Resumo Ciclo Celular

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Ciclo Celular
Ponto de restrição: Transição de G1/S, essa transição é estreitamente regulada por proteínas chamadas CICLINAS e enzimas associadas CINASES CICLINA-DEPENDETES (CDK). As CDK adquirem atividade catalítica quando se ligam e formam complexos com as ciclinas. As CDK ativadas nesse complexo elas direcionam o ciclo celular através de fosforilação de proteínas, e uma dessas proteínas importantes é a (RB) proteína de suscetibilidade ao retinoblastoma, que normalmente impede a replicação das células através do complexo inativo formado com o fator transcricional E2F. A fosforilação da RB causa sua liberação e ativa o fator E2F estimulando a transcrição dos genes.
Ponto de controle: Mecanismos de vigilância que são montados para perceber lesão ao DNA e cromossomos, esse mecanismo assegura que células com DNA e cromossomos lesados não completem a replicação.
Ponto de controle G1/S: Checa a integridade do DNA, antes da replicação.
Ponto de Controle G2/M: Verifica o Dna após a replicação e monitoria se a célula pode entrar, com segurança, na mitose.
Quando se percebe uma lesão no DNA, o ponto de controle é ativado retardando o ciclo celular e o desencadeamento de mecanismo para o reparo do DNA.
Se a lesão do DNA for de grave reparação, as células são eliminadas por APOPTOSE ou entram num estado não replicativo chamado SENESCÊNCIA, através do mecanismo P53-DEPENDENTES.
Fatores de Crescimento
- Fator de Crescimento Epidérmico (EGF) e Fator de crescimento Transformador-a (TGF-A).
Receptor: EGFR
Mitogênicos sobre células hepatócitos, epiteliais, fibroblastos.
Produzidos por: Ceratinóticos, macrófagos e outras células inflamatórias.
- Fator de crescimento Hepatócito (HGF).
Receptor: C-met
Mitogênico sobre hepatócitos e células epiteliais.
Produzidos por: Células mesenquimais, endoteliais, fibroblastos e células hepáticas não paraquimatosas.
-Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).
Receptr: PDGFR-A e PDGFR-B
Quimiotático e ativador de para PMN, macrófagos, fibroblastos
Mitogênico sobre fibroblastos, cels endotelial, cel muscular lisa.
Produzido por: Plaquetas, cel endotelial, macrófagos, cel muscular lisa.
-Fator de crescimento Endotelial vascular (VEGF) (isomorfas A, B, C, D)
RECEPTOR: VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3.
Indutor da vasculogênese e angiogênese (VEGFR-2 isomorfa A), indutor linfoangiogênese (VEGFR-3 Isomorfas C, D) e indutor e responsável pelo papel da inflamação e a facilitação de mobilização de células tronco endoteliais (VEGFR-1 ISOMORFA B).
Produzido: Por muitas células
-Fator de crescimento dos Fibroblastos (FGF) 1(ÁCIDO) 2(BÁSICO).
Receptor: FGFR 1-4
Quimiotático e ativador de para PMN, macrófagos, fibroblastos.
Mitogênico sobre fibroblastos e queratinócito.
Estimula a angiogênese (FGF-2)
Estimula a produção de queratinócito (FGF-7)
Produzidos por: Linfo T, cel endo, mastócito, macrófago, fibroblastos.
-Fatore de crescimento transformador B (TGF-B) (isomorfas 1,2,3)
Receptor: TGFR-1 e TGFR-2
Quimiotáticos para fibroblastos, estimula a síntese de TIMP e a fibroplasia.
Inibe a proliferação de células epiteliais.
Produzidos por: Macrófagos, linfócito T, plaquetas, cel endo, ceratinócitos, cels muscular lisa, fibroblastos.
O TGF-B inativo vai se tornar ativo vai se ligar a dois receptores de superfície (tipo 1,2 ) com atividade serina/treonina-cinase e vai desencadear a fosforilação de fatores transcricionais citoplasmáticos chamados SMADS. Esses smads fosforilados vão formar o SMAD4, que entram no núcleo e se associam as proteínas de ligação ao DNA controlando a ativação ou inibição de transcrição de genes.
Receptores e Vias de Transdução de Sinal
-Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase:
A ligação do ligante induz dimerização do receptor e a fosforilação da tirosina e a ativação da Tirosina Cinase. A Cinase ativa então se fosforila e forma moléculas efetoras (moléculas que medeiam os efeitos entre o ligante e o receptor). A ativação dessas moléculas pode ser de forma direta pela fosforilação da cinase ou por ativação de proteínas adaptadoras, umas dessas proteínas importantes é a GRB-2, que liga um fator de troca chamado SOS ao trifosfato de guanosinadifosfato de guanosina (GTP GDP). O SOS atua sobre a proteína RAS de ligação GTP catalisando a formação da RAS-GTP, que desencadeia a cascata da proteína cinase ativa chamada MAP-CINASE. A MAP-cinase ativas estimulam a fosforilação e síntese de fatores transcricionais, FOS e JUN. Outras moléculas efetoras ativadas por receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase incluem a fosfolipase Cγ (PLCγ) e fosfatidil inositol-3 cinase (PI3K).
A Plc-y vai catalisar a degradação do fosfolipídio inositol de membrana em 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3, que vai aumentar as concentrações de cálcio e de Diacilgicerol, que ativa a Serina-Treonina cinase proteína cinase C, que ativa vários fatores de transcrição.
A P13K fosforila um fosfolipídio de membrana, gerando produtos que ativam a proteína AKT conhecida também como proteína cinase B, ativando fatores de transcrição.
- Receptores sem atividade intrínseca de tirosina-cinase que recrutam cinases.
Os ligantes para esses receptores incluem muitas citocinas, como IL-2, IL-3 e outras interleucinas; os interferons-α, -β e -γ; a eritropoietina; o fator estimulador de colônia de granulócitos; o hormônio do crescimento e a prolactina. Ao ocorrer a ligação entre o ligante e o receptor, o mesmo vai mandar uma mensagem extracelular para o núcleo ativando as proteínas JAK. As JAK ligam os receptores aos fatores de transcrição citoplasmática chamados de STAT (transdutores de sinais e ativadores de transcrição) ativando-os, os quais são lançados diretamente no núcleo, ativando a transcrição do gene.
Hipertrofia
A hipertrofia é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão
Na hipertrofia muscular parecem ser a via do fosfoinositídio 3- cinase/Akt (considerada a mais importante na hipertrofia fisiológica induzida por exercício) e a via de sinalização em cascata da proteína G ligada a receptores (induzida por muitos fatores de crescimento e agentes vasoativos e considerada como sendo mais importante na hipertrofia patológica)
HIPERPLASIA
Hiperplasia é um aumento do número de células em um órgão ou tecido, resultando geralmente em aumento da massa de um órgão ou tecido.
Hiperplasia Fisiológica= dividida em (1) hiperplasia hormona, (2) hiperplasia compensatória, que aumenta a massa de tecido após lesão ou ressecção parcial
A hiperplasia hormonal é bem ilustrada pela proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez, geralmente acompanhada por aumento (hipertrofia) das células epiteliais glandulares.
 Hiperplasia compensatória: Em indivíduos que doam um lobo do fígado para transplante, as células restantes proliferam de tal maneira que logo o órgão cresce e retorna ao seu tamanho original.
Hiperplasia Patológica
A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada por excesso de hormônios ou fatores de crescimento atuando em células alvo.
Normalmente, após um período menstrual, há um surto rápido de atividade proliferativa no epitélio que é estimulado por hormônios hipofisários e por estrogênio ovariano. É detida pelos níveis crescentes de progesterona, em geral cerca de 10 a 14 dias antes do fim do período menstrual. Entretanto, em alguns casos, o equilíbrio entre estrogênio e progesterona é alterado. Isso resulta em aumentos absolutos ou relativos de estrogênio, com consequente hiperplasia das glândulas endometriais. Essa forma de hiperplasia patológica é uma causa comum de sangramento menstrual anormal.
Mecanismos da Hiperplasia
 A hiperplasia é o resultado da proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento e, em alguns casos, pelo surgimento elevado de novas células a partir de células-tronco teciduais. Por exemplo, após hepatectomia parcial, são produzidos no fígado fatores de crescimento que se ligam a receptores nas células sobreviventes e ativam vias de sinalização que estimulam aproliferação celular. Porém, se a capacidade proliferativa das células hepáticas estiver comprometida, como ocorre em algumas formas de hepatite que causam lesão celular, os hepatócitos podem se regenerar a partir de células-tronco intra-hepáticas.
ATROFIA
Atrofia é a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do número de célula
Via ubiquitina-proteassoma
METAPLASIA
Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular. Ela representa uma substituição adaptativa de células sensíveis ao estresse por tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente hostil
A metaplasia epitelial mais comum é a colunar para escamosa (Fig. 8), como ocorre no trato respiratório em resposta à irritação crônica. Nos fumantes habituais de cigarros, as células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos brônquios, são, com frequência, substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. Cálculos nos ductos excretores das glândulas salivares, pâncreas ou ductos biliares podem também causar a substituição do epitélio colunar secretor normal por epitélio escamoso estratificado.
A metaplasia do tipo escamoso para colunar também pode ocorrer, como no esôfago de Barrett, no qual o epitélio escamoso do esôfago é substituído por células colunares semelhantes às intestinais, sob influência do refluxo do ácido gástrico. Os cânceres podem surgir nessas áreas e são tipicamente carcinomas glandulares (adenocarcinomas)
A metaplasia do tecido conjuntivo é a formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo (tecidos mesenquimais) em tecidos que normalmente não contêm esses elementos. Por exemplo, a formação de osso no músculo, designada miosite ossificante, ocorre ocasionalmente após uma hemorragia intramuscular. Esse tipo de metaplasia é interpretado menos claramente como uma res- posta adaptativa e pode ser o resultado de uma lesão celular ou tecidual.
Mecanismos da Metaplasia A metaplasia não resulta de uma alteração no fenótipo de um tipo celular já diferenciado; em vez disso, ela é resultado de uma reprogramação de células-tronco que sabidamente existem em tecidos normais ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alteração metaplásica, essas células precursoras diferenciam-se ao longo de uma nova via. A diferenciação de células-tronco para uma linhagem em particular é causada por sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente das células. Esses estímulos externos promovem a expressão de genes que direcionam as células para uma via específica de diferenciação. No caso da deficiência ou excesso de vitamina A, sabe-se que o ácido retinóico regula diretamente a transcrição do gene através de receptores retinóides nucleares, os quais podem influenciar a diferenciação de progenitores derivados de células tronco no tecido. Desconhece-se como outros estímulos externos causam metaplasia, mas é claro que, de algum modo, eles também alteram a atividade dos fatores de transcrição que regulam a diferenciação.