RESUMO DO MÓDULO PROLIFERAÇÃO CELULAR

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Jéssica Salomão Borges – Medicina UEMS T2 
RESUMO DO MÓDULO PROLIFERAÇÃO CELULAR 
PROBLEMA 1 
RESPOSTA CELULAR AO ESTRESSE E ESTÍMULOS NOCIVOS 
As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis a estresses fisiológicos e estímulos patológicos, 
permitindo que a célula sobreviva. A resposta adaptativa pode ser: aumento do tamanho das células (hipertrofia) e 
da atividade funcional, aumento do número de células (hiperplasia), diminuição do tamanho e atividade metabólica 
(atrofia) ou mudança do fenótipo celular (metaplasia). Quando o estresse é eliminado, a célula retorna ao estado 
original. 
Se o limite da resposta adaptativa for ultrapassado, se há exposição a agente lesivo/estresse ou comprometimento 
por mutações, a célula evolui para um estágio de lesão celular. Esse evento é reversível até certo ponto, mas com 
o estímulo persistindo há lesão irreversível e evolução para morte celular. 
A morte celular é um dos eventos mais cruciais para a evolução de uma doença. Resulta de várias causas, como 
isquemia, infecção e toxinas. São duas as vias de morte: necrose e apoptose. A privação de nutrientes pode induzir 
a autofagia, que culmina em morte celular. Diferentes formas de estresse podem provocar desordens metabólicas 
nas células e lesão crônica subletal, associadas a acúmulos intracelulares de substâncias, como proteínas, lipídios, 
carboidratos e cálcio (calcificação patológica). 
 
HIPERTROFIA: 
Aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. O tamanho aumentado da célula 
é devido à síntese de mais componentes estruturais da célula. 
Células capazes de dividir-se podem fazer hiperplasia e hipertrofia, enquanto células que não se dividem tem 
aumento da massa tecidual pela hipertrofia (ex: fibras miocárdicas). 
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica, causada pelo aumento da demanda funcional ou estimulação 
hormonal e fatores de crescimento. As células musculares esqueléticas e cardíaca tem limite para divisão, 
respondendo o aumento da demanda principalmente com hipertrofia. O estímulo mais comum é o aumento da carga 
de trabalho. Ex: demanda funcional – academia; estimulação hormonal – útero na gravidez. 
Mecanismos de hipertrofia: 
É resultado do aumento da produção de proteínas celulares. 
Pode ser induzida por: ações de sensores mecânicos (aumento da carga de trabalho), fatores de crescimento (TGF-
β, IGF-1, fatore de crescimento fibroblástico) e agentes vasoativos. Os sensores mecânicos induzem a produção 
dos outros dois estimulantes. (ESTÍMULO) 
2 vias bioquímicas envolvidas na hipertrofia: fosfoinositídio 3-cinase/Akt (via da hipertrofia fisiológica por exercício) 
e a via de sinalização em cascata da proteína G (hipertrofia patológica). (VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS) 
Pode ser decorrente também da mudança em expressão genética, genes do desenvolvimento inicial embrionário 
são reativados em células hipertróficas, participando da resposta ao estresse. + Maior síntese de proteínas 
contráteis + Produção de fatores de crescimento. (EFETORES) 
 
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Algumas organelas celulares sofrem hipertrofia seletiva. Ex: hipertrofia do retículo endoplasmático liso em resposta 
ao uso excessivo de álcool. 
 
HIPERPLASIA: 
Aumento do número de células em um órgão ou tecido. Frequentemente ocorre junto com a hipertrofia. Existem 2 
tipos: 
1. Hiperplasia fisiológica: 
Pode ser dividida em hiperplasia hormonal e hiperplasia compensatória. 
A hiperplasia hormonal aumenta a capacidade funcional de um tecido, quando necessário. Ex: proliferação do 
epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez. 
A hiperplasia compensatória aumenta a massa de tecido após lesão ou ressecção parcial. ex: capacidade do fígado 
de regenerar-se. 
2. Hiperplasia patológica: 
A maior parte é causada por excesso de hormônios ou fatores de crescimento atuando nas células. Ex: hiperplasia 
anormal endometrial – induzida por hormônio. Embora sejam formas anormais de hiperplasia, são processos 
controlados porque não há mutação nos genes e a hiperplasia regride quando cessa o estímulo. 
No caso do câncer, o crescimento torna-se desregulado devido a aberrações genéticas. A hiperplasia patológica é 
diferente, mas consiste em forma que pode surgir proliferação cancerosa posteriormente. 
Outro exemplo de hiperplasia patológica é o papilomavírus, que causa verrugas cutâneas e lesões na mucosa por 
epitélio hiperplásico (estimulado por fatores de crescimento produzidos por genes virais). 
MECANISMOS DE HIPERPLASIA: 
Proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento ou surgimento elevado de células a partir de 
células-tronco teciduais. 
ATROFIA: 
Redução do tamanho de um órgão ou tecido pela diminuição do tamanho e número de células. Pode ser fisiológica 
ou patológica. A atrofia patológica depende da causa básica e pode ser local ou generalizada. 
São causas comuns de atrofia: 
1. Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso): paciente em repouso completo tem atrofia dos músculos 
esqueléticos. A redução inicial do tamanho celular é reversível. Com desuso mais prolongado, as fibras 
reduzem também em número. 
2. Perda da inervação (atrofia por desnervação): compromete o metabolismo e função normais do músculo 
esquelético. 
3. Diminuição do suprimento sanguíneo: comum no cérebro com o avanço da idade – atrofia senil. 
4. Nutrição inadequada: desnutrição proteico-calórica passa a usar o músculo como fonte energética após o 
consumo das outras fontes. 
 
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5. Perda de estimulação endócrina: ex: ausência de estrogênio após a menopausa resulta em atrofia do 
endométrio, epitélio vaginal, ovários. 
6. Pressão: compressão tecidual por certo período de tempo provoca atrofia. 
A resposta celular a atrofia é, inicialmente, diminuição do tamanho da célula e das organelas, reduzindo as 
necessidades metabólicas para a sobrevivência. Com a progressão desse processo, as células são lesadas de 
modo irreversível e morrem por apoptose. 
MECANISMOS DE ATROFIA: 
Resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação das proteínas nas células. A redução da 
síntese proteica é resposta a diminuição da atividade metabólica. O desuso e deficiência de nutrientes ativam a via 
ubiquitina-proteassoma, tornando as proteínas celulares alvo de degradação. 
Em muitas situações, a atrofia é acompanhada de autofagia. 
METAPLASIA: 
É uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro 
tipo celular. Representa uma substituição de uma célula sensível ao estresse por um tipo celular mais capaz de 
suportar aquele determinado ambiente. 
A metaplasia epitelial mais comum é a colunar para escamosa. 
Ao mesmo tempo que a metaplasia aumenta o fator de proteção ao agente estressor, ela também perde algumas 
funções exercidas pela célula original: no epitélio da via respiratória, as células colunares ciliadas secretam muco e 
realizam movimento ciliar, um importante mecanismo de proteção contra infecções que acaba sendo perdido. Além 
disso, as influências que predispõem à metaplasia, se persistirem, podem iniciar a transformação maligna. 
MECANISMOS DE METAPLASIA: 
A metaplasia não altera o fenótipo de uma célula já diferenciada, ela resulta uma reprogramação da “célula-tronco” 
de tecidos normais ou células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido. A diferenciação ocorre em 
resposta a sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente 
das células. Esses estímulos provocam a expressão de genes que direcionam as células para uma via específica 
de diferenciação. 
LESÃO E MORTE CELULAR 
A lesão celular ocorre quando as células são estressadas excessivamente e não são mais capazes de se adaptar, 
ou quando são expostas a agentes lesivos, ou prejudicadas por anomalias intrínsecas. 
- Lesão celular reversível: nos estágios iniciais ou formas leves de lesão, as alterações morfológicase funcionais 
são reversíveis se o estímulo nocivo for removido. Os principais marcos são: redução da fosforilação oxidativa, 
diminuindo a energia armazenada em ATP e tumefação celular causada por alterações da concentração de íons e 
água. Organelas celulares também podem mostrar alterações. 
- Morte celular: com a persistência do dano, a lesão não é recuperável e a célula morre. Existem 2 meios de morte 
celular: necrose e apoptose. A apoptose ocorre em casos que o DNA ou proteínas celulares são lesados 
irreversivelmente. Há fragmentação nuclear e da célula sem perder a integridade da membrana, com rápida remoção 
dos restos celulares. A necrose ocorre quando há dano às membranas, com as enzimas lisossômicas digerindo a 
célula e escapando o conteúdo celular. A necrose é sempre patológica, a apoptose auxilia em funções normais. 
CAUSAS DE LESÃO CELULAR: 
1. Privação de O2: hipóxia pode reduzir a respiração oxidativa. As causas de hipóxia incluem: redução do fluxo 
sanguíneo, oxigenação inadequada do sangue por insuficiência cardiorrespiratória, redução da capacidade 
de transporte de O2 como na anemia ou envenenamento por CO ou após grave perda sanguínea. A 
gravidade da hipóxia pode provocar diferentes respostas: redução do diâmetro de artéria pode provocar 
atrofia no tecido a longo prazo, enquanto hipóxia súbita provoca lesão e morte. 
2. Agentes físicos: traumatismos mecânicos, extremos de temperatura (queimadura e frio profundo), 
alterações bruscas de pressão atmosférica, radiação, choque elétrico). 
3. Agentes químicos e drogas: Substâncias simples, como glicose ou sal em excesso, podem lesar a célula 
diretamente ou por perturbação do equilíbrio eletrolítico. O O2 em alta concentração também é tóxico. 
Quantidades residuais de venenos, poluentes do ambiente e ar, inseticidas e herbicidas, drogas sociais 
(álcool e drogas terapêuticas). 
4. Agentes infecciosos: bactérias, fungos, parasitos. 
5. Reações imunológicas: reações lesivas aos próprios antígenos acabam causando doenças autoimunes. A 
própria defesa contra agentes externos provoca lesão tecidual e celular. 
6. Defeitos genéticos: causam lesão celular pela deficiência de proteínas funcionais, como defeitos 
enzimáticos ou acúmulo de DNA danificado. 
7. Desequilíbrios nutricionais: são as principais causas de lesão celular. Pode ser por deficiência ou excesso 
nutricional. 
 
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Todos os estresses exercem efeitos primeiramente a nível molecular e bioquímico. Há um período de tempo entre 
o estresse e as alterações para lesão e morte celular. 
A lesão reversível é caracterizada por tumefação generalizada da célula e suas organelas, formação de bolhas na 
membrana plasmática, destacamento dos ribossomos do RE e aglomeração da cromatina nuclear. 
LESÃO REVERSÍVEL 
Tem 2 características reconhecíveis: tumefação celular e degeneração gordurosa. A tumefação aparece pela 
incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida, resultante da falha da bomba de íons dependente de energia 
na membrana plasmática. A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica/metabólica/tóxica. Aparecem 
vacúolos lipídicos grandes no citoplasma. É mais comum em células envolvidas no metabolismo de gordura, como 
hepatócitos e células miocárdicas. 
 
NECROSE 
O aspecto da necrose resulta da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das células 
lesadas letalmente. As células necróticas não conseguem manter a membrana íntegra e seu conteúdo extravasa, 
inflamando o tecido ao redor. 
As células necróticas apresentam citoplasma vacuolado quando as enzimas já digeriram as organelas, tem 
aparência de “roído por traças”. Depois de mortas, as células podem ser substituídas por “figuras de mielina”, que 
são massas grandes fosfolipídicas e espiraladas, derivadas das membranas celulares lesadas. Essas massas serão 
depois fagocitadas por outras células e degradadas em ácidos graxos, que se calcificam e geram sais de cálcio. 
PADRÕES DE NECROSE TECIDUAL: 
A necrose dos tecidos tem vários padrões morfológicos distintos, que são importantes para reconhecimento da 
causa. 
1. Necrose de coagulação: a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, pelo menos por alguns dias. 
Os tecidos afetados têm estrutura firme. A lesão desnatura as proteínas estruturais e também as enzimas, 
bloqueando a proteólise das células mortas. Assim, as células persistem por dias ou semanas. As células 
são fagocitadas pelos leucócitos e digeridas por enzimas lisossômicas dos leucócitos. A isquemia causada 
por obstrução de vaso pode levar à esse tipo de necrose. A área localizada da necrose de coagulação 
chama-se infarto. 
2. Necrose liquefativa: há digestão das células mortas, com o tecido transformando-se em massa viscosa 
líquida. É observada em infecções bacterianas ou fúngicas, que estimulam acúmulo de leucócitos e 
liberação de enzimas dessas células. O material necrótico é amarelado, chamado de pus. 
3. Necrose gangrenosa: é em geral aplicado a um membro que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e 
sofreu necrose, envolvendo várias camadas de tecido. 
4. Necrose caseosa: encontrada em focos de infecção tuberculosa. Tem aparência esbranquiçada. As células 
rompem-se ou são fragmentadas e restos granulares são observados dentro de uma borda inflamatória. 
Essa aparência é característica de foco de inflamação conhecido por granuloma. 
5. Necrose gordurosa: na verdade, não apresenta padrão específico de necrose. Refere-se a áreas focais de 
destruição gordurosa, típico da liberação de lipases pancreáticas ativadas no pâncreas e cavidade 
peritoneal. Ocorre na pancreatite aguda. As enzimas pancreáticas escapam das células acinares e 
liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio. 
6. Necrose fibrinoide: observadas em reações imunes que envolvem vasos sanguíneos. Ocorre quando 
complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. O depósito desses 
imunocomplexos provoca combinação com fibrina extravasada dos vasos e resulta em aparência amorfa, 
conhecida como “fibrinoide”. 
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR 
 
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A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e gravidade. Esses fatores podem 
predispor a uma lesão reversível ou a morte celular. 
As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula lesada. O estado nutricional 
e hormonal celular e suas necessidades metabólicas são importantes na resposta à lesão. 
1. DEPLEÇÃO DE ATP 
A depleção de ATP e redução de sua síntese são associadas a lesão isquêmica e química (tóxica). O ATP é 
produzido de suas maneiras: fosforilação oxidativa do ADP e via glicolítica na ausência de O2. 
As principais causas da depleção de ATP são: redução do suprimento de O2 e nutrientes, danos mitocondriais e a 
ação de algumas toxinas. Tecidos com maior capacidade glicolítica (fígado) conseguem sobreviver melhor que 
tecidos com capacidade limitada para glicólise (cérebro). 
A depleção de 5 a 10% do ATP já causa grandes efeitos dentro dos sistemas celulares, como: 
a) Redução da atividade da bomba de sódio dependente de energia na membrana plasmática. A falha desse 
sistema leva ao acúmulo de sódio dentro das células e infusão de potássio para fora. Com isso, há ganho 
de água intracelular, causando tumefação e dilatação do RE. 
b) Metabolismo de energia celular é alterado. Quando reduz a quantidade de O2 que chega a célula, a 
fosforilação oxidativa cessa, diminuindo o ATP celular e aumento do AMP. Isso estimula a glicólise 
anaeróbica para tentar manter as fontes de energia, mas em taxa reduzida. Como consequência, as 
reservas de glicogênio são rapidamente utilizadas. A glicólise anaeróbica resulta em acúmulo de ácido 
lático, diminuindo o pH intracelular e, por isso, diminuindo a atividade de muitas enzimas celulares. 
c) Falência na bomba de Ca, leva ao influxo de Ca. 
d) Depleção prolongada de ATP rompe a estrutura do aparelho de síntese proteica, com desprendimento dos 
ribossomosdo RER, reduzindo a síntese de proteína. 
e) Nas células privadas de O2 ou glicose, as proteínas se tornam anormalmente dobradas. Isso inicia uma 
reação chamada de resposta de proteína não dobrada que pode acabar em lesão e morte celular. 
f) Causa dano irreversível às mitocôndrias e membranas lisossômicas, levando à necrose celular. 
 
2. DANOS MITOCONDRIAIS 
As mitocôndrias além de fonte de ATP são também componentes críticos da lesão e morte celular. Podem ser 
danificadas por aumento de Ca citosólico, por radicais livres e privação de O2, sendo sensíveis a todos os estímulos 
nocivos. Há 2 consequências principais aos danos mitocondriais: 
a) Lesão na mitocôndria resulta na formação de canal de alta condutância na membrana mitocondrial, 
chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial. Esse canal leva à perda do potencial de 
membrana da mitocôndria, resultando em falha da fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP, 
terminando em necrose celular. 
b) Mitocôndrias sequestram entre suas membranas internas e externas proteínas que ativam as vias 
apoptóticas, incluindo citocromo C e proteínas que ativam indiretamente enzimas que levam a apoptose 
(caspases). O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa pode levar ao 
extravasamento dessas proteínas para o citosol e morte por apoptose. 
 
3. INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO 
Normalmente, a concentração de Ca no citosol é mantida muito baixa, e a maior parte dela encontra-se no interior 
das mitocôndrias e retículo endoplasmático. A isquemia e outras toxinas estimulam o aumento da concentração do 
cálcio citosólico, por liberação do Ca armazenado intracelular e, mais tarde, também por influxo através da 
membrana plasmática. Esse aumento em concentração causa lesão por vários mecanismos. 
a) O acúmulo de Ca nas mitocôndrias leva à abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial, 
já citados antes. 
b) O aumento de Ca no citosol ativa enzimas com efeitos prejudiciais. Entre elas, as fosfolipases (danos à 
membrana), proteases (clivam as proteínas de membrana e citoesqueleto), endonucleases (fragmentam a 
cromatina e DNA) e ATPases (aceleram a depleção de ATP). 
c) Aumento de Ca intracelular induz a apoptose pela ativação direta das caspases e aumento da 
permeabilidade mitocondrial. 
 
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4. ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES 
A lesão por radicais livres (espécies reativas de O2) são mecanismos decorrentes de lesão química e por radiação, 
lesão de isquemia-reperfusão, envelhecimento celular e destruição de micróbios pelos fagócitos. 
Radicais livres são elementos que possuem um elétron não pareado em uma órbita externa. A energia criada por 
essa instabilidade é liberada em reações com moléculas adjacentes. Além disso, os radicais livres desencadeiam 
reações autocatalíticas, através da conversão de moléculas que reagem com eles em radicais livres, prolongando 
a cadeia de danos. 
As espécies reativas de oxigênio (ERO) são produzidas durante a respiração e geração de energia mitocondrial, 
mas em geral são degradadas e removidas pelo sistema de defesa. Assim, coexistem transitoriamente em baixas 
concentrações, sem causar danos. Quando sua produção aumenta ou quando os sistemas de remoção são 
ineficientes, o resultado é o estresse oxidativo. Essa condição causa lesão celular, câncer, envelhecimento e 
algumas doenças degenerativas como Alzheimer. As ERO são produzidas também em grande quantidade pelos 
neutrófilos e macrófagos ao destruir micróbios, tecido morto e outras substâncias. 
 
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GERAÇÃO DE RADICAIS LIVRES: 
São formas para geração dos radicais: 
a) Reações de redução-oxidação que ocorrem nos processos metabólicos normais: durante a respiração, o 
O2 é reduzido nas mitocôndrias pela transferência de 4 elétrons para H2 para gerar duas moléculas de 
água. Isso é catalisado por enzimas oxidativas no retículo endoplasmático, citosol, mitocôndrias, 
peroxissomos e lisossomos. Durante o processo, são geradas pequenas quantidades de espécies 
intermediárias, que incluem os radicais superóxido (O₂⁻), peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e íons hidroxila 
(OH⁻). 
b) Absorção de energia radiante (luz UV, raio X). A radiação ionizante pode hidrolisar a água em radicais 
hidroxila e hidrogênio. 
c) Surtos rápidos de ERO são produzidos em leucócitos durante a inflamação. 
d) Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou drogas podem gerar radicais livres (não 
espécies reativas de oxigênio mas com efeito semelhante). 
e) Os metais de transição como ferro e cobre doam ou aceitam elétrons livres durante reações intracelulares 
e formam radicais livres. 
f) Óxido nítrico (NO) é um mediador químico gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e outras 
células, mas pode atuar como radical livre e também ser convertido em ânion peroxinitrito (ONOO⁻), que é 
altamente reativo. 
REMOÇÃO DOS RADICAIS LIVRES: 
São naturalmente instáveis e decompõem-se espontaneamente. Além disso, as células desenvolveram mecanismos 
enzimáticos e não enzimáticos para removê-los e minimizar a lesão. 
a) Antioxidantes que bloqueiam o início da formação de radicais livres ou os inativam. Ex: vitaminas 
lipossolúveis E e A, vitamina C e glutationa no citosol. 
b) Ferro e cobre podem catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio, logo são mantidos em estado 
reduzido por ligação dos íons a proteínas de armazenamento e transporte (ex: transferrina, ferritina, 
lactoferrina). 
c) Uma série de enzimas atua como sistema de remoção de radicais livres e degradam o peróxido e 
superóxido. Elas localizam-se próximo ao local de geração dos oxidantes e incluem: catalase (ação no 
peróxido), superóxido dismutase e glutationa peroxidase. 
 
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EFEITOS PATOLÓGICOS DOS RADICAIS LIVRES: 
a) Peroxidação lipídica das membranas: na presença de O2, os radicais livres quebram as ligações em ácidos 
graxos insaturados, lesando as membranas. 
b) Modificação oxidativa das proteínas: ocorre oxidação das cadeias laterais dos aminoácidos, formam 
ligações cruzadas entre as proteínas e oxidam o esqueleto da proteína. Pode romper a conformação 
estrutural da proteína, o que compromete sua função e consequentemente toda a célula. 
c) Lesões do DNA: causam quebra dos filamentos únicos e duplos de DNA, da ligação cruzada dos filamentos, 
culminando no envelhecimento celular e transformação maligna das células. 
 
5. DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA 
A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana levando à própria lesão da membrana é uma característica 
comum em lesão celular. Pode afetar as funções e integridade de todas as membranas celulares. 
MECANISMOS DE LESÃO DE MEMBRANA: 
Em células isquêmicas, defeitos da membrana resultam da depleção de ATP e ativação das fosfolipases mediada 
por cálcio. A membrana também pode ser danificada por toxinas microbianas, proteínas virais, componentes líticos 
do complemento e vários agentes químicos e físicos. São mecanismos bioquímicos que contribuem para danos à 
membrana: 
a) Espécies reativas de O2: radicais livres lesam a membrana por pela peroxidação lipídica. 
b) Diminuição da síntese de fosfolipídios: pode ocorrer por defeito na função mitocondrial ou hipóxia, 
diminuindo a produção de ATP e afetando as atividades enzimáticas dependentes de energia. 
c) Aumento da degradação de fosfolipídios: ocorre por ativação das fosfolipases endógenas devido à elevação 
dos níveis de Ca no citosol e mitocôndrias. O acúmulo de produtos da degradação dos lipídios tem efeito 
detergente nas membranas. 
d) Anormalidades citoesqueléticas: ativação de proteases pelo Ca citosólico danifica elementos do 
citoesqueleto, que ancoram a membrana plasmática ao interior da célula. Assim, a célula torna-se suscetível 
a estiramento e ruptura. 
CONSEQUÊNCIAS DA LESÃO DE MEMBRANA: 
São 3 locais mais importantes de danos à membrana. 
a) Membrana mitocondrial: abrem os poros da transição de permeabilidade mitocondriallevando ao 
decréscimo de ATP e liberação de proteínas que disparam a apoptose. 
b) Membrana plasmática: leva à perda do equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e íons, além de perder 
conteúdos celulares. 
 
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c) Membranas lisossômicas: extravasam as enzimas para o citoplasma, reduz o pH da célula. Os lisossomos 
contêm RNases, DNases, proteases, fosfatases, glicosidases e catepsinas. Assim, provoca digestão de 
vários componentes da célula e morre por necrose. 
 
6. DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS 
Alguns danos ao DNA são muito graves para que a célula consiga corrigir, iniciando então um processo que resulta 
em morte por apoptose. Reação semelhante é feita pelas proteínas anormalmente dobradas. 
Existem 2 eventos importantes para determinar se a lesão é reversível ou irreversível: incapacidade de reverter a 
disfunção mitocondrial e perturbações profundas na função da membrana. 
Se houver extravasamento de proteínas intracelulares através da membrana celular e, posteriormente, para a 
circulação, é possível detectar através de amostras de soro sanguíneo necrose celular e necrose tecido-específicas. 
Cada tecido/órgão possui proteínas intracelulares específicas, ex: fígado tem nos hepatócitos a transaminase. 
RESPOSTA CELULAR AO CHOQUE TÉRMICO: 
“Heat Shock Protein” – HSP 60 e 70 são dois tipos de proteínas encontrados (principais). Estão associadas a 
prevenção do dobramento anormal de proteínas. O acúmulo dessas proteínas anormalmente dobradas na célula 
(decorrente do choque térmico) leva à uma resposta, conhecida por Heat Shock Response. Ela se inicia pela 
ativação de um fator de transcrição, o HSF-1 (Heat Shock Factor ou fator de choque térmico). Esse fator fica na 
célula em condições normais na forma inativa. A sua ativação torna possível a ligação com uma sequência de 
nucleotídeos em uma região ativadora de genes que codificam as HSP, resultando em alta transcrição. 
COMUNICAÇÃO/RESPOSTA AO ESTRESSE 
Uma agressão localizada desencadeia uma resposta sistêmica para amplificar ou fortalecer a resposta local e 
mecanismos que a regulam. São produzidas alterações metabólicas, da temperatura corporal, do apetite e do 
comportamento, completando os mecanismos de adaptação a agressões localizadas. Essas respostas são 
inespecíficas e semelhantes para diferentes tipos de agressão, recebendo o nome de “reação de fase aguda” ou 
“estresse”. 
→ Lembrar: ação parácrina, autócrina, endócrina e sináptica (forma de comunicação). 
Mecanismos intrínsecos: atividade enzimática, fatores de transcrição internos, concentração iônica, citocina. 
Mecanismos extrínsecos: citocinas, concentração iônica. 
Hormônios: esteroides sexuais, corticoides. 
REAÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIO: 
A resposta sistêmica é coordenada por via aferente que possui 2 subdivisões – neural e humoral, e via eferente 
também com 2 subdivisões – neural e humoral. 
Em geral, a agressão ou qualquer estímulo que atinge os tecidos estimula as terminações nervosas aferentes, 
levando o estímulo ao SNC, desencadeando respostas para adaptar o organismo. Essa resposta pode ser via SNA 
ou via eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. 
A via SNA libera acetilcolina, que tem efeito anti-inflamatório, inibindo macrófagos e linfócitos. Em terminações 
simpáticas e na adrenal, é liberada adrenalina. A adrenalina tem efeito inibidor nos receptores BETA dos macrófagos 
e efeito potencializador nos receptores ALFA dos macrófagos. 
Citocinas liberadas por células do sistema imunitário (IL-1, TNF-α, IL-6) chegam ao SNC (via aferente humoral) e 
encontram receptores no hipotálamo, podendo atuar por centros autonômicos, em núcleos que controlam a hipófise, 
temperatura, apetite e sono, além de outras áreas que controlam o comportamento. A ação no hipotálamo ativa o 
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, libera ACTH na hipófise e glicocorticoides na adrenal, produzindo efeito anti-
inflamatório por bloquear a captura e ativação de leucócitos. 
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA: 
IL-1, TNF-α e IL-6 liberados por leucócitos migrados para os tecidos atuam nos hepatócitos da seguinte forma: reduz 
síntese de albumina e ferritina; aumenta produção de proteína C reativa, fibrinogênio e componentes do 
complemento, aumentando os níveis circulantes desses produtos até 50x mais que o normal. 
Baixos níveis de ferritina diminuem a chance de formação de radicais livres. Ceruplasmina (uma das proteínas 
aumentadas) é responsável pela remoção de radicais livres extravasado de células fagocitárias. A proteína C pode 
favorecer a ativação do sistema do complemento. 
ALTERAÇÕES DO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS, LIPÍDEOS E PROTEÍNAS: 
O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal com a liberação de corticosteroides induz o catabolismo proteico para 
incrementar a síntese de glicose. A quebra das proteínas se deve à ativação da proteólise induzida por 
proteassomos no citosol, após a ubiquitinação de proteínas citoplasmáticas. Os glicocorticoides, TNF-α, IL-1 e IL-6 
aumentam a síntese de ubiquitinas e sua ligação com proteínas celulares, favorecendo a degradação. 
 
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Há alterações de temperatura devido à ação de pirógenos, a ativação se dá pela IL-1, IL-6, IL-2, TNF-α, IFN-ƴ. A IL-
10 tem efeito anti-pirético, inibindo a IL-1 e IFN-ƴ. 
ADAPTAÇÃO À HIPÓXIA: 
As células reduzem a quantidade de ATP consumido, reduzindo a síntese proteica e de DNA e utilizando a energia 
disponível para bombas de íons. 
Há ativação do HIF-1 (hypoxia inducible factor), regulador da transcrição gênica de diversos fatores que aumento 
da resistência da célula à hipóxia e também a outros mecanismos agressores. 
Efeito da reperfusão: Durante a hipóxia, ocorre acúmulo de xantina oxidase no tecido isquêmico, originada da 
xantina desidrogenase pela ação das proteases durante a hipóxia (relacionadas com a ubiquitina). A xantina 
oxigenasse transforma o O2 que chega durante a reperfusão em superóxido. 
LESÃO POR FORÇA MECÂNICA: 
Chamadas de lesões traumáticas. As principais são: abrasão (arranchamento de células da epiderme por fricção), 
laceração, contusão, incisão, perfuração e fratura. 
A força mecânica provoca lesões rompendo estruturas celulares e teciduais, liberando moléculas que induzem uma 
resposta inflamatória. Se não há ruptura de membranas, ocorre distensão nas membranas onde existem 
mecanorreceptores que ao serem ativados liberam mediadores responsáveis pela resposta local. 
AGENTES BIOLÓGICOS: 
Podem causar lesão por alguns mecanismos: 
1. Ação direta, invade a célula e provoca morte = efeito citopático. 
2. Substâncias tóxicas liberadas pelo agente = exotoxinas. 
3. Componentes estruturais ou substâncias armazenadas no interior do agente biológico e liberadas após sua 
morte = endotoxinas. 
4. Ativação de componentes do sistema proteolítico de células fagocitárias = reação inflamatória local. 
5. Indução de resposta imunitária aos antígenos. 
 
PROBLEMA 2 
APOPTOSE 
Mortes celulares “normais” são suicídios, com as células ativando um programa de morte intracelular e matam a si 
mesmas de maneira controlada = morte celular programada. 
A apoptose é uma das formas de morte celular programada, sendo a mais comum. Em geral, as células se encolhem 
e condensam, o citoesqueleto colapsa, o envelope nuclear se desfaz, e a cromatina nuclear se condensa e 
fragmenta. A superfície celular forma bolhas e pode se quebrar em fragmentos chamados de corpos apoptóticos. 
Mais importante, a superfície da célula e corpos apoptóticos torna-se quimicamente alterada, sendo rapidamente 
envolvida por célula vizinha ou macrófago. Dessa forma, a célula morre sem causar resposta inflamatória. 
A morte celular programada serve para eliminar células desnecessárias. Por exemplo, no desenvolvimento das 
mãos, inicialmente elas possuem formato de pá e os dedos só aparecem quando as células entre eles morrem por 
apoptose. Em outros casos, as células morrem quando a estrutura delas não é mais necessária – ex: notocorda ou 
cordão umbilical (do problema). Funciona também como controle do númerode células, além de controle de 
qualidade, eliminando células anormais, posicionadas incorretamente, não-funcionais ou potencialmente perigosas. 
Ex: eliminação de linfócitos T e B sem receptores antígeno-específicos ou autorreativos. 
A apoptose nos tecidos que não estão crescendo ou regredindo permanece em equilíbrio com a divisão celular. 
Ocorre muita divisão celular para células que nunca serão usadas e acabam sofrendo apoptose, como neutrófilos 
que nunca funcionaram e morrem. Isso ocorre porque ter a quantidade reserva prontamente desenvolvida é 
importante para situações de emergência, como em infecções, assim mantendo o organismo vivo. 
As células podem reconhecer dano em suas organelas e, caso o dano seja grande e irreversível, podem entrar em 
apoptose. Ex: danos ao DNA desenvolvendo células cancerígenas. 
MUDANÇAS BIOQUÍMICAS APOPTÓTICAS: 
Primeiramente, pode-se citar a clivagem do DNA cromossomal por endonucleases, com fragmentação seguindo 
padrão característico. 
Outra mudança consiste na expressão de fosfatidilserina na membrana plasmática, camada externa. Geralmente, 
esse fosfolipídio fica na camada interna da membrana, migrando em processo apoptótico servindo como marcador 
dessas células. Além de marcador, sinaliza às células vizinhas e macrófagos a fagocitarem a célula, também 
bloqueando a produção de citocinas inflamatórias pelas células fagocíticas (por isso não há inflamação). 
CASCATA PROTEOLÍTICA DE APOPTOSE: 
 
11 
 
Depende de uma família de proteases que tem a cisteína como sítio ativo e clivam suas proteínas alvo em ácidos 
aspárticos específicos. Por isso, foram chamadas de caspases (c para cisteína e asp para ácido aspártico). 
São sintetizadas em forma inativa, procaspases, e depois ativadas por clivagem proteolítica, catalisada por outras 
caspases já ativas. Assim, conforme caspases são ativadas, vão ativando outras procaspases, amplificando a 
cascata proteolítica. 
Caspases envolvidas na apoptose: iniciadoras – 2, 8, 9 e 10; executoras – 3, 6 e 7. 
Algumas procaspases que agem no início da cascata são chamadas de procaspases iniciadoras. Quando ativadas, 
elas passam a ativar as procaspases executoras e as proteínas-alvo específicas na célula. Dentre as proteínas-
alvo: cliva uma proteína que libera a endonuclease, citoesqueleto, proteínas de adesão célula-célula que ligam as 
células às suas vizinhas. O processo de desligamento das células vizinhas é importante para que seja mais fácil 
engolfar a célula em apoptose. 
Como a primeira procaspase é ativada: As procaspases iniciadoras têm um “pró-domínio” longo, que contém um 
domínio de recrutamento da caspase, permitindo a ligação a proteínas sinalizadoras para formação de complexos 
de ativação. Uma vez formado os complexos, as procaspases iniciadoras ficam muito próximas, o que é suficiente 
para sua ativação. Passam, então, a clivar umas às outras, ativam as procaspases executoras e iniciam a cascata 
de caspase proteolítica. 
São duas vias de sinalização para ativar a cascata de caspase: via extrínseca e via intrínseca. Cada uma usa 
procaspase iniciadora específica. 
VIA EXTRÍNSECA DA APOPTOSE: 
Proteínas sinalizadoras extracelulares ligam-se a “receptores de morte” na superfície celular, disparando a via 
extrínseca. Esses receptores de morte são proteínas transmembrana que contém domínio extracelular, domínio 
transmembrana e um domínio de morte intracelular, requerido pelos receptores para ativar o programa apoptótico. 
Os receptores para ativar apoptose são os TNF (fator de necrose tumoral) e receptor de morte Fas. Os ligantes para 
esses receptores geralmente são relacionados à família TNF sinalizadora. 
Ex: ligante Fas de linfócito liga-se ao receptor Fas na superfície da célula. A parte citosólica do receptor Fas recruta 
proteínas adaptadoras intracelulares, as quais recrutam procaspases iniciadoras (procaspase 8 ou 10), formando o 
complexo de sinalização indutor de morte (DISC). Após ativação do DISC, recrutam procaspases executoras e 
induzem a apoptose, ativando também a via intrínseca para amplificar a cascata. 
Existem proteínas inibidoras/competidoras para evitar ativação da apoptose de forma desnecessária. Por exemplo: 
receptores “armadilha”, que têm domínio de ligação ao ligante mas não se ligam ao domínio de morte; proteínas 
bloqueadoras (FLIP) que se parecem as procaspases e competem pelo sítio de ligação. 
VIA INTRÍNSECA DA APOPTOSE: 
Depende da liberação no citosol de proteínas que permanecem no interior das mitocôndrias. Uma delas é o 
citocromo c, que uma vez no citosol, liga-se à proteína adaptadora de ativação da procaspase (Apaf1), forma um 
apoptossomo e, nessa forma, recruta procaspases iniciadoras. 
A via intrínseca é bem regulada para que não seja ativada de forma inapropriada. O principal regulador é a proteína 
Bcl2, que controla a liberação do citocromo c no citosol. Existem proteínas da família Bcl2 proapoptóticas (BH123 e 
BH3) e antiapoptóticas, sendo o balanço entre as duas o determinante para a via apoptótica intrínseca. 
Dentre as Bcl2 pró-apoptóticas, as mais importantes são a Bax e Bak, sendo necessária pelo menos uma para que 
a via intrínseca funcione. A Bak fica na membrana externa mitocondrial e a Bax fica no citosol, deslocando-se para 
a mitocôndria depois de ativada por sinal apoptótico. Elas também têm ação sobre o Retículo Endoplasmático, 
ativando a liberação de Ca no citosol, o que ajuda a ativar a via intrínseca de apoptose. 
As proteínas BH3 serão importantes para apoptose porque existem alguns estímulos que agem apenas sobre elas. 
Por exemplo: quando a célula para de receber sinais para sobrevivência extracelular, ativa uma via de sinalização 
intracelular que ativa a transcrição do gene que codifica a BH3, disparando a via intrínseca. Outra forma semelhante 
é o dano ao DNA que não pode ser reparado, acumulando proteína supressora tumoral p53, que ativa também a 
transcrição gênica para BH3. 
FATORES DE SOBREVIVÊNCIA EXTRACELULARES INIBEM A APOPTOSE: 
Muitas células requerem sinalização contínua para evitar a apoptose. Fatores de sobrevivência se ligam a receptores 
específicos da superfície celular e, assim, suprimem o programa apoptótico regulando as proteínas Bcl2 anti e pró-
apoptóticas. 
Células privadas de fatores de sobrevivência geralmente ativam a produção de BH3. 
APOPTOSE EXCESSIVA OU INSUFICIENTE PODE CONTRIBUIR PARA DOENÇAS: 
Existem doenças em que número excessivo de células entram em apoptose e causam dano ao tecido, sendo 
exemplo derrame e ataque do coração. Em outras condições, poucas células morrem por apoptose, como mutações 
que inativam o receptor de morte Fas. 
 
12 
 
Apoptose diminuída também contribui para tumores, visto que células cancerígenas controlam seu programa 
apoptótico anormalmente. Uma dessas situações já identificadas foi a translocação cromossômica ocorrida no gene 
Bcl2, produzindo a proteína Bcl2 de forma anormal em linfócitos cancerígenos, inibindo a apoptose, prolongando a 
sobrevivência e aumentando o número celular. Isso também diminui a sensibilidade dessas células a fármacos 
anticâncer, que funcionariam levando essas células a entrar em apoptose. 
Em casos de câncer, outra alteração comum (50% dos casos) é a mutação do gene supressor de tumor p53, não 
promovendo mais apoptose ou parada do ciclo celular em resposta ao dano de DNA. Permitindo a sobrevivência da 
célula mutada, acumulam mais mutações podendo produzir cânceres mais malignos. Muitos fármacos anticâncer 
induzem apoptose por um mecanismo dependente de p53, e se ela não está funcional, não possuem efeito. 
CICLO CELULAR 
O ciclo celular é a única maneira de formar uma nova célula, a partir de outra pré-existente. Consiste em uma 
sequência organizada de eventos para duplicação do conteúdo e posterior divisão. As células eucarióticas possuem 
uma rede de proteínas reguladoras, chamada de “sistema de controle do ciclo celular”, que assegura a progressão 
do ciclo. 
A função básica do ciclocelular é duplicar a quantidade de DNA dos cromossomos e, então, segregar as cópias em 
2 células-filhas. A duplicação dos cromossomos ocorre na fase S (Síntese do DNA), levando de 10 a 12 horas, 
ocupa metade do tempo do ciclo. Após a fase S, a segregação cromossômica e divisão celular ocorre na fase M 
(Mitose), que requer cerca de 1 hora para se completar. A fase M tem dois eventos principais: a divisão nuclear, ou 
mitose, e a divisão citoplasmática, ou citocinese. 
 
O ciclo celular é tradicionalmente dividido nos 4 tempos: G1, S, G2 e M. As 3 primeiras fases constituem a intérfase. 
As fases G1 e G2 são chamadas de “fases de intervalo”. Seu objetivo é dar tempo para que a célula monitore o 
ambiente interno e externo, garantindo condições adequadas para que prossiga na fase S e M. A fase G1 faz análise 
de condições externas e sinais extracelulares de outras células. Caso as condições sejam desfavoráveis, a célula 
atrasa a progressão da G1 e pode entrar no “repouso especializado” conhecido como G0. Caso as condições sejam 
favoráveis, a célula progride na G1, comprometendo-se com a replicação do DNA. 
 
 
13 
 
Algumas características do ciclo, como duração de alguns eventos, variam de um tipo celular para o outro. Contudo, 
a organização básica é a mesma para todas as células eucarióticas. 
O SISTEMA DE CONTROLE DO CICLO CELULAR: 
As proteínas do sistema de controle são distintas das proteínas que executam os processos de replicação do DNA 
e segregação dos cromossomos. 
O sistema de controle do ciclo celular funciona como um cronômetro que aciona os eventos que acontecerão em 
determinada sequência. Ele determina uma quantidade fixa de tempo para conclusão de cada evento do ciclo. 
Entretanto, esse sistema não responde às informações recebidas dos processos que controla (como uma falha), 
apenas retarda a progressão para a fase seguinte. O atraso serve para que outros mecanismos tentem reparar o 
erro encontrado. 
São características importantes do sistema de controle: 
a) Atua como interruptor (liga/desliga), desencadeando eventos de maneira completa e irreversível. 
b) É confiável, tendo mecanismos de reserva e outras características para atuar de forma eficiente sob 
condições variáveis. 
c) É altamente adaptável, podendo se modificar para se adequar a diferentes tipos celulares/diferentes 
sinalizações. 
Ativa a progressão do ciclo celular em 3 pontos de transição ou pontos de verificação. O primeiro ponto é o chamado 
de “Início”, no final da fase G1, onde a célula se compromete à entrada no ciclo e à duplicação dos cromossomos. 
O segundo ponto de verificação é entre a fase G2 e M, onde o sistema de controle desencadeia eventos mitóticos 
iniciais que levam ao alinhamento cromossômico no fuso metafásico. O terceiro ponto é a transição entre metáfase 
e anáfase, onde estimula a separação das cromátides-irmãs, concluindo a mitose. Se for detectado algum problema 
dentro ou fora da célula, o sistema de controle barra a progressão até a resolução. 
A DEPENDÊNCIA DE PROTEÍNA-CINASES DEPENDENTES DE CICLINAS (CDKS) CICLICAMENTE 
ATIVADAS: 
Os componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular fazem parte da família de cinases, conhecidas 
como cinases dependentes de ciclinas (Cdks). A atividade dessas cinases varia à medida em que o ciclo avança, 
levando à alteração na fosforilação de algumas proteínas celulares durante o ciclo que regulam os eventos em 
acontecimento. 
Essa alternância de atividade é regulada por ciclinas. Para que as Cdks estejam funcionando, precisar estar ligadas 
a uma ciclina, a qual sofre ciclo de síntese e degradação ao longo do ciclo celular. As mudanças de concentração 
de ciclinas resultam na ativação cíclica dos complexos de cíclica-Cdk, responsável por desencadear eventos do 
ciclo celular. 
Existem 4 classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular que se ligam às Cdks. Células 
eucarióticas necessitam de 3: 
1. G1/S-ciclinas: ativam Cdks no final de G1. Desencadeiam a progressão ao Início – comprometem-se a 
entrar no ciclo celular. Os níveis já caem ao entrar na fase S. 
2. S-ciclinas: depois de progredir para o Início, estimula duplicação cromossômica. Fica elevada até a mitose, 
controlando alguns eventos mitóticos iniciais. 
3. M-ciclinas: estimula entrada na mitose no ponto de verificação G2/M. 
 
A ciclina ativa diferentes eventos do ciclo celular porque ativa sua Cdk parceira e a direciona para proteínas-alvo 
específicas. Com isso, cada complexo ciclina-Cdk fosforila um conjunto diferente de proteínas. O complexo também 
pode ter efeito diferente em diferentes tempos do ciclo. Isso se deve a mudança na acessibilidade de alguns 
substratos das Cdks. 
A DEPENDÊNCIA DE PROTEÓLISE: 
 
14 
 
A progressão dos pontos de verificação do Início e de G2/M dependem da fosforilação de proteínas, enquanto a 
progressão entre metáfase e anáfase depende da destruição de proteínas, para assim chegar ao estágio final de 
divisão celular. 
O principal regulador entre metáfase e anáfase é o complexo promotor de anáfase, ou ciclossomo (APC/C), um 
membro da família da ubiquitina. O APC/C catalisa a ubiquitinação e destruição de 2 proteínas principais. A primeira 
é a securina, que protege as ligações que mantêm as cromátides-irmãs unidas no começo da mitose. A sua 
destruição permite a separação entre as cromátides e desencadeia a anáfase. As S-ciclinas e as M-ciclinas são os 
segundos principais alvos do APC/C. A destruição dessas ciclinas inativa a maior parte das Cdks da célula, 
importante para a citocinese. O APC/C fica ativo até o começo da G1, permitindo estabilidade na célula durante o 
período de inativação das Cdks. Após isso, o APC/C é desativado para que as G1/S-Cdks possam agir. 
A atividade do APC/C se modifica durante o ciclo celular pela sua associação com Cdc20 – sua proteína de ativação. 
Isso ocorre durante a anáfase, ajudando o APC/C a reconhecer suas proteínas alvo. 
FASE S 
Nessa fase, há duplicação cromossômica. A molécula de DNA de cada cromossomo deve ser duplicada, assim 
como o empacotamento das proteínas ao redor do DNA, assegurando que as células-filhas herdem todas as 
características da estrutura já existente. 
A replicação deve ocorrer de forma precisa para minimizar risco de mutações e cada nucleotídeo deve ser copiado 
apenas uma vez, para que não ocorra amplificação gênica. 
O início da replicação: 
A replicação inicia com proteínas iniciadoras desenrolando a dupla-hélice na origem e enchendo as duas fitas 
simples como enzimas de replicação do DNA. 
Para garantir que a duplicação dos cromossomos ocorra só uma vez por ciclo celular, a fase de iniciação da 
replicação é dividida em 2 etapas. A primeira ocorre no final da mitose e início da G1, com um complexo de proteínas 
iniciadoras chamado “pré-RC” se agrupando nas origens da replicação. Chama-se essa etapa de licenciamento das 
origens da replicação, pois iniciar a síntese de DNA só é possível em origens com um “pré-RC”. Esse complexo 
desenrola a hélice do DNA e transporta DNA-polimerases para as fitas, iniciando a síntese de DNA. 
Depois de ativada a replicação dessa forma, o pré-RC é desfeito e não pode ser remontado até a próxima G1 – 
permitindo, assim, replicação só uma vez por ciclo. A montagem do pré-RC é estimulada pelo APC/C. 
O sistema de controle do ciclo celular também dirige a montagem do complexo de pré-iniciação, desencadeado pela 
ativação da S-Cdk. Assim, inicia a síntese de DNA. 
A duplicação do DNA nos cromossomos envolve o empacotamento também de proteínas, incluindo histonas e outras 
reguladoras da expressão gênica. A produção das proteínas da cromatina aumenta na fase S para que haja matéria 
prima para empacotar o DNA recém-sintetizado. As S-Cdks estimulam o aumento da síntese das 4 subunidades de 
histonas. O empacotamento da cromatina ajuda a controlar a expressão gênica. 
Ao final da fase S, cada cromossomo replicado é um par de cromátides-irmãs idênticas, coladas uma àoutra por 
coesina. Isso facilita a mitose bem-sucedida, em polos opostos do fuso mitótico. 
MITOSE 
Tem 5 estágios: prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase, seguidos da citocinese. 
A M-Cdk tem papel imprescindível nos arranjos celulares que ocorrem no início da mitose. Essa proteína induz a 
montagem do fuso mitótico e assegura que cada cromátide-irmã fique ligada ao seu par no polo oposto do fuso. 
Também desencadeia a condensação dos cromossomos, desintegração do envelope nuclear e rearranjos do 
citoesqueleto de actina e do aparelho de Golgi. 
Ao fim da fase S, as moléculas de DNA ficam emaranhadas, precisando de reajuste para que não sejam quebradas 
nos cromossomos. Para isso, passam por 2 processos: condensação dos cromossomos e resolução das 
cromátides-irmãs (são colocadas em unidades separáveis distintas). Tais eventos são dependentes de um complexo 
proteico chamado de condensina. A condensina utiliza a energia da hidrólise de ATP para compactar as cromátides-
irmãs. 
O FUSO MITÓTICO É UMA MÁQUINA DE MICROTÚBULOS: 
O evento central da mitose (segregação cromossômica) depende do fuso mitótico. O fuso é um arranjo de 
microtúbulos, que separa as cromátides-irmãs na anáfase. 
A M-Cdk aciona a montagem do fuso no início da mitose. 
Os microtúbulos são bipolares, formam o fuso mitótico ligando-se uns aos outros. As extremidades menos ficam na 
região dos polos e as extremidades mais se voltam para fora dos polos. Existem os microtúbulos do cinetócoro, que 
são específicos para se ligarem às cromátides-irmãs em seu cinetócoro (no centrômero de cada cromátide). 
 
15 
 
A construção dos polos é orientada pelo centrossomo (constituído de centríolos e matriz pericentriolar). Na matriz 
pericentriolar, existem proteínas motoras dependentes de microtúbulos, as quais orientam a montagem e função do 
fuso mitótico. 
Conclui-se que a formação do fuso mitótico depende de dois fatores: a capacidade da célula em organizar os 
microtúbulos e a capacidade dos centrossomos de auxiliar a formação do fuso. 
A duplicação do centrossomo corre mais ou menos quando a célula entra na fase S, sinalizada pelo G1/S-Cdk. 
No começo da mitose, o aumento da M-Cdk inicia a montagem do fuso. Os dois centrossomos migram separados 
ao longo do envelope nuclear, orientados por proteínas motoras. A conclusão da montagem do fuso depende da 
desintegração do envelope nuclear, para que os microtúbulos se liguem às cromátides-irmãs. 
Na célula entrando em mitose, principalmente prófase, prometáfase e anáfase, os microtúbulos sofrem alternância 
brusca de crescimento lento para encurtamento rápido. 
Depois da montagem bipolar dos microtúbulos, a próxima etapa na formação do fuso é a ligação do arranjo aos 
cromossomos. Os microtúbulos do fuso ligam-se a cada cromátide-irmã pelo cinetócoro. Para que os cromossomos 
sejam fixados ao fuso, as células emitem microtúbulos (extremidade +) para fora do polo – chamado de mecanismo 
de “busca e captura”. As extremidades dos microtúbulos capturam o cinetócoro da cromátide-irmã. 
Um ponto importante é que cada cromátide-irmã está envolvida por um cinetócoro e essas estruturas são 
construídas de costas uma para a outra, reduzindo a chance de que elas se liguem ao mesmo polo da célula. 
Entretanto, a ligação com microtúbulo do polo errado acontece e a orientação correta é obtida na verdade por 
tentativa e erro. 
Quando são feitas ligações incorretas, acabam sendo desfeitas porque são altamente instáveis. Isso é percebido 
pelo cinetócoro pela tensão com que são puxados, se a tensão é baixa há emissão de sinais inibitórios que relaxam 
o microtúbulo e permite a separação. 
Em seguida a ligação aos dois polos do fuso, os cromossomos são arrastados de forma a se posicionarem 
equidistantes dos polos – posição chamada de placa metafásica. 
MÚLTIPLAS FORÇAS MOVEM OS CROMOSSOMOS NO FUSO: 
São 3 forças principais. 
1. Puxa o cinetócoro e seu cromossomo associado ao longo do microtúbulo. Isso é provocado pela 
despolimerização da extremidade + do microtúbulo. É importante para mover as cromátides-irmãs na 
anáfase. Essa força não necessita de ATP. 
2. Força em direção aos polos por fluxo de microtúbulos. 
3. Força de ejeção polar, pelas proteínas motoras. 
O APC/C PROVOCA SEPARAÇÃO DA CROMÁTIDE-IRMÃ E CONCLUSÃO DA MITOSE: 
O clímax do ciclo celular ocorre com a separação das cromátides-irmãs na transição entre metáfase e anáfase. Essa 
ação é feita pelo APC/C, o qual ubiquitina várias proteínas reguladoras mitóticas e promove sua destruição. 
Antes da anáfase, a securina fica ligada a uma protease chamada de separase. Com a ação do APC/C sobre a 
securina na anáfase, ela se quebra e solta a separase, que fica livre para clivar as unidades de coesina (que mantêm 
as cromátides-irmãs unidas). 
A anáfase é dividida em anáfase A e B. Na anáfase A, há separação dos cromossomos em direção aos polos, sendo 
o movimento inicial. Na anáfase B, há separação dos próprios polos do fuso, que começa após as cromátides-irmãs 
terem se separado e os cromossomos-irmãos terem se distanciado um pouco. 
O movimento dos cromossomos na anáfase depende de duas forças: a despolimerização dos microtúbulos do 
cinetócoro e a força do fluxo de microtúbulos em direção ao polo do fuso. 
Na telófase, os dois conjuntos de cromossomos são empacotados em um par de núcleos-filhos. O primeiro evento 
principal da telófase é a desmontagem do fuso mitótico, seguida pela reconstrução do envelope nuclear. A 
reconstrução se dá pela deposição de fragmentos de membrana nuclear nos cromossomos, que aos poucos vão se 
juntando e formando o envelope. Isso é possível pela desfosforilação da M-Cdk que ocorre pela ativação da APC/C. 
CITOCINESE 
Na maioria das células, a citocinese começa na anáfase e termina com a conclusão da telófase na mitose. A primeira 
mudança que aparece é o surgimento de uma prega, ou sulco de clivagem, na superfície celular. O sulco se torna 
mais profundo e se espalha ao redor da célula, até dividir completamente. 
A estrutura que promove esse processo é o anel contrátil, composto de actina e miosina II e muitas proteínas 
reguladoras. Na anáfase, o anel se monta abaixo da membrana plasmática, gradativamente se contrai e vai 
incorporando membrana conforme faz divisão citoplasmática. Pode-se considerar que a citocinese ocorre em 4 
estágios: iniciação, contração, inserção de membrana e conclusão.(I-CON-I-CO) 
Depois da anáfase, os filamentos de actina e miosina II se contraem para gerar a força da divisão citoplasmática. 
No final, o anel contrátil é inteiramente repartido. 
 
16 
 
A escolha do local para citocinese depende do fuso mitótico. Durante a anáfase, o fuso gera sinais que iniciam a 
formação do sulco em uma posição a meio caminho dos polos do fuso. 
 
Em geral o ciclo todo dura 12 horas em tecidos de crescimento rápido e 24h em tecidos de crescimento lento. 
Na G1, há muita influência de fatores extracelulares, inibidores e mutações. A partir da fase S, fatores extracelulares 
não determinam mais os eventos do ciclo celular, passando a depender de controles disparados intracelularmente. 
A mitose dura mais ou menos 1h. 
G2 dura entre 2 e 4h. S dura de 7 a 8h. 
CONTROLE DA DIVISÃO E DO CRESCIMENTO CELULAR: 
A regulação do tamanho e número de células se dá por proteínas secretadas solúveis, proteínas ligadas à superfície 
das células ou componentes da matriz extracelular. Podem ser divididas em 3 classes: 
1. Mitógenos: estimulam a divisão celular, atenuando os controles intracelulares que bloqueiam a progressão 
do ciclo celular. 
2. Fatores de crescimento: estimulam o crescimento celular (aumento da massa), promovendo a síntese de 
proteínas e outras macromoléculas. 
3. Fatores de sobrevivência: promovem sobrevivência suprimindo a apoptose. 
As células de um organismo multicelular só se dividem quando há necessidade de mais células. Assim, deve receber 
sinais na forma de mitógenos para que isso ocorra, geralmente de células vizinhas.Os mitógenos superam os 
mecanismos intracelulares que bloqueiam a progressão do ciclo celular. 
Células vizinhas competem por proteínas-sinal extracelulares: 
Quando as células são cultivadas em placa de cultura, aderem ao fundo da placa e se espalham, dividindo-se até 
formarem uma monocamada em contato com as suas vizinhas por todos os lados. Nesse ponto, células normais 
param de proliferar, fenômeno chamado de inibição da divisão celular dependente de densidade. A densidade da 
população celular depende da concentração de mitógenos disponível no meio, até esgotar a quantidade presente 
extracelularmente à sua volta. 
Esse tipo de competição é importante para impedir proliferação além de determinada quantidade, sendo controlada 
pela quantidade disponível de mitógenos, fatores de crescimento e fatores de sobrevivência. 
 
PROBLEMA 3 
NECROSE - Robbins 
O aspecto morfológico da necrose é decorrente da desnaturação de proteínas intracelulares e digestão enzimática 
das células lesadas letalmente. 
As células necróticas não conseguem manter a integridade de membrana e seus conteúdos extravasam causando 
inflamação no tecido adjacente. As enzimas que digerem a célula são dos lisossomos das células que estão 
morrendo ou dos leucócitos recrutados pela resposta inflamatória. 
Visualizar alterações necróticas requer um número mais extenso de horas – por exemplo, necrose no miocárdio é 
vista em lâmina histológica após 4-12h horas. Entretanto, pela perda da membrana plasmática, as enzimas e 
proteínas específicas do coração podem ser detectadas no sangue a partir de 2 horas após a necrose. 
MORFOLOGIA 
As células necróticas ficam eosinofílicas, em parte pela perda do RNA citoplasmático (que se liga ao corante azul) 
e em parte pelas proteínas desnaturadas (que se ligam ao corante eosina vermelho). As células perdem glicogênio. 
Quando as enzimas já digeriram as organelas, o citoplasma fica vacuolado. 
As células mortas podem ser substituídas por massas lipídicas, resultantes das membranas celulares lesadas, 
chamadas de figuras de mielina. Esses fragmentos podem ser fagocitados por outras células ou degradados em 
ácidos graxos, a calcificação também ocorre posteriormente, gerando sais de cálcio. 
Pode-se observar a microscópio a dilatação das mitocôndrias, descontinuidade das membranas plasmáticas e 
organelares, densidades amorfas, figuras de mielina intracitoplasmáticas, restos amorfos. 
Alterações nucleares aparecem em 3 padrões, todos devido à degradação do DNA: 
1. Cariorrexe: há dissolução da cromatina, dispersão da cromatina e perda dos limites nucleares; devido à 
degradação do DNA pelas endonuclease. 
2. Picnose: a cromatina se condensa, encolhe o núcleo, reduz o volume nuclear e torna-se hipercromático. 
3. Cariólise: dissolve a cromatina totalmente pela endonuclease, por isso o núcleo fica sem coloração ou muito 
pouco corado. 
PADRÕES DE NECROSE TECIDUAL 
 
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Quando há grande número de morte celular, o tecido ou órgão é considerado necrótico. A necrose dos tecidos 
possui vários padrões morfológicos e seu reconhecimento é importante para ter pistas sobre a causa básica. 
• NECROSE DE COAGULAÇÃO: a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, pelo menos por 
alguns dias. Os tecidos afetados têm textura firme. A lesão desnatura as proteínas estruturais e também as 
enzimas, bloqueando por isso a proteólise das células mortas. Assim, as células anucleadas permanecem 
por dias ou semanas. As células necróticas são removidas por fagocitose através da infiltração de leucócitos 
e pela digestão através das enzimas lisossômicas dos leucócitos. Pode ser ocasionada por isquemia devido 
a obstrução de um vaso (exceto no cérebro). A área localizada da necrose de coagulação é chamada de 
infarto. 
• NECROSE LIQUEFATIVA: caracteriza-se pela digestão das células mortas, transformando o tecido em 
massa viscosa líquida. Ocorre em infecções bacterianas focais, infecções fúngicas. O material necrótico é 
o pus, devido à presença de leucócitos mortos. Morte por hipóxia no SNC frequentemente apresenta 
necrose liquefativa. 
• NECROSE GANGRENOSA: não tem padrão específico de morte celular, mas é usado na prática clínica. É 
aplicado a um membro, comumente a perna, que perde suprimento sanguíneo e sofreu necrose (de 
coagulação geralmente), envolvendo várias camadas de tecido. Se houver superposição de infecção 
bacteriana, ocorre necrose liquefativa e origina a chamada gangrena úmida. 
• NECROSE CASEOSA: mais frequente em casos de infecção tuberculosa. A área da necrose fica com 
aparência esbranquiçada. Em observação no microscópio, vê-se células rompidas ou fragmentadas e restos 
granulares dentro de uma borda inflamatória. Essas características são típicas de foco de inflamação 
conhecido como granuloma. 
• NECROSE GORDUROSA: refere-se a áreas focais de destruição gordurosa, resultantes da liberação de 
lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e cavidade peritoneal. Ocorre em casos de 
pancreatite aguda, com as enzimas escapando das células acinares. A identificação desse tipo de necrose 
é feita ao visualizar áreas brancas geradas pelos ácidos graxos combinados com cálcio (saponificação da 
gordura) – depósitos gredosos. 
• NECROSE FIBRINOIDE: observada em reações imunes que envolvem vasos sanguíneos. Ocorre quando 
complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. Esses imunocomplexos 
combinam-se com fibrina que extravasa dos vasos, resulta em aparência amorfa e rósea- brilhante, 
conhecida como “fibrinoide”. 
Se as células necróticas e restos celulares não forem prontamente destruídos e reabsorvidos, atraem sais de cálcio 
e tornam-se calcificadas. Esse fenômeno é chamado de calcificação distrófica. 
Existem dois tipos de calcificação: calcificação distrófica, em tecidos que estão morrendo; calcificação metastática, 
em tecidos normais, resultante de distúrbios do metabolismo de cálcio. 
NECROSE – Bogliolo 
Necrose é o termo utilizado para indicar morte celular em organismo vivo seguida de autólise. Quando a agressão 
é suficiente para interromper as funções vitais (energia e síntese celular), os lisossomos não conseguem conter as 
hidrolases em seu interior, elas saem para o citosol e são ativadas pela alta concentração de Ca no citoplasma, 
iniciando a autólise. 
Obs: hidrolases englobam proteases, lipases, glicosidases, ribonucleases e desoxirribonucleases. Por essas 
enzimas que ocorrem as alterações morfológicas observadas após a morte celular. 
As áreas de necrose tem aspecto particular conforme sua natureza. 
A necrose possui 2 principais achados microscópicos: alterações nucleares (cariorrexe, picnose e cariólise) e 
alterações citoplasmáticas. As alterações citoplasmáticas são menos típicas, em geral há aumento da acidofilia 
(reduz o pH), não só pelo desacoplamento de ribossomos mas também pela proteólise que libera radicais acidófilos; 
com a evolução da necrose o citoplasma torna-se granuloso e forma massas amorfas. 
As células necrosadas têm aspectos diversos conforme se passa o tempo de autólise: no início, observa-se 
vacuolização das mitocôndrias, do retículo endoplasmático e complexo de Golgi; depois as organelas perdem a 
individualidade e não podem mais ser reconhecidas. Depósitos de sais de Ca passam a ser encontrados. 
CAUSAS E TIPOS 
Qualquer agente lesivo pode produzir necrose. Os agentes agressores podem ser: redução de energia (por 
isquemia, anóxia), produção de radicais livres, ação direta sobre enzimas (agentes químicos e toxinas), agressão 
direta à membrana citoplasmática. 
• NECROSE POR COAGULAÇÃO OU NECROSE ISQUÊMICA: a área atingida é esbranquiçada e faz 
saliência na superfície do órgão; quase sempre, a região é circundada por um halo avermelhado (hiperemia 
que tenta compensar a isquemia ocorrida). 
• NECROSE POR LIQUEFAÇÃO: a zona necrosada tem consistência mole ou liquefeita. Comum após 
anóxia do tecido nervoso, suprarrenal ou mucosa gástrica. A liquefação se deve aquantidade de enzimas 
lisossômicas liberadas. 
 
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• NECROSE LÍTICA: necrose de hepatócitos em hepatites virais, os quais sofrem lise. 
• NECROSE CASEOSA: transformação das células necróticas em massa homogênea, acidófila, com núcleos 
picnóticos e na periferia núcleos em cariorrexe. As células perdem seu contorno e detalhes estruturais. É 
comum na tuberculose. A lesão parece decorrer da agressão envolvendo macrófagos e linfócitos T e, 
embora sem provas, acredita-se depender da ação de linfotoxinas (por exemplo TNF-α) e produtos 
citotóxicos de macrófagos. Nesse caso, muitas células iniciam a apoptose e a concluem, enquanto outras 
iniciam a apoptose e evoluem para necrose (evidenciada pela cariólise). 
• NECROSE GOMOSA: uma variedade da necrose por coagulação, na qual o tecido tem aspecto compacto 
e elástico como borracha (goma). Encontrada na sífilis tardia. 
• ESTEATONECROSE: também chamada de necrose enzimática do tecido adiposo. 
EVOLUÇÃO: 
Células mortas e autolisadas comportam-se como corpo estranho e desencadeiam resposta ou para reabsorção ou 
permitir reparo posterior. Dependendo do tipo de tecido, do órgão acometido e da extensão da área atingida, uma 
necrose pode seguir vários caminhos: 
1. Regeneração: quando o tecido necrosado tem capacidade regenerativa, os restos celulares são 
reabsorvidos pela resposta inflamatória. 
2. Cicatrização: o tecido necrosado é substituído por um tecido conjuntivo cicatricial. Na área lesada são 
liberados alarminas, que se difundem para o tecido não lesado e induzem a liberação de mediadores pró-
inflamatórios (IL-1, TNF-α e IL-8). Assim, disparam alterações vasculares e a exsudação celular para 
reabsorção dos restos celulares com fagócitos e linfócitos. Essas células emitem citocinas que são 
importantes para a proliferação endotelial e de fibroblastos, que vão ocupando o espaço antes lesado. 
3. Encistamento: quando o material necrótico não é absorvido por ser muito volumoso, a exsudação de 
fagócitos ocorre só na periferia da lesão. Isso causa proliferação conjuntiva formando uma cápsula que 
encista o tecido necrosado, que vai sendo absorvido lentamente. 
4. Eliminação: se a zona da necrose for um canal em comunicação com o meio externo, o material necrosado 
é lançado nessa comunicação e eliminado, originando uma cavidade. 
5. Calcificação. 
Outra forma de evolução da necrose é a gangrena. Resulta da ação de agentes externos sobre o tecido necrosado. 
Pode ser: gangrena seca (por desidratação da área atingida), gangrena úmida (contaminação por microorganismos) 
e gangrena gasosa (contaminação do tecido por Clostridium que produz grande quantidade de gás). 
DIFERENÇA ENTRE NECROSE E APOPTOSE 
A necrose, diferente da apoptose, não ativa macrófagos para limpar os restos celulares, assim os efeitos da ruptura 
celular podem se espalhar rapidamente ou permanecer no corpo por longos períodos de tempo. 
A apoptose é dependente de energia (ATP) para ocorrer, enquanto a necrose não requer fonte energética da célula 
ou de fatores externos. 
Como a apoptose é uma reação normal do organismo para o balanço celular, ela não apresenta sintomas. A necrose, 
no entanto, é sempre danosa. É acompanhada de estágios iniciais da inflamação. Há aumento do número de 
leucócitos, linfócitos T, macrófagos. Essas reações são geralmente acompanhadas de alterações metabólicas e 
febre, podendo levar à fadiga e enfraquecimento do sistema imunológico posteriormente. 
Se não tratado, o tecido necrótico perde a vascularização e começa a morrer. Quando isso acontece, a necrose é 
chamada gangrena, uma condição em que o tecido morto deve ser removido para evitar que a necrose continue se 
expandindo. 
A apoptose passa a ser patológica quando ocorre em quantidade inferior ou superior a necessária. Isso acontece 
em algumas doenças autoimune, em Alzheimer. 
Tratamento de necrose: pode ser feito através de uso de antibióticos/anti-inflamatórios (para reduzir a defesa 
natural contra o dano), debridamento (remover o tecido morto, pode ser feito apenas limpando a área afetada ou 
até mesmo cirurgicamente – até mesmo amputar), antioxidantes (pode ser feito para tratar tecidos necróticos 
internos, principalmente relacionado à isquemia). 
 
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PROBLEMA 4 
RENOVAÇÃO, REGENERAÇÃO E REPARO TECIDUAL 
Regeneração: restituição completa do tecido perdido ou lesado. Ocorre proliferação de células e tecidos para 
substituir as estruturas perdidas. Em seres humanos, isso raramente ocorre. O exemplo mais citado (erroneamente) 
é o caso do fígado que tem grande capacidade de crescimento após ressecção parcial, mas consiste um caso de 
crescimento compensatório e não uma regeneração verdadeira. Os tecidos epiteliais e hematopoéticos se 
regeneram frequentemente. 
Reparo: restaura algumas estruturas originais, mas pode causar desarranjos estruturais. O reparo consiste em 
regeneração com formação de cicatriz por deposição de colágeno. A contribuição de cada um nessa combinação 
depende da capacidade do tecido de regenerar e da extensão da lesão. Apesar do reparo ser um mecanismo de 
cura ele mesmo pode causar disfunção tecidual, como é o caso da aterosclerose. 
Um dos fatores que estimula a formação de cicatriz é a inflamação crônica, devido a produção local contínua de 
fatores de crescimento e citocinas que promovem proliferação de fibroblastos e síntese de colágeno – acaba 
desenvolvendo a fibrose. 
Os componentes da matriz extracelular (MEC) são importantes para a migração celular, manutenção da polaridade 
celular correta para rearranjo estrutural e formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese). 
PROLIFERAÇÃO CELULAR E CRESCIMENTO TECIDUAL 
O tamanho da população celular depende de: taxa de proliferação celular, diferenciação e apoptose. 
Algumas células são incapazes de se replicar, são chamadas de células terminalmente diferenciadas. 
A proliferação celular é controlada por sinais (solúveis ou dependentes de contato) do microambiente que estimulam 
ou inibem a proliferação. O excesso de estimuladores ou deficiência de inibidores resulta em crescimento. A 
proliferação também possui a classificação entre fisiológica ou patológica, ambas podem ser pela estimulação 
hormonal, mas no caso da última essa estimulação torna-se excessiva. 
ATIVIDADE PROLIFERATIVA DO TECIDO: 
Os tecidos do corpo são divididos em 3 grupos com base na atividade proliferativa das células: 
1. Tecidos em divisão contínua (tecidos lábeis): as células proliferam por toda a vida, substituindo aquelas que 
são destruídas. Ex: epitélio estratificado escamoso da pele, da vagina, mucosa de revestimento dos ductos 
excretores de glândulas, etc. 
2. Tecidos quiescentes (tecidos estáveis): possuem baixo nível de replicação. As células podem sofrer rápida 
divisão em resposta a estímulo, sendo capazes de reconstituir tecido. Ex: células parenquimatosas do 
fígado, rins e pâncreas; linfócitos. 
3. Tecidos que não se dividem (tecidos permanentes): são células que deixaram o ciclo celular e não podem 
mais realizar mitose. Ex: neurônios e células musculares cardíacas e esqueléticas. Neurônios que morrem 
em geral são substituídos por proliferação de elementos de suporte do SNC (células gliais). 
CÉLULAS-TRONCO: 
São caracterizadas pela capacidade de autorrenovação e geração de novas linhagens celulares diferenciadas. Para 
ser possível a geração de novas linhagens, as células tronco precisam ser mantidas durante a vida do organismo, 
o que é feito de 2 maneiras: 
a) Replicação assimétrica obrigatória – a cada divisão, uma das células filhas fica com a função de 
autorrenovação, enquanto a outra diferencia. 
 
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b) Diferenciação aleatória – a quantidade de células tronco é mantida por divisões da célula tronco que em um 
dado momento originam outras duas células tronco, em outro momento originam duas células diferenciadas. 
As células tronco na idade adulta têm capacidade de diferenciação celular mais restrita. Elas permanecem em 
espaços determinados,denominados nichos, geralmente compostos por células mesênquimais e endoteliais. Esses 
nichos geram/transmitem estímulos que regulam autorrenovação e geração de células progenitoras. 
CÉLULAS TRONCO ADULTAS (SOMÁTICAS): 
No adulto, essas células estão presentes apenas em tecidos com divisão contínua, como medula óssea, pele e 
revestimento gastrointestinal. Podem ocorrer também em órgãos como fígado, pâncreas e tecido adiposo. Em geral, 
a sua divisão é muito lenta. 
Em dado momento, as células tronco somáticas geram células que se dividem rapidamente – células amplificadoras 
transitórias. Elas perdem a capacidade de autorreplicação e originam células de potencial restrito, chamadas de 
células progenitoras. 
A capacidade de diferenciação de um tipo celular para o outro é chamado de transdiferenciação, e a capacidade da 
célula de se transdiferenciar é chamada de plasticidade de desenvolvimento. 
CÉLULAS TRONCO NA HOMEOSTASIA TECIDUAL: 
• Medula óssea: tem células tronco hematopoiéticas (HSC) e células estromais. 
• Células tronco hematopoiéticas: geram todas as linhagens celulares do sangue. 
• Células estromais da medula: são multipotentes. Podem originar condrócitos, osteoblastos, adipócitos, 
mioblastos e precursores endoteliais dependendo do local para onde migram. 
• Fígado: contém células tronco/progenitoras nos canais de Hering. A população de células precursoras 
chama-se células ovais. 
• Cérebro: células tronco neurais (NSC), também conhecidas como células precursoras neurais. Original 
neurônios, astrócitos e oligodendrócitos. Existem em 2 regiões do cérebro: zona subventricular e giro 
denteado do hipocampo. 
• Pele: as células tronco estão em 3 áreas da epiderme: bulbo do folículo piloso, áreas interfoliculares da 
epiderme superficial e glândulas sebáceas. A ativação dessas células se dá mediante estimulação pela via 
Wnt e BMP (proteína morfogenética do osso). A renovação da epiderme se dá a cada 4 semanas. 
• Epitélio intestinal: no intestino delgado, as criptas são derivadas de células-tronco. As criptas se renovam a 
partir de células-tronco a cada 3-5 dias. Também são ativadas pela via Wnt e BMP para diferenciação e 
proliferação. 
• Músculo esquelético e cardíaco: miócitos esqueléticos não se dividem mesmo após lesão; a regeneração 
desse tecido lesionado ocorre através da replicação de células-satélite. Ficam localizadas abaixo da lâmina 
basal, sendo reserva de células-tronco. A sinalização Notch ativa sua proliferação. A existência de células 
tronco no coração não é muito esclarecida. 
• Córnea: a integridade do epitélio da córnea é mantida pelas células tronco do limbo (LSCs). 
CICLO CELULAR E REGULAÇÃO DA REPLICAÇÃO CELULAR: 
A replicação das células é estimulada por fatores de crescimento ou sinalização da matriz extracelular pelas 
integrinas. Para alcançar a replicação, a célula passa pelo ciclo celular. 
FATORES DE CRESCIMENTO: 
São polipeptídeos que orientam a proliferação. Podem ter múltiplos alvos celulares, assim como podem ser restritos. 
Dentre as funções que desempenham, pode-se destacar: promover sobrevida celular, locomoção, contratilidade, 
diferenciação e angiogênese, além do crescimento. 
Todos os fatores de crescimento agem como ligantes, ligando-se a receptores específicos, os quais liberam sinais 
para as células alvo. Esses sinais são responsáveis por estimular a transcrição gênica de alguns segmentos que 
poderiam estar silenciosos/repouso, promovendo a entrada no ciclo celular. 
 
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• FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO (EGF) E FATOR DE CRESCIMENTO TRANSFORMADOR-Α 
(TGF-Α): 
Ambos são da família EGF e têm o receptor EGFR. 
EGF: mitogênico para células epiteliais, hepatócitos, fibroblastos. Distruibuído em secreções e líquidos teciduais. É 
produzido por: ceratinócitos, macrófagos e outras células inflamatórias. 
TGF-α tem homologia ao EGF. 
O receptor desses 2 fatores de crescimento, o EGFR, é uma família de 4 receptores de membrana com atividade 
tirosina-cinase. O mais conhecido é o EGFR1, o qual sofrendo mutações tem originado câncer de pulmão, cabeça, 
pescoço, mama e etc. O ERB 2 (outro tipo de receptor) tem se mostrado hiperexpressado em alguns cânceres de 
mama. 
• FATOR DE CRESCIMENTO DO HEPATÓCITO (HGF): 
Mitogênico em hepatócitos e maioria das células epiteliais, incluindo epitélio biliar, do pulmão, rim, glândula mamária 
e pele. 
É produzido por fibroblastos e maioria das células mesenquimais, endoteliais e hepáticas não parenquimatosas. 
Sua produção ocorre na forma inativa (pró-HGF), sendo ativado por serina-proteases liberadas em tecidos lesados. 
Seu receptor é o c-MET, altamente expressado ou mutado em tumores, especialmente carcinomas renais e 
papilíferos da tireoide. 
• FATOR DE CRESCIMENTO DERIVADO DE PLAQUETAS (PDGF): 
É uma família de várias proteínas relacionadas. 3 isoformas do PDGF (AA, AB e BB) são secretadas ativas. As 
outras isoformas (PDGF-CC e PDGF-DD) precisam de clivagem para liberar o fator de crescimento. 
Todas as isoformas produzem efeito pela ligação a 2 receptores: PDGFR-α e PDGFR-β, possuem diferentes 
especificidades. 
Produzidos por macrófagos ativados, células endoteliais, células musculares lisas e muitas células tumorais. Em 
geral, ficam armazenados em grânulos nas plaquetas e são liberados com a ativação plaquetária. 
 
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Provoca migração e proliferação de fibroblastos, células musculares lisas e monócitos para áreas de inflamação e 
de cura de feridas na pele. 
• FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAL VASCULAR (VEGF): 
É uma família que inclui: VEGF-A, B, C, D e PIGF (fator de crescimento placentário). Tem papel central na 
angiogênese em adultos, seja na inflamação crônica, nos tumores ou cura de feridas. 
Possuem 3 receptores: VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3. O tipo 2 é o principal para os efeitos vasculogênios 
(período embrionário) e angiogênicos, estando presente nas células endoteliais e vários outros tipos. O tipo 3 está 
relacionado a produção de vasos linfático (linfoangiogênese). O tipo 1 não tem papel bem esclarecido, tendo relação 
com a inflamação. 
• FATOR DE CRESCIMENTO DE FIBROBLASTOS (FGF): 
É uma família com mais de 20 membros, sendo o FGF-1 (ácido) e FGF-2 (básico) melhor caracterizados. Tem 4 
receptores (FGFR-1 a 4), com transdução por tirosina-cinases. 
Contribuem para respostas de cura de feridas (FGF-2 e FGF-7), da hematopoiese (FGF-2), da angiogênese, do 
desenvolvimento (da musculatura esquelética e cardíaca, maturação pulmonar e diferenciação do fígado) e de 
outros processos. 
• FATOR DE CRESCIMENTO TRANSFORMADOR-Β E FATORES DE CRESCIMENTO RELACIONADOS: 
TGF- β é uma família com mais de 30 membros, possui 3 isoformas: TGF- β1, TGF- β2, TGF- β3. Possuem funções 
diversas, como proteínas morfogenéticas do osso, ativinas, inibinas e substância inibidora mulleriana. A isoforma 1 
é a mais difundida em mamíferos. 
Produzida por plaquetas, células endoteliais, linfócitos e macrófagos. Em geral, é produzido na forma inativa, sendo 
clivado e produzindo fator ativo e um segundo componente latente. O TGF- β ativo se liga a dois receptores, tipo I 
e tipo II, com atividade serina/treonina-cinase e desencadeia fosforilação de fatores de transcrição citoplasmáticos 
(Smads), os quais entram no núcleo, se associam a proteínas que se ligam ao DNA e assim ativam ou inibem a 
transcrição de alguns genes. 
Possuem efeitos múltiplos e opostos dependendo do tecido e da lesão. 
- É um inibidor de crescimento na maioria das células epiteliais. Sobre as células mesenquimais, podem promover 
invasão e metástase durante o crescimento tumoral. Em alguns tumores, há perda do receptor do TGF- β, conferindo 
vantagem ao tumor que perde uma das possíveis formas de inibição. 
- Estimula quimiotaxia de fibroblastos e aumenta a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, enquanto 
inibe a degradação de colágeno. Está envolvido no desenvolvimento da fibrose em inflamações crônicas, 
particularmente no pulmão, fígado e rim. 
- Possui