesqueleto; 
 Citoesqueleto reduzido ou desorganizado, 
 Concentração de microtúbulos e filamentos intermediários 
nas proximidades do núcleo, 
 Filamentos de actina na região cortical do citoplasma, sob a 
membrana celular, 
 Isso ajuda em uma maior motilidade e facilidade de 
migração, 
 Modificações nasuperfície; 
 Surgimento de muitas proteínas, 
 Mais proteínas transportadoras de glicose, vantagem para 
nutrição e sobrevivência, 
 Antígenos fetais indício de desdiferenciarão das cél tumorais, 
 Proteínas da membrana com maior motilidade, pois déficit no 
citoesqueleto, 
 Programa de apoptose desativado; 
Nos tumores malignos; processo de diferenciação celular é interrompido, 
célula deixa de fabricar as proteínas típicas normais, 
Nos tumores benignos; proliferação seguida de diferenciação. Casos de que 
os tumores de gl. Endócrinas secretam os hormônios e causam alterações no 
organismo. 
 
 
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Logo... Quanto mais indiferenciada é a 
célula maior sua malignidade, sendo mais 
difícil identificar seu tecido de origem. 
 Cada tumor é um clone celular 
anormal que se formou por sucessivas 
alterações no DNA; 
O tumor se forma por etapas, 
acontecem mutações que vão deixando 
as cél menos sensíveis a regulação e 
cada vez mais aptas a invadirem outros tecidos. 
Em um mesmo tumor há diferenças de malignidade, porém as células mais 
malignas predominam, pois vencem no processo competitivo. 
Os genes que formam os tumores são os que estão envolvidos com o 
controle do ciclo celular, reparação do DNA danificado e apoptose. 
 Principais genes que participam da formação de tumores; 
Genes supressores de tumores/Antioncogenes/Oncogenes; alguns 
codificam proteínas que mantém as células em G0 fora do ciclo da mitose, 
portanto sem virarem malignas. Esses genes são recessivos, logo o efeito 
cancerígeno só aparece quando eles estão ausentes ou defeituosos no 
cromossomo do genoma. 
 Oncogenes; codificam proteínas que promovem a multiplicação 
desordenada das células  viram malignas. São genes dominantes. 
 Alguns vírus de RNA levam seus oncogenes e transformam a cél 
normal em cél cancerígena. 
 Esses genes são cópias defeituosas dos proto-oncogenes que 
participam do controle da proliferação. 
 Quando eles estão alterados e entram em atividade codificando 
suas proteínas nas ocasiões em que não são necessárias, 
originam tumores e passam a serem os Oncogenes. 
Uma célula normal possui moléculas que eliminam a malignidade. 
 Genes supressores de tumores; 
Gene do Retinoblastoma; tumor maligno na retina de crianças (adultos as 
cél estão em G0). Ocorre nas crianças com herança. É recessivo, logo a 
criança tem que ter mutação no outro cromossomo para ter a doença. 
 Gene RB; em todas as células das crianças acometidas há ausência 
de um pedaço do cromossomo 13 de um dos pares, 
 Se há mutação no outro (que estava intacto) já há aparecimento 
da doença, 
 
 
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 Incidência de 10% das crianças, já com alterações hereditárias, 
 Pessoas com essa herança tem tendência para Osteossarcoma, um 
tumor maligno dos osteoblastos. 
Gene P53; ausência de um alelo determina a Síndrome de Li-Fraumeni, 
incidência alta de determinados tipos de câncer, incluindo o das gl mamárias 
e leucemias (neoplasias malignas dos gl. brancos). 
 Herdam apenas uma cópia intacta do P53 e são muito sujeitas a 
alterações no cromossomo intacto. 
 Aprox 50% de todos os tumores malignos apresentam mutação ou 
deleção do gene P53. 
 Tumores com P53 defeituoso são mais invasivos e provocam muitas 
metástases... São mais graves. 
 A atividade da proteína codificada pelo gene P53 é muito sensível 
a qualquer pequena modificação que ocorra na sua sequência de 
aas. 
 P53 impede os erros do período S e ajuda no reparo dos erros. 
Também influencia no processo de apoptose. É o defensor 
permanente do DNA. 
 Logo...no tratamento do câncer por radioterapia o gene P53 tem 
papel importante, pois com a radiação as cél normais são mais 
resistentes, pois se afetadas interrompem o ciclo até a correção do 
DNA. As cél cancerosas têm mecanismos de reparo menos eficazes. 
Gene BRCA1 e BRCA2; predispõem ao câncer de mama. 
 BRCA1; predispõe também ao câncer de ovário, 
 BRCA2; predispõe também ao câncer de pâncreas, 
 0,5% das mulheres tem mutação em uma cópia do gene BRCA1, 
sendo muito sensível ao câncer de mama pela possível mutação no 
gene normal restante. 
 Oncogenes; 
Fazem proteínas que promovem a perda do controle sobre o ciclo mitótico 
e levam as células a se tornarem cancerosas. 
 
 
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São dominantes (mutações somáticas, durante a vida) e não são 
hereditários. 
Os normais, que são os proto-oncogenes, são importantes no 
desenvolvimento embrionário, pois ativam a proliferação das células do 
embrião e do feto, nos momentos corretos, para que se forme um indivíduo 
normal. Papel tb na regeneração dos tecidos destruídos por acidente ou 
doença. 
a. Oncogene Ras; é o mais 
frequente. Codifica a proteína Ras. 
Essa proteína defeituosa fica ativada 
pra sempre, enviando sinais para a 
cél se dividir. Há três genes RAS no 
genoma humano (HRAS, KRAS e 
NRAS). Aproximadamente 15 a 20% 
de todos os tumores humanos 
contem versões mutadas das 
proteínas RAS. A frequência das mutações varia conforme os diferentes 
tumores. Por exemplo, 90% dos adenocarcinomas pancreáticos e dos 
colangiocarcinomas contém uma mutação pontual no RAS. A anulação 
da função de RAS bloqueia a resposta proliferativa ao EGF, PDGF e CSF-1. 
As proteínas RAS normais estão presas ao lado interno da membrana 
citoplasmática, assim como ao R.E e ao C.G. elas podem ser ativadas por 
ligação do fator de crescimento aos seus receptores na membrana. A RAS 
se liga a GTP, no estado ativo, e a GDP, no estado inativo. A ativação de 
RAS estimula reguladores da proliferação na cascata, como a cascata 
cinase da proteína ativada por mitógeno (MAP), que inunda o núcleo com 
sinais para a proliferação celular. O ciclo da proteína RAS depende de 
duas reações: (1) da troca dos nucleotídeos GDP por GTP, que ativa a RAS, 
e (2) a hidrolise do GTP, que converte a RAS ativa em RAS inativa. Ambas as 
reações são controladas por outras proteínas. A remoção de GDP e sua 
substituição por GTP é feita por uma família de proteínas liberadoras do 
nucleotídeo guanina. De maneira contrária, a atividade da GTPase é 
acelerada pelas proteínas ativadoras da GTPase (GAP). As GAP aumentam 
a atividade da GTPase e leva ao termino da transdução de sinal. Portanto, 
as GAP funcionam como freios que impedem a atividade descontrolada 
da RAS. Nas células cancerosas, diversas mutações de ponto no RAS foram 
 
 
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identificadas. Os resíduos afetados estão dentro da bolsa de ligação ao 
GTP ou na região enzimática essencial para a hidrólise do GTP, reduzindo 
assim a ação da GTPase da proteína RAS. Com isso, a atividade 
proliferativa não é bloqueada. 
b. Proto-oncogenes que codificam fatores de crescimento; 
controlados rigidamente. Os oncogenes derivados a partir destes codificam 
muito fator de cresc, causando alta proliferação celular. Pode codificar 
fator de cresc diretamente ou uma proteína. As células neoplásicas 
adquirem capacidade de sintetizar os mesmos fatores de crescimento a 
que são responsivas, gerando uma alça autócrina. Por exemplo: muitos 
glioblastomas secretam o fator de crescimento de plaquetas e também 
expressam seu receptor. Apesar da alça autócrina ser considerada um 
importante elemento na patogenia de diversos tumores, na maioria das 
vezes, as oncoproteínas que estão ao longo da via transdutora de sinal, tal 
como a via RAS, promovem a superexpressão de genes de fatores de 
crescimento. No entanto, essa superexpressão não é suficiente para a 
transformação neoplásica. 
c. Oncogenes se expressam por meio dos receptores defeituosos; 
Diversos oncogenes codificam receptores para os fatores de crescimento. 
Nos receptores normais do tipo tirosina-cinase, a cinase se torna 
transitoriamente ativada pela ligação com o fator de crescimento, seguida 
rapidamente por dimerização doreceptor e fosforilação pela tirosina de 
diversos substratos da cascata de sinalização. As versões oncogênicas 
desses receptores estão associadas à dimerização e fosforilação, mas sem 
a ligação com o fator de crescimento especifico. Com isso, esses 
receptores mutantes enviam contínuos sinais mitogênicos para a célula. Os 
receptores mutantes podem ser ativados por mutações, rearranjos gênicos 
e por superexpressão. Um exemplo é o proto-oncogene RET, que através de 
mutações e rearranjos gênicos, torna-se oncogênico. A proteína RET é um 
receptor para o fator neurotrófico expresso em células neuroendócrinas, 
como as cl. C parafoliculares da tireoide. Mutações pontuais nos proto-
oncogene RET estão associados ao carcinoma da tireoide. 
d. Oncogenes que agem a partir das proteínas no citoplasma; 
diversas oncoproteínas mimetizam a função de proteínas citoplasmáticas 
transdutoras de sinal. O exemplo mais bem estudado é de uma 
oncoproteína transdutora de sinais da família RAS de proteínas de ligação 
ao GTP. 
 
 
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e. Oncogenes MYC: os proto-oncogenes MYC estão expressos em 
quase todas as células eucarióticas e pertencem aos genes de resposta 
imediata precoce, que são rapidamente induzidos quando a célula recebe 
sinais para se dividir. As atividades moduladas pelo MYC inclui a acetilação 
de histonas, redução de adesão celular, aumento da motilidade celular, 
aumento da atividade da telomerase, aumento da síntese de proteínas, 
diminuição da atividade de proteinases e outras alterações no 
metabolismo celular que permitem a alta taxa de divisão celular. A 
superexpressão de MYC (comumente encontrada em tumores) pode levar 
a ativação de mais fontes do que o necessário para a divisão celular 
normal, ou superar os pontos de checagem envolvidos na replicação, 
provocando danos genômicos e acúmulo de mutações. Pode também 
reprogramar células somáticas em células tronco multipotentes e pode 
também aumentar a autorrenovação e bloquear a diferenciação. Se, em 
meio de cultura, ocorrer ativação de MYC na ausência de sinais de 
sobrevivência, as células sofrem apoptose. 
 Alguns oncogenes inibem a apoptose, assim mesmo se há erro no DNA 
essa cél não para de se dividir. 
 
 Ciclinas e Cinases dependentes de Ciclinas: 
O resultado final de todos os estímulos de crescimento é levar a célula 
quiescente a entrar no ciclo celular. 
 A progressão ordenada dessa célula através das fases do ciclo celular é 
feita pelas cinases dependentes de ciclina (CDK). 
 O complexo ciclina-CDK fosforila proteínas-alvo cruciais que conduzem 
a célula pelo ciclo. Quando a tarefa é finalizada, os níveis de ciclina 
caem rapidamente. As ciclinas D, E, A e B aparecem em sequencia 
durante o ciclo e se ligam as CDKs. 
 Sendo assim, mutações que desregulam a atividade das ciclinas e CDK 
favorecem a proliferação celular. 
 Os genes da ciclina D estão superexpressos em vários cânceres (mama, 
fígado, esôfago). 
 Enquanto as ciclinas estimulam as CDK, seus inibidores, os CDKI, 
silenciam as CDK e exercem controle negativo no ciclo celular. A família 
CIP/WAF das CDKI, composta por três proteínas, denominadas p21, p27 
e p57, inibem as CDK, enquanto a família INK4 de CDKI, composta pela 
p15, p16, p18 e p19, possuem efeitos seletivos sobre a ciclina D/CDK4 e 
D/CDK6. 
 
 
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 A expressão desses inibidores tem regulação diminuída pelas vias de 
sinalização mitogênicas, ocorrendo assim à progressão do ciclo celular. 
Por exemplo: a p27, que inibe a ciclina E, é expressa ao longo de G1. 
 As CDKIs são frequentemente mutadas ou silenciadas em muitas 
malignidades humanas. A deleção adquirida da p16 é vista em 75% dos 
carcinomas pancreáticos, em 50% dos cânceres esofágicos e em 20 a 
70% das leucemias linfoblásticas. 
 
 Tumores causados por vírus; 
Vírus de DNA; possui genes que fazem proteínas que removem o bloqueio 
para que as cél entrem no ciclo de mitose, e proteínas que paralisam o 
Checkpoint principal do ciclo. 
Vírus de RNA; contém oncogenes que são cópias defeituosas de proto-
oncogenes existentes nas células e adquiridos por esses vírus em infecções 
anteriores. 
 Vírus da Hepatite C e B, SV40, do polioma e vírus do Epstein-Barr. 
 
O problema; 
 
 
 
 
 
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Displasia discreta, podendo 
indicar lesões pré-
cancerosas 
 
 
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Protocolo de Atendimento a Mulher 
 
http://www.pmf.sc.gov.br/arquivos/arquivos/pdf/05_08_2011_9.34.09.68795919f
7565362b22dc5dadfadfe38.pdf 
Displasia: É uma lesão celular reversível, podendo ser caracterizada em níveis 
(leve, moderada e grave). Sendo que o nível grave já caracteriza um 
carcinoma. 
É frequente que no microscópio seja possível observar em uma displasia: 
Anisocitose (células de tamanhos diferentes no sangue), 
Poiquilocitose (células com forma anormal das células no sangue), 
Hipercromatismo (manchas de colaração escura). 
O termo displasia é empregado para designar o processo e as consequências 
de um distúrbio da histogênese, ou seja, refere-se fundamentalmente a um 
defeito da organização tissular. 
Metaplasia Escamosa: Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo 
celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal), é substituído por outro tipo 
celular de mesma linhagem. O tipo mais comum de metaplasia é a de epitélio 
colunar paraepitélio escamoso (ocorre no trato respiratório em resposta a 
irritantes crônicos). 
No colo do útero... 
Substituição do epitélio glandular endocervical por células de reserva 
subcolunares, que se diferenciam em epitélio escamoso (maduro ou imaturo). 
É uma resposta comum a irritantes, que está presente em quase todos colos 
uterinos e se localiza na zona de transformação. Não é considerada uma 
condição pré-maligna. O epitélio escamoso recobre as glândulas 
endocervicais. 
Coilocitose: significa célula abaulada, vacuolizada com núcleos localizados 
na periferia da célula. 
http://www.pmf.sc.gov.br/arquivos/arquivos/pdf/05_08_2011_9.34.09.68795919f7565362b22dc5dadfadfe38.pdf
http://www.pmf.sc.gov.br/arquivos/arquivos/pdf/05_08_2011_9.34.09.68795919f7565362b22dc5dadfadfe38.pdf
https://pt.wikipedia.org/wiki/Anisocitose
https://pt.wikipedia.org/wiki/Poiquilocitose
https://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Hipercromatismo&action=edit&redlink=1
 
 
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Robbins – Capítulo 7 
 
 Conceitos; 
 Neoplasia significa “novo crescimento”, e um novo crescimento é 
denominado de neoplasma, 
 Oncologia é o estudo dos tumores ou neoplasmas, 
 O termo diferenciação refere-se à extensão com que as células do 
parênquima neoplásico lembram as células parenquimatosas normais 
correspondentes, tanto morfológica quanto funcionalmente; a falta de 
diferenciação é denominada anaplasia, 
 A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma marca 
registrada da malignidade, 
 
 Fatores Geográficos e Ambientais; 
Os fatores ambientais são os mais significativos na maioria dos cânceres 
comuns. A contribuição dos fatores genéticos é inferior a 50%, logo as 
influências ambientais são enormes. 
Fatores ambientais carcinogênicos; 
 Raios UV, 
 Poluição, 
 Medicamentos (metotrexato), 
 Cloreto de Vinil, 
 Alimentação rica em gorduras, álcool, 
 Tabagismo, fumo, 
 HPV, 
 Obesidade, 
 Idade 
A idade; 
 Após os 55 anos de idade as chances de carcinomas é maior, 
 Incidência maior de erros no DNA, 
 Imunocompetência, 
 
 
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 Leucemia aguda e neoplasmas primitivos acometem mais criançasmenores que 15 anos, 
Predisposição Genética ao Câncer; 
 Menos de 10% dos pacientes com câncer herdaram mutações que os 
predispõem ao câncer, e a frequência é até menor (cerca de 0,1%) 
para certos tipos de tumores. 
 Apesar da baixa frequência com que se apresenta o reconhecimento 
da predisposição hereditária para o câncer teve um impacto grande 
no entendimento da patogenia do câncer. 
 Além disso, os genes que apresentam relação de causa com as 
neoplasmas que mostram um componente hereditário forte, em geral, 
estão envolvidos nas formas esporádicas muito mais comuns do mesmo 
tumor. 
A predisposição genética para o câncer pode ser dividida em três categorias; 
 Síndromes Neoplásicas Hereditárias com Padrão Autossômico 
Dominante; As mutações herdadas geralmente são em um só alelo, 
aumentando o risco de desenvolver um tumor. Ex; Retinoblastoma. 
 
 Síndromes do Defeito no Reparo do DNA; Geralmente padrão de 
herança autossômico recessivo. Ex; Xeroderma Pigmentoso, 
Síndrome de Ataxia-Telangiectasia, Síndrome de Bloom. Essas 
síndromes são raras, 
 
 Cânceres Familiares; Pode ocorrer em uma frequência maior em 
certas famílias, sem um padrão definido. Ex; Carcinoma de cólon, 
mama, ovário, cérebro, melanomas, linfomas. 
 Os aspectos que caracterizam os cânceres familiares 
incluem a idade precoce ao acometimento, tumores que 
surgem em dois ou mais parentes próximos ao caso índice 
e, algumas vezes, tumores múltiplos ou bilaterais, 
 Irmãos possuem um risco aumentado em duas a três vezes, 
em comparação com indivíduos sem parentesco. 
 
 Interação de fatores genéticos e não genéticos; Essa interação é 
complexa quando o desenvolvimento do tumor depende de da 
ação de múltiplos genes contribuintes. Mesmo em tumores com 
componente genético bem definido, o risco de desenvolver o tumor 
pode ser influenciado grandemente por fatores não genéticos. 
 
 
 
Predisposição não hereditária; 
 
 
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 Inflamação crônica e Câncer; Apesar de os mecanismos exatos 
que correlacionam a inflamação ao desenvolvimento de câncer 
não terem sido estabelecidos, trabalhos recentes demonstraram 
que nas situações em que há uma inflamação crônica não 
resolvida, como ocorre na hepatite viral ou na gastrite crônica, a 
resposta imune pode se tornar desadaptada, promovendo a 
tumorigenêse. 
 Como ocorre com qualquer fator etiológico de injúria tecidual, 
há uma proliferação compensatória de células de forma a 
reparar o dano. 
 Esse processo regenerativo conta com o auxílio e cooperação 
de fatores de crescimento, citocinas, quimiocinas e outras 
substâncias bioativas produzidas por células imunes ativadas que 
promovem a sobrevivência celular, o remodelamento tecidual e 
a angiogênese. 
 Em alguns casos, a inflamação crônica pode aumentar o grupo 
de células-tronco teciduais, que se tornam susceptíveis ao efeito 
de agentes mutagênicos. Esses mediadores também causam 
estresse genômico e mutações; além disso, as células imunes 
ativadas também produzem espécies reativas de oxigênio que 
são diretamente genotóxicas. 
 Para agravar ainda mais a injúria, muitos desses mediadores 
promovem a sobrevivência celular, mesmo em face do dano 
genômico. Em curto prazo, isso pode ser uma reação 
adaptativa; provavelmente o organismo sobreviverá e as células 
danificadas poderão ser reparadas ou eliminadas mais tarde. 
 Contudo, na inflamação crônica, tal comportamento representa 
uma desadaptação, já que permite a criação e a permanência 
de tais mutações, eventualmente levando ao câncer. Seja qual 
for o mecanismo exato, o elo entre a inflamação crônica e o 
câncer possui implicações de ordem prática. 
 Por exemplo, a expressão da enzima ciclo-oxigenase-2 (COX-2), 
que converte o ácido araquidônico em prostaglandinas, é 
induzida por estímulos inflamatórios e apresenta-se aumentada 
nos tumores do cólon e noutros tumores. O desenvolvimento dos 
inibidores da COX-2 para o tratamento do câncer é uma área 
ativa de pesquisa. 
 
 Condições pré-cancerosas; Algumas desordens não neoplásicas – a 
gastrite crônica atrófica da anemia perniciosa, a queratose cutânea 
solar, a colite ulcerativa crônica e as leucoplasias da cavidade oral, da 
vulva e do pênis – apresentam uma associação tão bem definida com 
o câncer que foram denominadas condições pré-cancerosas. É 
impossível generalizar, pois cada tipo de tumor benigno está associado 
 
 
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a um nível particular de risco, variando de virtualmente nulo até bem 
frequente. 
 
 Papilomavírus Humano; 
 
 Existem pelo menos 70 tipos de vírus HPV, 
 Papiloma escamoso benigno (1, 2, 4 e 7), 
 HPV de alto risco (16 e 18) envolvidos com o carcinoma de células 
escamosas do colo do útero e da região anogenital, 
 Pelo menos 20% dos cânceres de orofaringe estão associados ao HPV, 
 Verrugas genitais possuem baixo teor maligno e são os HPV de baixo 
risco, HPV-6 e HPV-11, 
 Nas verrugas benignas o genoma do HPV é mantido em sua forma 
epissomal não integrada, enquanto em cânceres o genoma do HPV é 
integrado ao genoma do hospedeiro, sugerindo que a integração do 
DNA viral é importante para a transformação maligna, 
 Na verdade, o potencial oncogênico do HPV pode estar relacionado 
ao produto de dois genes virais, E6 e E7. Juntos, eles interagem com 
uma variedade de proteínas reguladoras do crescimento codificadas 
por proto-oncogenes e por genes supressores de tumor. 
 A proteína E7 se liga à proteína RB e desloca os fatores de transcrição 
E2F que normalmente estão sequestrados pela RB, promovendo a 
progressão através do ciclo celular. 
 Merece atenção o fato de que a proteína E7 dos tipos de HPV de alto 
risco possui uma afinidade maior pela RB do que a E7 dos tipos de HPV 
de baixo risco. A E7 também inativa as CDKI p21 e p27. 
 As proteínas E7 dos tipos de HPV de alto risco (tipos 16, 18 e 31) também 
se ligam e provavelmente ativam as ciclinas E e A. 
 A proteína E6 possui efeitos complementares. Ela se liga a e medeia a 
degradação da p53 e da BAX, um membro pró-apoptótico da família 
BCL2, e ativa a telomerase. Como E7, a E6 dos tipos de HPV de alto risco 
possui maior afinidade pela p53 do que a E6 dos tipos de HPV de baixo 
risco. Interessantemente, a interação entre E6-p53 pode oferecer 
algumas pistas no que diz respeito ao polimorfismo e aos fatores de risco 
para o desenvolvimento do câncer de colo de útero. 
 O p53 humano é polimórfico no aminoácido 72, codificando ou um 
resíduo de prolina ou de arginina nessa posição. A variante p53 Arg72 é 
muito mais susceptível à degradação pelo E6, 
 Não surpreendentemente, indivíduos infectados com o polimorfismo 
Arg72 são mais predispostos ao desenvolvimento de carcinomas 
cervicais. 
 
 
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 Defesa do Hospedeiro contra Tumores – Imunidade Tumoral; 
 
 Vigilância Imunológica; Organismo busca a destruição de células 
malignas. Papel protetor do organismo no desenvolvimento do tumor e 
o efeito do sistema imune na seleção de variantes tumorais, 
 Imunoeditoração do câncer; descrever os efeitos do sistema imune na 
prevenção da formação de tumores e também para esculpir as 
propriedades imunogênicas dos tumores, selecionando as cél tumorais 
que escapam à eliminação imunológica. 
 
 Antígenos Tumorais; 
 
Classificação com base em seus padrões de expressão; - Classificação antiga. 
 Antígenos Tumor-específicos: Presentes só em cél tumorais, 
 Antígenos Associados ao Tumor: Presentes nas cél tumorais e tb em 
algumas cél normais, 
 
 
 
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Produtos de Genes Mutados; 
Alteração nos proto-oncogenes e em genes supressores de tumor, essas 
proteínas mutadas representam antígenos que nunca foram vistos pelo sistema 
imunológico e, assim, podemser reconhecidos como sendo não próprios. 
Além disso, devido à instabilidade genética das células tumorais, muitos genes 
diferentes podem estar mutados nessas células, incluindo os genes cujos 
produtos não são relacionados ao fenótipo transformado e não possuem 
função conhecida. Os produtos desses genes mutados também podem ser 
antígenos tumorais em potencial. 
Os produtos dos proto-oncogenes alterados, os genes supressores de 
tumor ou outros genes mutados não associados à transformação são 
sintetizados no citoplasma das células tumorais, e como qualquer proteína 
citoplasmática, podem entrar na via de processamento do MHC classe I e 
serem reconhecidos por células T CD8+. 
Além disso, essas proteínas podem entrar na via de processamento do 
MHC classe II nas células apresentadoras de antígeno que possuem células 
tumorais mortas fagocitadas e, assim, também serem reconhecidas pelas 
células T CD4+. 
Como essas proteínas alteradas não estão presentes nas células normais, elas 
não induzem a autotolerância. Alguns pacientes com câncer possuem células 
CD4+ e CD8+ circulantes que podem responder aos produtos dos oncogenes 
 
 
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mutados, tais como as proteínas RAS, p53 e BCR-ABL. Nos animais, a 
imunização com as proteínas RAS ou p53 mutadas induz CTL e respostas de 
rejeição contra os tumores que expressam esses mutantes. Contudo, essas 
oncoproteínas não parecem ser os alvos principais de CTL tumores-específicos 
na maioria dos pacientes. 
Proteínas Celulares Superexpressas ou Expressas de Forma Aberrante; 
Os antígenos tumorais podem ser proteínas celulares normais que estão 
expressas de forma anormal nas células tumorais e produzem uma resposta 
imunológica. 
Em um subconjunto de melanomas humanos, alguns antígenos tumorais 
são proteínas estruturalmente normais que são produzidas em níveis baixos nas 
células normais e estão superexpressadas nas células tumorais. Um desses 
antígenos é a tirosinase, uma enzima envolvida na biossíntese de melanina, 
que é expressa somente nos melanócitos normais e nos melanomas. 
As células T dos pacientes com melanoma reconhecem os peptídeos 
derivados da tirosinase, levantando a possibilidade de que as vacinas contra 
tirosinase possam estimular tais respostas aos melanomas; ensaios clínicos com 
essas vacinas estão sendo conduzidos. Pode ser surpreendente que esses 
pacientes sejam capazes de responder a um antígeno próprio normal. A 
explicação provável é que a tirosinase normalmente é produzida em 
quantidades tão pequenas e em tão poucas células que não é reconhecida 
pelo sistema imunológico e não é capaz de induzir tolerância. 
Outro grupo, os antígenos do “câncer de testículo”, é codificado por 
genes que são silenciosos em todos os tecidos adultos, exceto nos testículos – 
daí o seu nome. Apesar de a proteína estar presente nos testículos, ela não é 
expressa na superfície celular sob sua forma antigênica, porque o esperma 
não expressa os antígenos do MHC classe I. Assim, para todos os propósitos 
práticos, esses antígenos são tumor-específicos. A família do gene do antígeno 
do melanoma (MAGE) é o protótipo desse grupo. Apesar de ter sido 
originalmente descrito nos melanomas, os antígenos MAGE são expressos por 
diversos tipos de tumor. Por exemplo, o MAGE-1 é expresso em 37% dos 
melanomas e em um número variável de carcinomas de pulmão, fígado, 
estômago e esôfago. 
Antígenos similares, denominados GAGE, BAGE e RAGE, foram 
detectados em outros tumores. 
Antígenos Tumorais Produzidos por Vírus Oncogênicos; 
Esses vírus produzem proteínas que são reconhecidas como estranhas 
pelo sistema imunológico. O mais potente desses antígenos são as proteínas 
produzidas por um vírus de DNA latente; os exemplos em humanos incluem o 
HPV e o EBV. 
 
 
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 Há abundante evidência de que os CTL reconhecem o antígeno 
desses vírus e de que um sistema imunológico competente possui uma função 
na vigilância contra os tumores induzidos por vírus, devido à sua habilidade em 
reconhecer e destruir as células infectadas por vírus. 
De fato, o conceito de vigilância imunológica contra tumores é mais 
bem estabelecido para tumores induzidos por vírus de DNA. Na verdade, as 
vacinas contra antígenos do HPV são efetivas na prevenção do câncer de 
colo do útero em jovens mulheres. 
Antígenos Oncofetais; 
Os antígenos oncofetais são proteínas expressas em altos níveis nas 
células cancerosas e nos tecidos normais em desenvolvimento (fetais), mas 
não nos tecidos adultos. 
Acredita-se que os genes que codificam essas proteínas são silenciados 
durante o desenvolvimento e são liberados quando há transformação 
maligna. Os antígenos oncofetais foram identificados com anticorpos 
preparados em outras espécies e sua principal importância é que eles 
proveem marcadores que auxiliam no diagnóstico do tumor. 
À medida que as técnicas para detectar esses antígenos melhoraram, 
tornou-se claro que a sua expressão em adultos não está limitada a tumores. 
Quantidades aumentadas dessas proteínas são identificadas nos tecidos e na 
circulação em várias condições inflamatórias, e elas são encontradas em 
pequenas quantidades mesmo nos tecidos normais. 
Não há evidência de que os antígenos oncofetais sejam importantes 
indutores ou alvos da imunidade antitumoral. Os dois antígenos oncofetais 
mais completamente caracterizados são o antígeno carcinoembriônico (CEA) 
e a α-fetoproteína (AFP). 
Glicolipídios e Glicoproteínas de Superfície Celular Alterados; 
A maioria dos tumores humanos e experimentais expressam níveis 
maiores do que o normal e/ou formas anormais de glicoproteínas de superfície 
e de glicolipídios, que podem ser marcadores diagnósticos e alvos para 
terapia. 
Essas moléculas alteradas incluem gangliosídeos, antígenos de grupos 
sanguíneos e mucinas. Muitos anticorpos criados em animais reconhecem os 
grupos de carboidrato ou núcleos (cores) de peptídeos protéicos dessas 
moléculas. Apesar de a maioria dos epítopos reconhecidos por esses 
anticorpos não serem especificamente expressos nos tumores, eles estão 
presentes em níveis mais altos nas células cancerosas do que nas células 
normais. Essa classe de antígenos é um alvo para a terapia contra o câncer 
com anticorpos específicos. 
 
 
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Dentre os glicolipídios expressos em altos níveis nos melanomas estão os 
gangliosídeos GM2, GD2, GD3. Ensaios clínicos dos anticorpos anti-GM2 e anti-
GD3 e a imunização com a vacina contendo GM2 estão sendo conduzidos 
em pacientes com melanoma. 
As mucinas são glicoproteínas de alto peso molecular contendo 
numerosos carboidratos ligados ao oxigênio das cadeias laterais em um 
polipeptídeo central. Os tumores frequentemente apresentam expressão 
desregulada das enzimas que sintetizam essas cadeias laterais de 
carboidratos, o que leva ao aparecimento de epítopos tumor-específicos nas 
cadeias laterais de carboidratos ou no polipeptídeo central anormalmente 
exposto. Diversas mucinas foram o foco de estudos diagnósticos e 
terapêuticos, incluindo a CA-125 e a CA-19-9, expressas em carcinomas de 
ovário, e a MUC-1, expressa em carcinomas de mama. 
Diferentemente de muitas mucinas, a MUC-1 é uma proteína integral de 
membrana que normalmente está expressa somente na superfície apical do 
epitélio ductal mamário, um sítio que está relativamente isolado do sistema 
imune. Nos carcinomas ductais de mama, contudo, a molécula é expressa de 
forma não polarizada e contém carboidratos novos, tumor-específicos, e 
epítopos de peptídeos detectáveis por anticorpos monoclonais de 
camundongos. Os epítopos de peptídeos induzem tanto respostas humorais 
quanto de células T em pacientes com câncer e estão, portanto, sendo 
considerados como candidatos para vacinas tumorais. 
Antígenos de Diferenciação Específicos para o Tipo Celular; 
Os tumores expressammoléculas que normalmente estão presentes nas 
suas células de origem. Esses antígenos são denominados antígenos de 
diferenciação, porque eles são específicos para as linhagens particulares ou 
estágios de diferenciação de diversos tipos celulares. 
Tais antígenos de diferenciação são tipicamente autoantígenos normais 
e, portanto, não induzem resposta imune em hospedeiros que apresentam 
tumores. Sua importância reside em serem alvos em potencial para a 
imunoterapia e para a identificação dos tecidos de origem dos tumores. Por 
exemplo, os linfomas podem ser diagnosticados como tumores derivados de 
células B através da detecção de marcadores de superfície característicos 
dessa linhagem, tais como o CD20. 
Os anticorpos contra CD20 também estão sendo usados para a 
imunoterapia tumoral. Eles também destroem células B normais, mas como as 
células-tronco hematopoéticas são poupadas, novas células B eventualmente 
emergem. 
Os determinantes idiotípicos da imunoglobulina de superfície de uma 
população clonal de células B são marcadores para aquele clone de células 
 
 
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B, porque todas as outras células B expressam diferentes idiotipos. Portanto, o 
idiotipo da imunoglobulina é um antígeno tumoral altamente específico para 
os linfomas de células B e leucemias. 
 Mecanismos efetores e antitumorais; 
 
 Os anticorpo não possuem um papel protetor sob condições fisiológicas 
contra os tumores, 
Linfócitos T citotóxicos: O efeito antitumoral das células T citotóxicas que 
reagem contra os antígenos tumorais é bem estabelecido em tumores 
induzidos experimentalmente. Em humanos, os CTL CD8+ possuem um papel 
protetor contra os neoplasmas associados a vírus (p. ex., tumores induzidos por 
EBV e HPV) e foram demonstrados no sangue e nos infiltrados tumorais de 
pacientes com câncer. Em alguns casos, tais células T CD8+ não se 
desenvolvem espontaneamente in vivo, mas podem ser geradas por 
imunização das células dendríticas pulsadas com antígeno tumoral. 
Células natural killer: As células NK são linfócitos capazes de destruir as células 
tumorais sem sensibilização prévia e, assim, podem prover a primeira linha de 
defesa contra as células tumorais. Após sua ativação com IL-2 e IL-15, as 
células NK podem lisar uma ampla gama de tumores humanos, incluindo 
muitos dos que parecem ser não imunogênicos para as células T. As células T e 
NK parecem gerar mecanismos antitumorais complementares. Os tumores que 
não são capazes de expressar antígenos do MHC classe I não podem ser 
reconhecidos pelas células T, mas esses tumores podem ativar as células NK 
porque elas são inibidas pelo reconhecimento de uma moléculas classe I 
autólogas normais. 
Os receptores ativadores nas células NK são extremamente diversos e 
pertencem a diversas famílias de genes. As proteínas NKG2D, expressas nas 
células NK e em algumas células T, são importantes receptores ativadores. Elas 
reconhecem antígenos induzidos por estresse, que são expressos nas células 
tumorais, e células que sofreram dano ao DNA e estão sob risco de 
transformação neoplásica. 
Macrófagos: Macrófagos ativados exibem citotoxicidade contra as células 
tumorais in vitro. 
As células T, as células NK e os macrófagos podem colaborar na 
reatividade antitumoral, porque o interferon-γ, uma citocina secretada por 
células T e por células NK, é um potente ativador de macrófagos. 
Os macrófagos ativados podem destruir o tumor por mecanismos 
similares àqueles usados para destruir micróbios ou por secreção de TNF. 
Anticorpos: Apesar de não haver evidências para os efeitos protetores dos 
anticorpos antitumorais contra tumores espontâneos, a administração de 
 
 
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anticorpos monoclonais contra as células tumorais pode ser efetiva 
terapeuticamente. Um anticorpo monoclonal contra CD20, um antígeno de 
superfície de célula B, é amplamente usado para o tratamento de linfomas. 
 Vigilância e escapes imunes; 
O argumento mais forte para a existência de vigilância imune é a 
frequência aumentada de cânceres nos hospedeiros imunodeficientes. Cerca 
de 5% de pessoas com imunodeficiências congênitas desenvolvem cânceres, 
cerca de 200 vezes mais do que a taxa dos indivíduos imunocompetentes. 
Como também em pessoas com AIDS e que receberam transplantes. 
A maioria (mas não todos) desses neoplasmas são linfomas, 
frequentemente linfomas difusos de grandes células B. 
A maioria dos cânceres ocorre em pessoas que não sofrem de qualquer 
imunodeficiência aparente. Fica evidente, então, que as células tumorais 
devem desenvolver mecanismos para escapar ou evadir do sistema 
imunológico em hospedeiros imunocompetentes. Diversos desses mecanismos 
podem estar operantes. 
Crescimento seletivo de variantes antígeno-negativas: Durante a progressão 
tumoral, subclones fortemente imunogênicos podem ser eliminados. 
Perda ou redução da expressão de moléculas de MHC: As células tumorais 
podem não ser capazes de expressar níveis normais de moléculas de HLA 
classe I, escapando assim do ataque por células T citotóxicas. Tais células, 
contudo, podem ativar as células NK. 
Falta de coestimulação: Deve ser lembrado que a sensibilização das células T 
requer dois sinais, um por um peptídeo estranho apresentado por moléculas 
de MHC e outro por moléculas coestimulatórias; apesar de as células tumorais 
poderem expressar antígenos peptídicos com moléculas de classe I, elas 
frequentemente não expressam as moléculas coestimulátorias. Isso não 
somente evita a sensibilização, mas também pode gerar células T anérgicas, 
ou pior, fazer com que sofram apoptose. Para contornar tal problema, 
tentativas estão sendo feitas para imunizar os pacientes com células tumorais 
autólogas que foram transfectadas com o gene para a molécula co-
estimulatória B7-1 (CD80). Em outra abordagem, células dendríticas autólogas 
expandidas in vitro e pulsadas com antígenos tumorais (p. ex., MAGE1) foram 
então inoculadas nos pacientes com câncer. 
Como as células dendríticas expressam altos níveis de moléculas 
coestimulatórias, espera-se que tal imunização estimule as células T 
antitumorais. 
Imunossupressão: Muitos agentes oncogênicos (p. ex., substâncias químicas e 
radiação ionizante) suprimem a resposta imunológica do hospedeiro. Os 
 
 
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tumores ou produtos tumorais também podem ter ação imunossupressora. Por 
exemplo, o TGF-β secretado em grandes quantidades por muitos tumores é 
um potente imunossupressor. Em alguns casos, a resposta imune induzida pelo 
tumor pode inibir a imunidade tumoral. 
Diversos mecanismos foram descritos para tal inibição. Por exemplo, o 
reconhecimento das células tumorais pode levar ao comprometimento do 
receptor inibitório de célula T, o CTLA4, ou à ativação de células T reguladoras 
que suprimem as respostas imunológicas. 
Mascaramento de antígenos: Os antígenos de superfície celular dos tumores 
podem estar escondidos, ou mascarados, do sistema imunológico através das 
moléculas de glicocálice, tais como os mucopolissacarídeos contendo ácido 
siálico. Isso pode ser uma consequência do fato de que as células tumorais 
frequentemente expressam mais dessas moléculas do glicocálice do que o 
fazem as células normais. 
Apoptose de células T citotóxicas: Alguns melanomas e carcinomas 
hepatocelulares expressam o FasL. Foi postulado que esses tumores destroem 
todos os linfócitos T que expressam Fas e que entram em contato com eles, 
eliminando assim as células T tumorespecíficas. 
 Bases moleculares do câncer; 
Princípios fundamentais: 
 O dano genético não letal encontra-se no cerne da carcinogênese, 
 Várias coisas podem causar mutações como; fatores ambientais, 
químicos, vírus ou herdado por fatores hereditários, 
 Um tumor é resultado de uma célula com lesão genética que teve 
expansão clonal, 
 Essa expansão clonal pode ser analisadapela demonstração de que 
todas as cél de um tumor expressam o mesmo alelo, 
 Existem mutações, como por exemplo a translocação, que são 
evidências clonais também, 
 Existem marcadores para evidenciar esse fato, como por exemplo, os 
rearranjos gênicos do receptor de imunoglob e do gene do receptor da 
cél T. 
 
 
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 Em mulheres percebe-
se que os neoplasmas são 
sempre monoclonais, ou seja, 
possuem componentes 
apenas formados por um alelo 
ativo e não ambos  
Mosaico, 
 
 
 
 
 
 
 
 Quatro classes de genes reguladores normais; 
 
 Proto-oncogenes promotores do crescimento, 
 Genes supressores do tumor que inibem o crescimento, 
 Genes que regulam a morte celular programada (apoptose) e 
 Genes envolvidos no reparo do DNA – são os principais alvos do 
dano genético. 
 
 
 
 
 Classes de genes mutados; 
 
 
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 Proto-oncogenes  Alelo mutante é dominante, ou seja, 
mutação influencia mesmo se tem alelo normal, 
 Genes supressores do tumor  Alelo mutante é recessivo, precisa 
de mutação nos dois alelos para aparecer, 
 Porém... Se há perda de um alelo do GST há redução da sua 
atividade e o gene deixa de ser tão eficiente na regulação do 
crescimento e então pode vir a causar dano. 
 A perda da função de um alelo chama-se Haploinsuficiência, 
 Genes que regulam a apoptose  Podem se comportar como 
proto-oncogenes ou GST, 
 Genes de reparo no DNA  diminui regulação do reparo de 
outros genes, incluindo os genes citados acima. Isso predispõe a 
mutações celulares e a transformação neoplásica. 
 Cél com mutações nesse gene podem desenvolver um fenótipo 
mutante, 
 
 microRNA (miRNA) é uma classe de moléculas reguladoras que foi 
descoberta recentemente. Elas agem como oncogenes ou como 
supressores de tumor, atuando na alteração da tradução de outros 
genes, 
A carcinogênese; 
 É resultado de inúmeras mutações, 
 Crescimento excessivo, 
 Invasão local, 
 Capacidade de metástase, 
 Progressão tumoral; é o aumento da malignidade do tumor com o 
decorrer do tempo adquirido de maneira incremental. Ocorrem muitas 
mutações que vão se acumulando e deixando as cél cada vez mais 
heterogêneas. Com isso as células adquirem diversas capacidades, 
como variação do crescimento, invasão, metástases, e resistência às 
terapias (menor resposta), 
 Apesar de a maioria dos tumores serem monoclonais, suas células, 
quando evidentes são muito heterogêneas, 
 Ou seja... Durante o crescimento do tumor algumas cél são destruídas 
pelo nosso organismo, por conta da nossa própria defesa, outras sofrem 
seleção positiva, 
 Um tumor em crescimento, portanto, tende a ser enriquecido por 
subclones que “superam as diferenças” e são peritos em 
sobrevivência, crescimento, invasão e metástase. 
 
 
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 Alterações essenciais para a transformação maligna; 
Cada um dos genes associados ao câncer apresenta uma função 
específica, se alterados contribuem para a origem ou progressão da 
malignidade. 
Existem sete alterações essenciais que determinam o fenótipo maligno: 
 Autossuficiência nos sinais de crescimento: Os tumores apresentam a 
capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como 
consequência da ativação de oncogenes, 
 Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: Os tumores podem 
não responder às moléculas que são inibidoras da proliferação de 
células normais, como o fator de crescimento transformador β (TGF-β) 
e inibidores diretos das cinases dependentes de ciclina (CDKI), 
 Evasão da apoptose: Os tumores podem ser resistentes à morte celular 
programada, como consequência da inativação do p53 ou de 
ativação de genes antiapoptóticos, 
 Potencial de replicação ilimitado: As células tumorais apresentam 
capacidade de proliferação sem restrições, evitando a senescência 
celular e a catástrofe mitótica, 
 Angiogênese mantida: As células tumorais, assim como as células 
normais, não são capazes de crescerem sem a formação de um 
suprimento vascular para trazer nutrientes e oxigênio e remover os 
produtos do catabolismo. Portanto, os tumores devem induzir a 
Angiogênese, 
 Capacidade de invadir e metastatizar: As metástases tumorais são a 
causa da grande maioria das mortes por câncer e dependem de 
processos que são intrínsecos à célula ou são iniciados por sinais do 
ambiente tecidual, 
 
 
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 Defeitos no reparo do DNA: Os tumores podem falhar em reparar ao 
dano ao DNA causado por carcinógenos ou causado durante a 
proliferação celular desregulada, levando à instabilidade genômica e a 
mutações em proto-oncogenes ou genes supressores de tumor. 
Existem diversas barreiras para que a proliferação não ocorra... 
 A senescência induzida por oncogenes, em que a mutação de um 
proto-oncogene leva as células à senescência em vez de à 
proliferação, é uma importante barreira à carcinogênese. 
 Alguns limites ao crescimento neoplásico são até mesmo físicos. Se um 
tumor deve crescer mais do que 1 a 2 mm, devem ser fornecidos 
mecanismos que permitam a distribuição de nutrientes e a eliminação 
dos produtos do catabolismo (angiogênese). 
 Além disso, o epitélio está isolado da matriz intersticial por uma 
membrana basal, composta por moléculas da matriz extracelular, que 
deve ser rompida pelas células do carcinoma invasor. 
Essas barreiras protetoras, tanto intrínsecas quanto extrínsecas à célula, 
devem ser quebradas e as alças de retroalimentação, que normalmente 
evitam a divisão celular descontrolada, devem ser desativadas por 
mutações antes que um tumor totalmente maligno possa surgir. 
 Bases Moleculares da Carcinogênese; 
Estudos em tumores individuais revelaram que há uma média de 90 genes 
mutantes. Uma combinação de oncogenes que cooperam entre si pode 
modificar uma célula. 
 Exemplo; Carcinomas de cólon. Acredita-se que muitos desses cânceres 
evoluam através de uma série de estágios morfologicamente identificáveis: a 
hiperplasia epitelial colônica seguida pela formação de adenomas que 
crescem progressivamente e, em última instância, sofrem transformação 
maligna. 
Primeiro ocorre à inativação do gene supressor de tumor APC, seguida 
da inativação do RAS, e, por último, a perda de um gene supressor de tumor 
no 18q e perda do p53. 
A via de senescência, que ocorre se não houver a perda de p53. De 
fato, foi mostrado que a maioria das células na maior parte dos adenomas são 
senescentes. Acredita-se que a mutação de um proto-oncogene como o RAS 
leve as células à senescência, em vez de à proliferação por meio da ativação 
do ponto de checagem do dano ao DNA. 
A perda da p53 nos adenomas evita a senescência induzida por 
oncogene, permitindo que as células adenomatosas continuem a proliferar, 
gerando um carcinoma. Enquanto múltiplas mutações, incluindo o ganho de 
 
 
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oncogenes e a perda de genes supressores de tumor é requeridas para a 
carcinogênese, a exata sequência temporal de mutações pode ser diferente 
em cada órgão e tipo tumoral. 
 
 
 Agentes Carcinogênicos e Suas Interações Celulares; 
 
Carcinogênese Química: 
Iniciação; exposição de células a grandes quantidades de carcinógenos. 
 Tendo uma célula iniciada (alterada) temos a possibilidade de formar 
tumor, 
 Porém a iniciação isoladamente não forma tumor, 
 Iniciação provoca dano permanente de DNA, 
 Ela é rápida, irreversível e faz memória, 
Os promotores; podem induzir tumores nas células já iniciadas, mas não fazem 
tumores sozinhos. 
 Não tem tumor quando os promotores são aplicados antes da 
iniciação, 
 Os promotores não afetam o DNA e são reversíveis, 
 Eles aumentam a prolif das células iniciadas, 
 
 
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Todos os carcinógenos químicos iniciadores são eletrófilos (possuemelétrons deficientes em átomos) altamente reativos que podem reagir com 
sítios nucleofílicos (ricos em elétrons) nas células. Os seus alvos são o DNA, o 
RNA e proteínas, e em alguns casos, as interações provocam a morte. A 
iniciação, obviamente, gera danos não letais ao DNA que não podem ser 
reparados. As células mutadas passam as lesões do DNA para suas células-
filhas. As substâncias 
químicas que podem 
causar a iniciação da 
carcinogênese podem ser 
classificadas em duas 
categorias: de ação 
direta e de ação indireta. 
 
Agentes de ação direta; 
Eles não requerem 
a conversão metabólica 
para se tornarem 
carcinogênicos. A maioria deles são carcinógenos fracos, mas importantes, 
porque alguns são drogas quimioterápicas para o câncer (ex., agentes 
alquilantes) que curaram, controlaram ou adiaram a recorrência com sucesso 
em certos tipos de câncer (p. ex., leucemia, linfomas e carcinoma de ovário), 
somente para evocar, mais adiante, uma segunda forma de câncer, 
geralmente a leucemia mieloide aguda. O risco do câncer induzido é baixo, 
mas sua existência demanda o uso judicioso de tais agentes. 
 
 
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Agentes de Ação Indireta; 
A designação agentes de ação indireta refere-se às substâncias 
químicas que requerem a conversão metabólica para um carcinógeno em 
sua forma final antes que eles se tornem ativos. Um dos mais potentes 
carcinógenos químicos indiretos – os hidrocarbonetos policíclicos – estão 
presentes em combustíveis fósseis. Outros, por exemplo, o benzopireno e outros 
carcinógenos, são formados na combustão de altas temperaturas do tabaco 
no fumo do cigarro. Esses produtos estão envolvidos na etiologia do câncer de 
pulmão em fumantes de cigarro. 
Os hidrocarbonetos policíclicos também podem ser produzidos a partir 
da gordura animal durante o processo de assar as carnes e estão presentes 
em carnes e peixes defumados. Os principais produtos ativos em muitos 
hidrocarbonetos são epóxidos, que formam adutos (produtos de adição) 
covalentes com moléculas na célula, principalmente o DNA, mas também 
com RNA e com proteínas. 
As aminas aromáticas e corantes azo são outra classe de carcinógenos 
de ação indireta que foram amplamente usados no passado no corante 
anilina e na indústria de borracha. 
A maioria dos carcinógenos requer ativação metabólica para a 
conversão em carcinógenos em sua forma final. Outras vias metabólicas 
podem levar à inativação (destoxificação) dos pró-carcinógenos ou de seus 
derivados. Assim, a potência carcinogênica de uma substância química é 
determinada não somente pela atividade inerente de seu derivado 
eletrofílico, mas também pelo equilíbrio entre ativação metabólica e reações 
de inativação. 
A maioria dos carcinógenos conhecidos é metabolizada por mono-
oxigenases dependentes de citocromo P-450. Os genes que codificam essas 
enzimas são bem polimórficos e foi demonstrado que a atividade e a 
capacidade de indução dessas enzimas variam entre indivíduos diferentes. 
Como essas enzimas são essenciais para ativação de pró-carcinógenos, a 
susceptibilidade aos carcinógenos é regulada em parte por polimorfismos nos 
genes que codificam essas enzimas. Assim, pode ser possível avaliar o risco de 
câncer em um dado indivíduo através de análise genética de tal polimorfismo 
enzimático. 
O metabolismo dos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, tais como 
o benzopireno, pelo produto do gene P-450, CYP1A1, fornece um exemplo 
instrutivo. Aproximadamente 10% da população branca apresenta uma forma 
altamente induzível dessa enzima, associada a um risco aumentado de 
câncer de pulmão em fumantes. Pessoas que fumam pouco e tem o genótipo 
susceptível CYP1A1 apresentam um risco sete vezes maior de desenvolver o 
câncer de pulmão, quando comparadas a fumantes sem o genótipo 
 
 
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permissivo. Nem todas as variações na ativação ou na destoxificação de 
carcinógenos são geneticamente determinadas. Idade, sexo e estado 
nutricional também determinam a dose interna de toxinas produzidas e assim 
influenciam o risco de desenvolvimento de câncer, principalmente em um 
indivíduo em particular. 
Alvos moleculares de carcinógenos químicos; 
Apesar de qualquer gene poder ser o alvo dos carcinógenos químicos, 
os oncogenes e genes supressores de tumor comumente mutados, como o 
RAS e o p53 são alvos particularmente importantes. 
Um exemplo de uma forma de carcinogênese química é a aflotoxina 
B1, um agente de ocorrência natural produzido por cepas de Aspergillus, um 
fungo micelial que cresce em grãos e castanhas armazenados de forma 
inadequada. Há uma forte correlação entre o nível desses alimentos 
contaminantes na dieta e a incidência de carcinoma hepatocelular em 
partes da África e Leste Asiático. Interessantemente, a aflotoxina B1 produz 
mutações no gene p53; 90% ou mais dessas mutações são uma transversão 
G:C → T:A característica no códon 249 (denominada mutação 249(ser) em 
p53) . 
Em contraste, as mutações em p53 são muito menos frequentes nos 
tumores de fígado de áreas onde a contaminação por aflatoxina dos 
alimentos não é um fator de risco, e a mutação 249(ser) é incomum. Assim, a 
detecção da “assinatura de mutação” dentro do gene p53 estabelece a 
aflatoxina como o agente causador. 
Além disso, o cloreto de vinil, o arsênico, o níquel, o crômio, inseticidas, 
fungicidas e policloretos de bifenila são carcinógenos em potencial no 
ambiente de trabalho e doméstico. 
Finalmente, nitritos usados como preservantes de alimentos provocam 
preocupação, já que causam nitrosilação de aminas contidas nos alimentos. 
As nitrosaminas assim formadas são suspeitas de serem carcinogênicas. 
Iniciação e Promoção da Carcinogênese Química; 
Alterações não reparadas no DNA são os primeiros passos essenciais no 
processo de iniciação. 
 Para que a alteração seja hereditária, o molde de DNA danificado 
deve ser replicado, 
 Assim, para que a iniciação ocorra, as células alteradas pelo 
carcinógeno devem sofrer pelo menos um ciclo de proliferação de 
forma que as alterações no DNA se tornem fixas. 
 
 
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No fígado, muitas substâncias químicas são ativadas para reativar 
eletrófilos, ainda que a maioria deles não produza tumores malignos, a menos 
que as células do fígado proliferem dentro de poucos dias da formação dos 
adutos de DNA. 
Nos tecidos que normalmente são quiescentes, o estímulo mitogênico 
pode ser provido pelo próprio carcinógeno, pois muitas células morrem em 
consequência dos efeitos tóxicos dos carcinógenos químicos, estimulando 
assim a regeneração das células sobreviventes. 
De forma alternativa, a proliferação celular pode ser induzida por 
exposição concomitante a agentes biológicos tais como vírus e parasitos, 
fatores alimentares ou influências hormonais. Os agentes que não provocam 
mutação, mas, em vez disso, estimulam a divisão de células mutadas, são 
conhecidos como promotores. 
A carcinogenicidade de alguns iniciadores é aumentada pela 
administração subsequente de promotores (tais como ésteres de forbol, 
hormônios, fenóis e drogas) que, por si sós, não são tumorigênicos. A aplicação 
de promotores leva à proliferação e à expansão clonal das células iniciadas 
(mutadas). 
Essas células possuem exigência diminuída de fatores de crescimento e 
podem também ser menos responsivas a sinais inibitórios do crescimento em 
seu ambiente extracelular. 
Levadas à proliferação, as células do clone iniciado sofrem mutações 
adicionais, desenvolvendo-se, eventualmente, em um tumor maligno. Assim, o 
processo de promoção tumoral inclui múltiplas etapas: a proliferação de 
células pré-neoplásicas, a conversão maligna e eventualmente a progressão 
tumoral, que depende das alterações nas células tumorais e no estroma 
tumoral. 
 
 
 
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 Carcinogênese por Radiação; 
Raios UV: 
 Sol causa carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular e 
possivelmente melanoma de pele, 
 Sendo que o grau depende do tempo da exposição, do tipo de raio UV 
e da proteção nuclear do melanócito (pessoas brancas + câncer), 
Os cânceres de pele não melanoma estão associados a uma exposição 
total cumulativa à radiação UV, enquanto os melanomas estão associados à 
intensa exposição intermitente – como ocorre ao se pegar sol. 
A porção de UV do espectro solar pode ser dividida em três grandes 
gamas de comprimento de onda: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) e UVC 
(200 a 280 nm). 
 O UVB seja responsável pela indução dos cânceres de pele, A 
carcinogenicidade desse raio é atribuída à indução da formação de 
dímeros de pirimidina no DNA. 
 Esse tipo de dano ao DNA é reparado pela via de reparo de 
excisão de nucleotídeos. Há cinco passos no reparo de excisão 
de nucleotídeos, podendo ser mais, 
 É postulado que, com a exposição solar excessiva, a 
capacidade da via de reparo de excisão de nucleotídeos é 
superada e os mecanismos de reparo do DNA não moldado 
propensos a erros se tornam operantes, o que gera a 
sobrevivência da célula a custa de mutações genômicas, que 
em alguns casos, levam ao câncer. 
 A importância da via de reparo de excisão de nucleotídeos do 
reparo de DNA é ilustrada mais graficamente pela alta 
frequência de cânceres nos indivíduos com a desordem 
hereditária denominada xeroderma pigmentoso, 
 O UVC, apesar de ser um potente mutagênico, não é considerado 
significativo porque é filtrado pela camada de ozônio ao redor da Terra, 
Radiação Ionizante; 
As radiações eletromagnéticas (raios X e raios γ) e particuladas 
(partículas α e β, prótons e nêutrons) são todas carcinogênicas. 
 Muitos indivíduos pioneiros no uso dos raios X desenvolveram câncer de 
pele. 
 Os mineiros de elementos radioativos na Europa central e na região das 
Montanhas Rochosas dos Estados Unidos apresentam um aumento de 
10 vezes na incidência de cânceres de pulmão, quando comparados 
ao resto da população. 
 
 
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 Sobreviventes da bomba atômica enviada a Hiroshima e Nagasaki. 
Inicialmente houve um aumento marcante na incidência de leucemias 
– principalmente nas leucemias mieloides crônica e aguda – após um 
período médio de latência de cerca de 7 anos. Subsequentemente, a 
de muitos tumores sólidos com períodos latentes mais longos (p. ex., 
mama, cólon, tireoide e pulmão) aumentou. 
Em humanos há uma vulnerabilidade hierárquica de diferentes tecidos a 
cânceres induzidos por radiação. Os mais frequentes são as leucemias 
mieloides aguda e crônica. 
O câncer da tiroide segue de perto, mas somente nos jovens. 
Na categoria intermediária estão as neoplasias malignas de mama, 
pulmões e glândulas salivares. Em contraste, a pele, ossos e trato 
gastrointestinal são relativamente resistentes a neoplasias induzidas por 
radiação, mesmo que as células epiteliais gastrointestinais sejam vulneráveis 
aos efeitos agudos de morte celular provocados pela radiação e a pele esteja 
no caminho de todas as radiações externas. 
Não obstante, o médico não deve esquecer: praticamente qualquer 
célula pode ser transformada em uma célula cancerosa se houver exposição 
suficiente à energia de radiação.