Resumo resumo fisiopato part 1

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RESUMO – FISIOPATOLOGIA P1
Etiologia: estudo das causas
Patogênese: estudo dos mecanismos
Anatomia Patológica: estudo das alterações morfológicas dos tecidos que, em conjunto, recebem o nome de lesões.
Fisiopatologia: estudo das alterações morfológicas dos tecidos que, em conjunto, recebem o nome de lesões.
Alterações moleculares e morfológicas: as alterações bioquímicas e estruturais induzidas nas células e órgãos do corpo.
Manifestações Clínicas: consequências funcionais dessas alterações.
· Patologia Geral: estudo das alterações morfológicas dos tecidos que, em conjunto, recebem o nome de lesões.
· Patologia Especial: se ocupa das doenças de um determinado órgão ou sistema, ou estuda as doenças agrupadas por suas causas.
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
Há alguns princípios que são pertinentes à maioria das formas de lesão celular:
· A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de agressão, sua duração e sua intensidade. Pequenas doses de uma substância química tóxica ou breves períodos de isquemia induzem lesão celular reversível, enquanto altas doses do mesmo tóxico ou uma isquemia mais prolongada resultam ou em morte celular instantânea ou em lesão celular irreversível arrastada, evoluindo, com o tempo, para a morte celular.
· As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula agredida. O estado nutricional e hormonal celular e suas necessidades metabólicas são importantes na sua resposta à agressão.
· A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos que agem em vários componentes celulares essenciais. Os componentes celulares que mais frequentemente são lesados por estímulos nocivos incluem as mitocôndrias, as membranas celulares, a maquinaria de síntese e empacotamento de proteínas e o DNA.
DEPLEÇÃO DE ATP
A redução dos níveis de ATP é a causa fundamental da morte celular por necrose. A depleção de ATP e a redução de síntese de ATP são frequentemente associadas a lesão isquêmica e química (tóxica). 
O ATP é produzido de duas maneiras. A principal via nas células dos mamíferos é a fosforilação oxidativa do difosfato de adenosina, em uma reação que resulta na redução do oxigênio pelo sistema de transferência de elétrons das mitocôndrias. A segunda é a via glicolítica, que pode gerar ATP na ausência do oxigênio usando glicose derivada dos líquidos corporais ou da hidrólise do glicogênio. 
As principais causas de depleção de ATP são a redução do fornecimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e a ação de algumas substâncias tóxicas (p. ex., cianeto).
Figura: Consequências funcionais e morfológicas da diminuição intracelular do trifosfato de adenosina (ATP) durante a lesão celular. As alterações morfológicas mostradas aqui são indicativas de lesão celular reversível. Depleção adicional de ATP resulta em morte celular, tipicamente por necrose. RE, Retículo endoplasmático.
• A atividade da bomba de sódio dependente de energia da membrana plasmática (Na+, K+-ATPase ouabaínasensível) é reduzida. A falha desse sistema de transporte leva à entrada de sódio e sua acumulação dentro das células e difusão do potássio para fora. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do RE.
• O metabolismo energético celular é alterado. Quando o fornecimento de oxigênio para as células é reduzido, como na isquemia, a fosforilação oxidativa cessa, resultando em decréscimo do ATP celular e aumento associado de monofosfato de adenosina.
• A falência da bomba de Ca2+ leva ao influxo de Ca2+, com efeitos danosos em vários componentes celulares, descritos a seguir. 
• A depleção prolongada ou crescente de ATP causa o rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, manifestado como desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático rugoso e dissociação dos polissomos, com a consequente redução da síntese proteica. 
• Nas células privadas de oxigênio ou glicose, as proteínas se tornam anormalmente dobradas e o acúmulo de proteínas mal dobradas no retículo endoplasmático (RE) desencadeia uma reação chamada de resposta de proteína não dobrada que pode culminar em lesão e morte celular.
• Finalmente, há dano irreversível às mitocôndrias e às membranas lisossômicas, e a célula sofre necrose.
DANOS MITOCONDRIAIS 
As mitocôndrias são elementos críticos na lesão e na morte celular em todas as suas formas. Isto deve ser esperado porque elas fornecem a energia que sustenta a vida através da produção de ATP . A mitocôndria pode ser danificada por aumentos de Ca2+ citosólico, espécies reativas de oxigênio (ver adiante), privação de oxigênio, e assim elas são sensíveis a praticamente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo hipoxia e tóxicos.
• O dano mitocondrial frequentemente resulta na formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial, chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial. A abertura desse canal de condutância leva à perda do potencial de membrana mitocondrial, resultando em falha na fosforilação oxidativa e na depleção progressiva do ATP, culminando na necrose da célula.
Figura- O papel da mitocôndria na lesão e na morte celular. As mitocôndrias são afetadas por uma variedade de estímulos lesivos, e suas anormalidades levam à necrose ou apoptose. ATP, Trifosfato de adenosina; ERO, espécies reativas de oxigênio.
• A fosforilação oxidativa anormal também conduz à formação de espécies reativas de oxigênio, as quais têm muitos efeitos deletérios.
• As mitocôndrias abrigam entre suas membranas interna e externa várias proteínas capazes de ativar as vias apoptóticas, incluindo o citocromo c e proteínas que ativam indiretamente enzimas indutoras da apoptose, chamadas caspases. O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa pode resultar na liberação dessas proteínas para o citosol e em morte por apoptose,
INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASE DO CÁLCIO
A diminuição do cálcio protege as células de lesões induzidas por uma variedade de estímulos nocivos. O cálcio livre no citosol é normalmente mantido em concentrações muito baixas em comparação com os níveis extracelulares, e a maior parte do cálcio intracelular fica sequestrada na mitocôndria e no RE. A isquemia e certas substâncias tóxicas causam um aumento da concentração do cálcio citosólico, inicialmente pela liberação do Ca2+ dos estoques intracelulares e, posteriormente, pelo aumento do influxo através da membrana plasmática. 
• O acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias leva à abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial e, como descrito, à falência na geração de ATP . 
• O aumento do cálcio citosólico ativa diversas enzimas, com efeitos potencialmente deletérios sobre a célula. Essas enzimas incluem as fosfolipases (que causam dano às membranas), proteases (que clivam as proteínas de membrana e do citoesqueleto), endonucleases (que são responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e as ATPases (acelerando, assim, o esgotamento de ATP). 
• O aumento dos níveis de Ca2+ intracelular resultam, também, na indução da apoptose, pela ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial.
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)
As espécies reativas de oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigênio, cujo papel na lesão celular está bem estabelecido. Normalmente, ERO são produzidas nas células durante a respiração mitocondrial e geração de energia, mas são degradadas e removidas pelos sistemas de defesa celulares. Portanto, as células são capazes de manter um estado estável no qual os radicais livres estão presentes transitoriamente, em baixas concentrações, mas sem causar danos.
O aumento da produção ou a diminuição da eliminação das ERO provoca um excesso desses radicais livres, uma condição chamada de estresse oxidativo. As ERO são produzidas também em grandes quantidades por leucócitos ativados, particularmente neutrófilos e macrófagos, durante a reação inflamatória, auxiliandona destruição de micróbios, remoção de células mortas e outras substâncias indesejáveis.
• As reações de redução-oxidação que ocorrem durante processos metabólicos normais.
• Absorção de energia radiante (p. ex., luz ultravioleta, raios X).
• O metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou fármacos pode gerar radicais livres que não são ERO, mas produzem efeitos semelhantes.
• O metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou fármacos pode gerar radicais livres que não são ERO, mas produzem efeitos semelhantes.
Efeitos Patológicos dos Radicais Livres
• Peroxidação lipídica nas membranas
• Modificação oxidativa de proteínas
• Lesões no DNA
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
A perda precoce da permeabilidade seletiva da membrana, evoluindo no final para um dano evidente da membrana, é uma característica constante na maioria das formas de lesão celular (exceto na apoptose).
Nas células isquêmicas, os defeitos de membrana são o resultado da depleção de ATP e da ativação cálciomediada de fosfolipases. A membrana plasmática pode também ser danificada diretamente por várias toxinas microbianas, proteínas virais, componentes líticos do complemento e numerosos agentes químicos e físicos. Vários mecanismos bioquímicos contribuem para os danos à membrana.
• Espécies reativas de oxigênio. Os radicais livres do oxigênio causam lesão às membranas celulares através da peroxidação lipídica
• Diminuição da síntese de fosfolipídios. Nas células, a produção de fosfolipídios está reduzida em consequência de uma função mitocondrial defeituosa ou pela hipoxia, ambas diminuindo a produção de ATP e afetando as vias biossintéticas dependentes de energia
• Aumento na quebra dos fosfolipídios. Lesões celulares graves estão associadas ao aumento da degradação de fosfolipídios da membrana, provavelmente devido à ativação de fosfolipases cálcio-dependentes pelos níveis elevados de Ca2+ citosólico e mitocondrial. A quebra dos fosfolípidos leva ao acúmulo de produtos de degradação dos lipídios, que incluem ácidos graxos livres não esterificados, acilcarnitina, e lisofosfolipídios, que têm um efeito detergente sobre as membranas. Eles também se inserem na bicamada lipídica da membrana ou substituem os fosfolipídios da membrana, potencialmente causando modificações na permeabilidade e alterações eletrofisiológicas. 
• Anormalidades citoesqueléticas. Os filamentos do citoesqueleto funcionam como âncoras que conectam a membrana plasmática ao interior da célula. A ativação de proteases pelo aumento do cálcio citosólico causa dano aos elementos do citoesqueleto.
Os locais mais importantes de danos à membrana durante a lesão celular são as membranas mitocondriais, a membrana plasmática e as membranas dos lisossomos. 
• Dano à membrana mitocondrial: resultam na abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial, levando à diminuição de ATP e liberação de proteínas que disparam a morte por apoptose.
• Dano à membrana plasmática: leva à perda do equilíbrio osmótico e influxo de líquidos e íons, bem como à perda do conteúdo celular. As células podem, também, perder metabólitos que são vitais para a reconstituição do ATP , com subsequente esgotamento dos estoques de energia. 
• Lesão às membranas dos lisossomos: resulta em liberação de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidrolases ácidas no pH ácido do interior da célula lesionada.
DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS
As células possuem mecanismos que reparam danos ao DNA, porém se o dano é muito grave para ser corrigido (p. ex., após exposição do DNA a fármacos nocivos, radiação ou estresse oxidativo), a célula inicia um programa de suicídio que resulta em morte por apoptose
Resumindo...
	Mecanismos de Lesão Celular
Depleção de ATP: falência das funções dependentes de energia → lesão reversível → necrose 
Danos mitocondriais: depleção de ATP → falência das funções celulares dependentes de energia → consequentemente, necrose; sob certas condições, a saída de proteínas mitocondriais causa apoptose 
Influxo de cálcio: ativação de enzimas que danificam os componentes celulares e também podem desencadear apoptose 
Acúmulo de espécies reativas de oxigênio: modificação covalente de proteínas, lipídios e ácidos nucleicos celulares 
Aumento da permeabilidade das membranas celulares: afeta a membrana plasmática, as membranas lisossômicas e as membranas mitocondriais; tipicamente resulta em necrose 
Acúmulo de DNA danificado e proteínas mal dobradas: desencadeia apoptose
Lesão Isquêmica: o suprimento de oxigênio e nutrientes é diminuído, mais frequentemente como consequência de obstrução mecânica no sistema arterial.
Lesão de Isquemia- Reperfusão: Restauração do fluxo sanguíneos isquêmicos pode promover a restauração das células. No entanto, quando o fluxo sanguíneo é restaurado para as células isquêmicas, a lesão é paradoxalmente exacerbada e prossegue em ritmo acelerado.
Lesão Química (Tóxica): - Terapia com drogas; como muitas drogas são metabolizadas no fígado, este órgão é alvo frequente da toxicidade das drogas.
LESÕES CELULARES REVERSÍVEIS
ACÚMULOS INTRACELULARES
Uma das manifestações de alterações metabólicas nas células é o acúmulo intracelular de quantidades anormais de diversas substâncias que são inofensivas ou estão associadas com graus variados de lesão. A substância pode estar localizada no citoplasma, dentro das organelas (tipicamente lisossomos), ou no núcleo, e é sintetizada pelas próprias células afetadas, ou pode ter sido produzida em outros locais.
LIPÍDIOS 
Todas as classes principais de lipídios podem se acumular nas células; triglicerídeos11, colesterol/ésteres de colesterol e fosfolipídios. Os fosfolipídios são componentes das figuras de mielina encontradas nas células necróticas. Além disso, complexos anormais de lipídios e carboidratos se acumulam nas doenças de depósito lisossômico
Esteatose ( Degeneração Gordurosa): 
- Acúmulos anormais de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas.
- Ocorre principalmente no fígado, mas também pode ser encontrada no coração, músculo e rins.
- Causas: toxinas, desnutrição proteica, diabetes melitus, obesidade e anóxia.
- O acúmulo excessivo de triglicerídeos dentro do fígado pode resultar de entrada excessiva ou de defeitos de metabolismo e exportação dos lipídios.
- O álcool é uma hepatotoxina que altera as funções mitocondriais e microssômicas, levando ao aumento de síntese e redução da degradação dos lipídios.
- O CCl4 e a desnutrição proteica causam degeneração gordurosa por reduzirem a síntese de apoproteínas, a hipoxia inibe a oxidação dos ácidos graxos e a inanição aumenta a mobilização dos ácidos graxos das reservas periféricas.
· Aterosclerose: Nas placas ateroscleróticas, as células musculares lisas e os macrófagos dentro da túnica íntima da aorta e das grandes artérias estão repletos de vacúolos lipídicos, a maioria dos quais compostos de colesterol e ésteres de colesterol. Tais células exibem uma aparência espumosa (células espumosas), e agregados dessas células na íntima produzem os ateromas amarelos carregados de colesterol.
· Xantomas: O acúmulo intracelular de colesterol dentro dos macrófagos também é característico dos estados hiperlipidêmicos hereditários e adquiridos. Aglomerados de células espumosas são encontrados no tecido conjuntivo subepitelial da pele e tendões, produzindo massas tumorais conhecidas como xantomas.
PROTEÍNAS 
Os acúmulos intracelulares de proteína geralmente aparecem como gotículas, vacúolos, ou agregados arredondados e eosinófilos no citoplasma.
Acúmulo de proteínas: Os acúmulos intracelulares de proteína geralmente aparecem como gotículas eosinofílicas arredondadas, vacúolos, ou agregados no citoplasma. À microscopia eletrônica, podem ter aparência amorfa, fibrilar ou cristalina. Em alguns distúrbios, como em certas formas de amiloidose, proteínas anormais se depositam principalmente nos espaços extracelulares.
DEGENERAÇÃO HIALINA
Refere-se a uma alteração dentro das células ou no espaço extracelular, que confere uma aparência rósea,vítrea e homogênea, em corte histológicos de rotina corados pela hematoxilina e eosina. É produzida por uma variedade de alterações e não representa um padrão específico de acúmulo. Os acúmulos de proteínas são exemplos de depósitos hialinos intracelulares.
DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA
Lesão celular reversível; caracteriza-se pelo acúmulo de água e eletrólitos no interior da célula, causando tumefação. É causada por distúrbios no equilíbrio eletrolítico que resultam em retenção de eletrólitos e água. Pode ser provocada por grande variedade de agentes lesivos: hipóxia, desacopladores da fosforilação mitocondrial, inibidores da cadeia respiratória e agentes tóxicos que lesam a membrana mitocondrial etc. As diferentes causas culminam em um fenômeno comum: retenção de sódio, redução de potássio e aumento da pressão osmótica intracelular, o que leva à entrada de água no citoplasma e à expansão isosmótica da célula.
ALTERAÇÕES HIALINAS; AMILOIDOS
AMILOIDOSE
· Grupo de doenças que têm em comum a deposição no interstício de material protéico fibrilar, substância amilóide, que apresenta características físico-químicas e tintoriais particulares.
· Os depósitos amiloides são constituídos por material amorfo e acidófilo que se deposita no interstício, comprimindo e hipotrofiando as células.
· O material amiloide é constituído pela proteína amiloide (90%) e pela glicoproteína do componente P(10%). A proteína amiloide, fibrilar, forma bainhas pregueadas , vistas na coloração em vermelho congo.
TIPOS DE PROTEÍNAS
- AL: amielóde de cadeias leves, derivada de plasmócitos, contém cadeias leves de Ig. Tipo mais comum de Amiloidose Sistêmica. Também ocorre em pacientes com linfoma B.
- AA: associada ao amielóide, proteína não-Ig singular sintetizada pelo fígado (SAA). 
Doenças inflamatórias crônicas infecciosas (hanseníase, tuberculose, osteomielite, bronquiectasias).
Doenças inflamatórias crônicas não infecciosas (Artrite reumatóide, Sarcoidose, colite ulcerativa, psoríase e Doença de Crohn, Doença de Hodgkin e Carcinoma renal). 
- Amielóde Aβ: encontrada em lesões cerebrais. Ex: Doença de Alzheimer.
· As proteínas amilóides apresentam grande diversidade estrutural, mas têm em comum o fato de serem betapregueadas.
· No fígado, os depósitos começam nos espaços de Disse, comprimindo e destruindo as lâminas de hepatócitos.
· Nos rins, os depósitos são freqüentes nos glomérulos; iniciam-se no mesângio e, progressivamente, formam massas que comprimem os capilares.
· No baço, os depósitos podem localizar-se em folículos formando nódulos brancos, conferindo aspecto de baço em sagu. Podem formar depósitos perifoliculares e perissinusoidais na polpa vermelha.
· No coração, os depósitos iniciam-se, geralmente, na região subendocárdica, comprometendo o sistema de condução
Classificação da Amiloidose:
- Sistêmica ou Localizada;
- Primária ( idiopática) ou Secundária ( provocada por uma doença);
- Hereditária, quando condicionada por um fator genético conhecido.
Patogênese:
- A lesão decorre de modificação na conformação normal das proteínas precursoras da amiloide, o que resulta em sua agregação e disposição em vários órgãos,
- A amiloidose resulta de: produção excessiva de proteínas precursoras capazes de formar agregados; mutações em certos genes, que codificam proteínas mais suscetíveis de se agregar; incapacidade de degradar as proteínas alteradas.
LESÕES CELULARES IRREVERSÍVEIS
MORTE CELULAR
Morte celular é um processo e, como tal, uma sucessão de eventos, sendo às vezes muito difícil estabelecer qual é o fator que determina a irreversibilidade da lesão, ou seja, o chamado ponto de não retorno.
A morte celular é dividida em três categorias: programada, regulada e acidental
· Morte celular programada é um tipo de morte celular fisiológica que ocorre como forma de manter a homeostase (como na ativação de linfócitos) ou para favorecer a diferenciação (como na embriogênese).
Ex: apoptose de linfócitos T após a sua ativação
· Morte celular regulada significa a morte celular causada pela ativação de vias que podem ser reguladas por fármacos ou por manipulação genética, sem fazer parte de um contexto fisiológico.
Ex: necrose que ocorre em infecções por alguns vírus que inibem a apoptose
Obs: Morte regulada não tem o mesmo significado de morte programada: toda morte programada é regulada, mas nem toda morte regulada é programada
· Morte celular acidental ocorre por agressões que induzem necrose ou apoptose: 
(a) anóxia no miocárdio causa necrose de miócitos; 
(b) intoxicação etílica crônica aumenta a expressão do receptor Fas e de ligantes do Fas em hepatócitos, o que resulta em apoptose nessas células. 
Nesses dois casos, tanto a necrose como a apoptose são eventos acidentais.
APOPTOSE
Conhecida como morte celular programada, é a lesão em que a célula é estimulada a acionar mecanismos que culminam com a sua morte. Diferentemente da necrose, a célula em apoptose não sofre autólise nem ruptura da membrana citoplasmática; ao contrário, a célula morta é fragmentada, e os seus fragmentos ficam envolvidos pela membrana citoplasmática e são endocitados por células vizinhas, sem desencadear quimiotaxia nem ativação de células fagocitárias (a apoptose não induz inflamação).
A manutenção do número de células em um tecido ou órgão é feita pelo controle dos mecanismos de proliferação (mitose) e de apoptose. Quando ocorre distúrbio da proliferação celular, como no câncer, pode haver não só proliferação descontrolada como também redução na capacidade das células proliferadas de sofrer apoptose.
A morte por apoptose é um fenômeno normal que visa eliminar as células que não são mais necessárias e manter um número constante das diversas populações celulares nos tecidos. É importante nas seguintes situações fisiológicas:
Apoptose em Situações Fisiológicas
- Destruição programada de células durante a embriogênese.
- Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio. Ex: descamação do endométrio no ciclo menstrual.
- Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos
- Morte de células que já tenham cumprido seu papel.
Apoptose em Condições Patológicas
- Lesão de DNA. A eliminação da célula pode ser a melhor alternativa do que arriscar em mutações no DNA lesado, as quais podem progredir para uma transformação maligna.
- Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. O acúmulo excessivo dessas proteínas no RE leva a uma condição conhecida como estresse do RE, que culmina em morte apoptótica das células. A apoptose causada pelo acúmulo de proteínas anormalmente dobradas foi considerada como base de várias doenças degenerativas do sistema nervoso central e de outros órgãos.
- Morte celular em certas infecções, particularmente as infecções virais, nas quais a perda de células infectadas é devida em grande parte à apoptose que pode ser induzida pelo vírus ou pela resposta imune do hospedeiro.
- Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto, como ocorre no pâncreas, na parótida e no rim.
ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS E MORFOLÓGICAS NA APOPTOSE
Morfológicas:
- Retração celular
- Condensação da cromatina
- Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos
- Fagocitose das células apoptóticas ou corpos apoptóticos, geralmente pelos macrófagos.
- A apoptose não induz à inflamação.
Bioquímicas:
- Ativação das Caspases: a presença de caspases ativas é um marcador de apoptose nas células.
- Quebra do DNA e Proteína: atividade de endonucleases.
- Alterações da membrana e reconhecimento pelos fagócitos.
MECANISMOS DA APOPTOSE
- Fase de iniciação: algumas caspases se tornam cataliticamente ativas
- Fase de execução: outras caspases iniciam a degradação de componentes celulares críticos.
· A apoptose ocorre principalmente por sinais originados de duas vias distintas: via intrínseca ou mitocondrial, e a via extrínseca ou morte iniciada por receptor.
· Via Intrínseca (Mitocondrial) da Apoptose: é o principal mecanismo de apoptose em todas as células dos mamíferos. Ela ocorre pelo aumento da permeabilidade damembrana mitocondrial externa com a consequente libertação de moléculas indutoras de morte (pró-apoptóticas) do espaço intermembrana mitocondrial para o citoplasma. A liberação de proteínas pró-apoptóticas mitocondriais é rigidamente controlada pela família BCL2 de proteínas
· Via Extrínseca da Apoptose (Iniciada por Receptor de Morte): Esta via é iniciada pela ativação de receptores de morte na membrana plasmática em diversas células. Os receptores de morte são membros da família do receptor TNF que contêm um domínio citoplasmático envolvido nas interações proteína-proteína, chamado de domínio de morte, porque ele é essencial para a entrega de sinais apoptóticos.
MORFOLOGIA DA NECROSE
NECROSE
Necrose: desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das células lesadas letalmente. Ocorre rompimento de membranas, extravasamento de conteúdos celulares. As células necróticas mostram eosinofilia aumentada em HE.
Necrose significa morte celular ocorrida em organismo vivo e seguida de autólise. Quando a agressão é suficiente para interromper as funções vitais (cessam a produção de energia e as sínteses celulares), os lisossomos perdem a capacidade de conter as hidrolases no seu interior e estas saem para o citosol, são ativadas pela alta concentração de Ca++ no citoplasma e iniciam a autólise. Os lisossomos contêm hidrolases (proteases, lipases, glicosidases, ribonucleases e desoxirribonucleases) capazes de digerir todos os substratos celulares. É a partir da ação dessas enzimas que dependem as alterações morfológicas observadas após a morte celular. Após necrose são liberadas alarminas (HMGB1, uratos, fosfatos), que são reconhecidas em receptores celulares e desencadeiam uma reação inflamatório.
Características da necrose
▪ Tamanho aumentado 
▪ Alterações nucleares 
▪ Rompimento de membrana 
▪ Digestão enzimática 
▪ Desencadeia inflamação 
▪ Sempre patológico
CAUSAS E TIPOS
Os agentes agressores produzem necrose por: 
(1) redução de energia, por obstrução vascular (isquemia, anóxia) ou por inibição dos processos respiratórios da célula; 
(2) geração de radicais livres; 
(3) ação direta sobre enzimas, inibindo processos vitais da célula (p. ex., agentes químicos e toxinas); 
(4) agressão direta à membrana citoplasmática, criando canais hidrofílicos pelos quais a célula perde eletrólitos e morre (como ocorre na ativação do complemento).
Há a possibilidade de a célula poder retornar ao estado inicial; lesão reversível. Quando a manutenção do fator agressor é continua, a célula entra em processo de lesão irreversível.
Ocorre a interrupção das bombas de cálcio, seguido do intumescimento da célula.
O núcleo celular se desestrutura; o material genético é quebrado.
Não há gasto energético.
Há rompimento de membranas.
· Morfologia nuclear: rompimento das organelas; picnose do núcleo (cromatina intensamente condensada) dificultando a leitura do DNA; cariorrexis (fragmentação da cromatina); cariólise (o núcleo perde a basofilia, apaga o núcleo e diminui a distinção da cromatina no meio citoplasmático, quando corado); aumento da eosinofilia do citoplasma devido ao rompimento da membrana; intenso processo inflamatório e fagocitose.
É um processo patológico.
Estímulos Agressores da necrose
Hipóxia x Isquemia; 
Espécies reativas de O2 (radicais livres), que modificam a estrutura de proteínas importantes.
Agentes infecciosos.
TIPOS DE NECROSE
Necrose de coagulação: a arquietura básica dos tecidos mortos (pus) é preservada por alguns dias; os tecidos exibem estrutura firme; é causada por isquemia; a área localizada de necrose de coagulação é chamada de infarto.
Necrose liquefativa: é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. O material necrótico é amarelo cremoso – leucócitos mortos ( pus); é observada em infecções bacterianas focais.
Necrose gangrenosa: é um termo aplicado geralmente a um membro (ex: perna) que tenha perdido o suprimento sanguíneo e que sofreu necrose ( de coagulação) envolvendo várias camadas de tecido.
Necrose caseosa: encontra-se em focos de lesão tuberculosa; aparência friável esbranquiçada, exibe uma coleção de células rompidas e restos granulares amorfos encerrados dentro de uma borda inflamatória ( granuloma).
Necrose gordurosa: não é um padrão específico de necrose; refere-se a áreas focais de destruição gordurosas, ex: em doenças do pâncreas e cavidade peritoneal.
Necrose fibrinoide: observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguineos. Ocorre quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. 
GANGRENA 
A gangrena é uma forma de evolução de necrose que resulta da ação de agentes externos sobre o tecido necrosado. 
Causa: perda do suprimento de sangue induzindo necrose coagulativa que envolve múltiplos planos teciduais 
▪ Pode haver infecção concomitante, induzindo necrose de liquefação (“gangrena úmida”) 
▪ Não é considerado um padrão específico de morte
Gangrena Cor escura: se deve à impregnação por pigmentos derivados da hemoglobina, sendo comum a existência de uma linha nítida (reação inflamatória) no limite entre o tecido morto e o não lesado.
Gangrena Seca: Desidratação – Mumificação 
Gangrena Úmida: Microrganismos anaeróbios + Enzimas
Gangrena Gasosa: Clostridium Proteases, Lipases + Gases= Bolhas
PIGMENTAÇÕES PATOLÓGICAS
Pigmentação patológica pode ser sinal de alterações bioquímicas pronunciadas, sendo o acúmulo ou a redução de determinados pigmentos um dos aspectos mais marcantes em várias doenças. Grande número de pigmentos origina-se de substâncias sintetizadas pelo próprio organismo (pigmentos endógenos), enquanto outros são formados no exterior e, por via respiratória, digestiva ou parenteral, penetram e depositam-se em diversos órgãos (pigmentos exógenos).
PIGMENTAÇÕES ENDÓGENAS 
Podem ser: (1) derivadas da hemoglobina (pigmentos biliares, hematoidina, hemossiderina, pigmento malárico, pigmento esquistossomótico); (2) melanina; (3) ácido homogentísico; (4) lipofuscina
■ PIGMENTOS HEMÁTICOS 
Esses pigmentos se originam da hemoglobina. A lise dessa estrutura origina os pigmentos denominados hemossiderina e bilirrubina.
PIGMENTOS BILIARES 
O principal pigmento biliar é a bilirrubina (Bb), um pigmento amarelo, produto final do catabolismo da fração heme da hemoglobina e de outras hemoproteínas. Aumento na produção de Bb ou defeito hepático na remoção do pigmento da circulação resultam na elevação de seu nível no sangue (hiperbilirrubinemia), a icterícia, que se caracteriza por deposição do pigmento na pele, esclera e mucosas.
1. Formação: Aproximadamente 80% da Bb provém da hemoglobina livre resultante de destruição das hemácias senescentes (velhas) pelos macrófagos no baço, fígado, medula óssea. Para que a Bb possa ser liberada a partir da hemoglobina, é necessário que a fração Heme seja separada da fração protéica (globina). Em seguida abre-se o anel porfirínico do heme, resultando na formação de biliverdina, ferro e monóxido de carbono. A biliverdina é reduzida em bilirrubina por meio da ação da enzima biliverdina redutase.
2. Transporte no sangue: A Bb lançada na circulação (bilirrubina não conjugada) é insolúvel em solução aquosa e é transportada em sua maior parte ligada à albumina. No fígado, a Bb é conjugada com o ácido glicurônico.
Nos hepatócitos contém o Complexo Citocromo -P450 que fazem a biotransformação da bilirrubina. A biotransformação é um conjunto de reações orgânicas que tem como objetivo ajudar na eliminação da Bb. Contém duas fases:
· Fase I: Conjunto de reações orgânicas cujo o objetivo é modificar a estrutura da molécula, alterando sua atividade. (Relação estrutura/atividade: Se mudar a estrutura da molécula, a atividade também se altera.) Ex.: reação de adição, substituição, hidroxilação, descarboxilação.
· Fase II: São reações de conjugação responsáveis por aumentar a hidrossolubilidade de uma substância facilitando sua eliminação. Então, a Bb só irá sair do fígado e ir para a circulação paraser eliminada na urina depois que sofrer biotransformação. Se essa Bb não for biotransformada e houver um aumento na sua quantidade, provocará um sinal clínico chamado de icterícia ocasionado pela deposição desta na pele, nas mucosas e nos diversos tecidos e órgãos, nos quais vão produzir diversas colorações que vai do amarelo ao negro, passando por várias tonalidades de verdes.
HEMATOIDINA 
É constituída por uma mistura de lipídeos e um pigmento semelhante à Bb, desprovido de ferro, que se forma em focos hemorrágicos, após a degradação das hemácias extravasadas por macrófagos locais.
HEMOSSIDERINA
É uma espécie de armazenagem de íons de ferro cristalizado. Esse se acumula nas células, principalmente no retículo endotelial. É originado da lise das hemácias e representa uma das duas principais formas de armazenamento intracelular de ferro, e a outra é a  ferritina.
A deposição excessiva de hemossiderina no tecido pode ser localizada ou sistêmica.
· Hemossiderose localizada: Logo após um traumatismo, a hemorragia é vista como uma área vermelho azulada, ou negro-azulada, devido a presença de hemoglobina desoxigenada. Com o início da degradação da hemoglobina e a formação de biliverdida e bilirrubina, a pele adquire tonalidade verde-azulada a amarelada, e finalmente com a formação de hemossiderina, cor ferruginosa ou amarelo-dourado.
· Hemossiderose sistêmica: ocorre em consequência do aumento da absorção intestinal do ferro, observado especialmente nas anemias hemolíticas e após transfusões de sangue repetidas.
■ MELANINA
A melanina (do grego melas = negro) é um pigmento cuja cor varia do castanho ao negro. Existem dois tipos de melanina: a eumelanina, insolúvel, de cor castanha a negra, com ação fotoprotetora e antioxidante, e a feomelanina, solúvel em solução alcalina, de cor amarela a vermelha, igualmente com efeito antioxidante. 
A melanina é um polímero complexo sintetizado em melanócitos (originados de células precursoras da crista neural e migradas para várias partes do organismo), especialmente na pele, globo ocular e leptomeninge.
Melanoma: Processo neoplásico em melanócitos com excesso de produção de melanina, frequentemente associado à exposição UV. Manchas escuras de natureza cancerosa. Ocorre o aumento dos melanócitos, nos quais encontram-se totalmente alterados, originando um tumor maligno.
Nevos Celulares: Localização heterotrópica de melanoblastos (na camada basal da epiderme), podendo ser planos ou elevados
Efélides ou Sardas: hiperpigmentação da membrana basal causada por melanoblastos.
Vitiligo: causado pela diminuição da quantidade de melanócitos produtores de pigmentos na epiderme, manifestando clinicamente como manchas claras.
Albinismo: forma recessiva autossômica, localizada na região do crânio. Os melanócitos encontram-se em número normal mas não produzem pigmentos.
■ LIPOFUSCINA 
Também chamada lipocromo, pigmento de desgaste, pigmento do envelhecimento e ceroide, a lipofuscina (do latim fuscus = marrom) é um marcador biológico de envelhecimento celular. A lipofuscina aparece como grânulos intracitoplasmáticos, pardo-amarelados, autofluorescentes e PAS-positivos.
PIGMENTOS EXÓGENOS
Antracose: Pigmentação por sais de carbono.
A antracose em si não gera grandes problemas, mas sua evolução pode originar disfunções pulmonares graves (Pneumoconiose).
Siderose: Pigmento alaranjado de Ferro de origem exógena. 
Tatuagem: Inoculação de pigmentos coloridos na pele.
Pigmentos fagocitados pelos macrófagos que se fixam no tecido.
Saiba mais...
	Patogenese: processo mecânico 
Esteatose Hepática: degeneração gordurosa (deposito em tecidos / mucosa). Conjugação bilirrubina indireta (pouco solúvel).
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA
A calcificação patológica é a deposição anormal de sais de cálcio nos tecidos, junto com quantidades menores de ferro, magnésio e outros sais minerais. Há duas formas de calcificação patológica. 
Quando a deposição ocorre localmente em tecidos mortos, é conhecida como calcificação distrófica; ela ocorre apesar de níveis séricos de cálcio normais e na ausência de alterações no metabolismo do cálcio. 
Em contraste, a deposição de sais de cálcio em tecidos normais é conhecida como calcificação metastática, e quase sempre resulta da hipercalcemia secundária a algum desequilíbrio no metabolismo do cálcio.
CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA 
A calcificação distrófica é encontrada em áreas de necrose, sejam elas do tipo coagulativa, caseosa ou liquefativa, e em focos de necrose enzimática da gordura. A calcificação quase sempre está presente nos ateromas da aterosclerose avançada. Também se desenvolve comumente nas valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas, dificultando ainda mais a sua função.
Os mecanismos propostos para explicar a formação de depósitos de cálcio incluem: 
(1) exposição de núcleos primários; 
(2) aumento local na concentração de fosfato e/ou de cálcio; 
(3) remoção de inibidores de calcificação.
Morfologia 
Histologicamente, com a coloração de rotina de hematoxilina e eosina, os sais de cálcio exibem aparência
granular, amorfa e basofílica, algumas vezes formando grumos. Podem ser intracelulares, extracelulares, ou se encontrar em ambas localizações.
CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA 
A calcificação metastática ocorre nos tecidos normais sempre que há hipercalcemia. A hipercalcemia também acentua a calcificação distrófica. Há quatro causas principais de hipercalcemia: 
(1)aumento da secreção do paratormônio (PTH) com subsequente reabsorção óssea, como no hiperparatireoidismo devido a tumores das paratireoides, e secreção ectópica de proteína relacionada ao PTH por tumores malignos; 
(2)destruição de tecido ósseo, decorrente de tumores primários da medula óssea (p. ex., mieloma múltiplo, leucemia) ou metástases esqueléticas disseminadas (p. ex., câncer de mama), remodelamento ósseo acelerado (p. ex., doença de Paget) ou imobilização; 
(3)distúrbios relacionados à vitamina D, incluindo intoxicação por vitamina D, sarcoidose (na qual macrófagos ativam um precursor da vitamina D) e hipercalcemia idiopática da lactância (síndrome de Williams), caracterizada por sensibilidade anormal à vitamina D.
(4)insuficiência renal, que causa retenção de fosfato, provocando hiperparatireoidismo secundário. Causas menos comuns incluem intoxicação por alumínio, que ocorre em pacientes sob diálise renal crônica, e na síndrome leite-álcali, que resulta da ingestão excessiva de cálcio e antiácidos absorvíveis como o leite ou carbonato de cálcio.
CALCINOSE IDIOPÁTICA 
A calcinose idiopática consiste em depósitos de calcificação geralmente cutâneos e frequentemente múltiplos, sem lesão prévia e com níveis séricos normais de cálcio e de fosfato. As lesões podem ulcerar-se, permitindo drenagem do material calcário. A calcinose escrotal caracteriza-se por múltiplos nódulos duros que se formam na pele do escroto. Considerada idiopática, essa forma de calcificação parece relacionada, em certos casos, com cistos epidermoides que se rompem e se inflamam, com posterior calcificação distrófica do conteúdo e obliteração da parede cística. Nesse estágio, os depósitos calcificados ocupam a derme, por vezes circundados por histiócitos e reação gigantocelular.
Resumindo...
	
Depósitos Intracelulares Anormais e Calcificações
Depósitos anormais de materiais nas células e tecidos são o resultado da entrada excessiva, ou do transporte ou catabolismo defeituosos. 
· Acúmulo de lipídios Esteatose (degeneração gordurosa): Acúmulo de triglicerídeos livres nas células, resultantes da ingestão excessiva ou transporte deficiente (muitas vezes por causa de defeitos na síntese de proteínas de transporte); manifestação de lesão celular reversível 
· Acúmulo de colesterol: Resultado do catabolismo defeituoso ou da entrada excessiva; em macrófagos e células do músculo liso nas paredes dos vasos na aterosclerose Acúmulo de proteínas: Proteínas reabsorvidas nos túbulos renais; imunoglobulinas em plasmócitos 
· Acúmulo de glicogênio: Em macrófagos de pacientes com defeitos de enzimas lisossômicas que degradamglicogênio (doenças de depósito do glicogênio) 
· Acúmulo de pigmentos: Pigmentos tipicamente indigeríveis, como carbono, lipofuscina (produto da decomposição da peroxidação lipídica), ou ferro (geralmente devido a sobrecarga, como na hemossiderose)
Calcificações patológicas 
· Calcificação distrófica: Deposição de cálcio em locais de lesão celular e necrose 
· Calcificação metastática: Deposição de cálcio em tecidos normais, causada por hipercalcemia (geralmente em consequência do excesso de paratormônio
PROCESSO DE ADAPTAÇÃO DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR
ADAPTAÇÕES DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÕES CELULARES
Adaptações: respostas estruturais e funcionais reversíveis, a estresses fisiológicos mais excessivos e a alguns estímulos patológicos, durante os quais estados constantes novos, porém alterados, são alcançados, permitindo que a célula sobreviva e continue a funcionar.
· Exemplos de respostas adaptativas: hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia.
Hipertrofia: Aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. Ocorre a síntese de mais componentes estruturais das células. A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento.
Hiperplasia: Aumento do número de células em um órgão ou tecido, resultando geralmente em aumento da massa de um órgão ou tecido. Geralmente a hiperplasia e a hipertrofia ocorrem simultaneamente.
Hiperplasia Fisiológica:
· Hiperplasia hormonal: aumenta a capacidade funcional de um tecido, quando necessário.
· Hiperplasia compensatória: aumenta a massa de tecido após lesão ou ressecção parcial.
Hiperplasia Patológica: Geralmente ocorre devido ao excesso de hormônios ou fatores de crescimento atuando em células – alvo. Ex: hiperplasia endometrial; hiperplasia prostática benigna.
OBS: a hiperplasia é diferente do câncer, porém a hiperplasia patológica constitui um solo fértil no qual a proliferação cancerosa pode surgir posteriormente.
 	- Mecanismos: A hiperplasia é o resultado da proliferação de células maduras induzida por fatores de crescimento e, em alguns casos, pelo surgimento elevado de novas células a partir de células-tronco teciduais. Ex: poder de regeneração dos hepatócitos.
Atrofia: é a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do número de células.
- Causas: Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso); perda da inervação; diminuição do suprimento sanguíneo; nutrição inadequada; perda de estimulação endócrina; pressão/ compressão.
- Mecanismos: resulta da diminuição da síntese protéica e do aumento da degradação das proteínas nas células. A degradação das proteínas ocorre principalmente pela via ubiquitina- proteassoma. Frequentemente, a atrofia é acompanhada por aumento da autofagia, com aumento do número de vacúolos autofágicos ( processo em que as células privadas de alimento digerem seus próprios componentes na tentativa de sobreviver); os vacúolos autofágicos fundem-se com os lisossomos.
Metaplasia: é uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular; substituição adaptativa de células sensíveis ao estresse por tipos celulares mais capazes de suportar o ambiente hostil.
- Mecanismos: é o resultado de uma reprogramação de células-tronco que existem em tecidos normais ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo; as células precursoras diferenciam-se ao longo de uma nova via. A diferenciação é causada por sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente das células; tais estímulos promovem a expressão de genes que direcionam as células para uma via específica de diferenciação.