Príons e Doenças Priônicas

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Príons e Doenças Priônicas
Liz Schettini 
BMC
 
 Em 1976: nobel de fisiologia ou medicina -> Baruch Blumberg e Daniel Carleton Gajdusek. Por realizar pesquisas entre indígenas da Papua-Nova Guiné, dizimados por uma doença neurológica infecciosa denominada tremor (A doença hoje chama Kuru)
 Os príons são proteínas (Proteinaceous Infections Only Particle) normalmente encontradas nas células (PrPc proteína resistente à protease). O gene localiza-se em 20p12.3.
 Ele fica na membrana plasmática dos neurônios, até hoje não se sabem exatamente as funções dos príons. Os príons que causam doenças são alterados em sua conformação. Os príons anormais são os PrPsc (em alusão a “scrapie”, uma forma da doença em ovinos). Os PrPsc são resistentes à ação de nucleases, proteases, calor, formol etc. 
 A configuração da proteína é extremamente importante para sua função, a maneira como ela se dobra, e as vezes uma determinada mutação genética pode fazer com que a proteína seja produzida normalmente, porém se dobram de forma diferente, podendo afetar o funcionamento da proteína, que é o que acontece com os príons (eles assumem a conformação de folha beta -> o príon alterado tem a capacidade de alterar os príons normais também e têm a capacidade de se acumular em agregados citoplasmáticos)
· Príon normal = PrPc
· Príons alterado = PrPsc
O príon é uma molécula extremamente resistente, portanto se você ingere uma carne contaminada por príons patogênicos, o sistema digestório não consegue degrada-lo. Vão ser resistente a ação de todas enzimas, inclusivo era isso que causava a doença da vaca louca.
 VIDEO: essas proteínas se auto-organizam em folhas beta, formando uma placa amiloide. Príons são proteínas pequenas encontradas no sistema nervoso, e quando eles mudam sua conformação eles podem causar doenças. Durante a mudança de conformação a alfa-hélice da proteína se desenrola e ser re-organiza em folhas beta. Causa uma doença que transforma o cérebro em esponja (cefalite espongiforme ou vaca louca)
Prováveis funções:
1. Comunicação entre neurônios
1. Manutenção de Cu2+ intracelular
1. Transporte e metabolismo do zinco
1. Produção ao estresse oxidativo
1. Apoptose celular
 Em 1972: o neurologista Stanley Prusiner após perder um paciente com CJD (Doença de Creutzfeldt-Jakob) revê a literatura e começa a fazer correlações entre algumas doenças neurodegenerativas. A partir daí uma nova classificação surge para os agentes infecciosos: os PRION (Proteinaceous Infectious Only Particle) 
 Qual a diferença entre o príon celular e o príon patogênico? Do ponto de vista da estrutura primária não há diferença. A diferença ocorre entre estruturas terciárias/quaternárias da proteína. Eles têm conformação diferente, contém beta hélices (comapradas com a alfa-hélice em PrPc) e é menos solúvel, muito resistente, inclusive a proteases.
 Uma das coisas que podem ocorrer, na doença Kuru, percebe-se que naquela tribo específica existia uma ocorrência muito forte dessa doença, e uma coisa que ele percebeu que essa tribo fazia era o ritual do canibalismo, e como o príon “passa” quando ingerimos carne contaminada, essa doença começou a se propagar pela tribo.
 Pode ocorre ou por mutação no gene que codifica o príon normal ou pode ocorrer através da ingestão de carne contaminada, onde o PrPsc entra no encéfalo e começa a mudar a conformação dos outros príons.
 As proteínas modificadas pelo gene PRP mutado não adotam a conformação patogênica logo que elas são sintetizadas, de outro modo, as pessoas que possuem o gene mutado apresentariam doenças priônicas no início da vida. No entanto essas doenças surgem na idade adulta. Então, mutações no gene PRP descrevem o resultado de proteínas susceptíveis a mudar sua conformação de alfa-hélice para folha-beta.
 Acredita-se que uma família de proteínas chamadas chaperona, que atuam como auxiliares no enovelamento das proteínas normalmente sintetizadas pela célula, participe dessa conversão e de alguma forma confira estabilidade termodinâmica ao príon maligno, mas os detalhes ainda são um mistério. 
 Os agregados anormais formam depósitos amiloides e fibrilas, que levam a perturbação do funcionamento do encéfalo, causando a doença.
 O mecanismo de ação das proteínas príons patogênicas na destruição dos neurônios está relacionado à formação de placas amilóides insolúveis, resistentes à destruição enzimática. Porém, ainda não está claro como tais agentes causam a morte neuronal. Há evidências que apontam para diferentes interpretações.
 Os príons patogênicos se acumulam no interior dos lisossomos, porém não são digeridos por enzimas. Os lisossomos cheios se arrebentam e as enzimas lisossomais liberadas com os príons, destroem os neurônios, criando os buracos no cérebro característicos da encefalite espongiforme. Assim os príons são liberados e podem infectar outras células.
 Alguns pesquisadores acreditam que os agregados são tóxicos para os neurônios, ou ativam mecanismos neurotóxicos em células da glia cerebral.
 Há hipóteses ainda que defendem que os agregados de príons não estão diretamente ligados à destruição dos neurônios, e à medida que os príons alteram moléculas de príons normais e as retiram da superfície dos neurônios, estes são afetados pela perda das funções das proteínas normais. Como algumas dessas funções estão relacionadas proteção dos neurônios contra apoptose, eles seriam mais vulneráveis à morte celular.
 Novos estudos, com a finalidade de descobrir os mecanismos de destruição, são necessários para combater a agregação dos príons e a consequente morte de células nervosas.
· Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis
· Existem a muito tempo
· Desfecho fatal, uma vez verificados os sinais
· Longo período de incubação
· Não há resposta imune convencional
· Degeneração do cérebro, medula e nervos periféricos
· Não há barreira infecciosa entre as espécies
· Neuroencefalopatias Espongiformes
· Scrapie (ovinos),
· Encefalopatia espongiforme bovina (BSE) ou “síndrome da vaca louca” 
· Outras formas de encefalopatias animais
· Insônia familiar fatal (humanos)
· Kuru (humanos
· Crutzfeld-Jacob Disiase (humanos)
· Gerstman-Strausier-Schenker (humanos)
 A Kuru afetava a tribo dos Fore em Papua-Nova Guiné. Ela causava ataxia e demência, porém foi extinta com o término de rituais de canibalismo. Há contaminação de animais de laboratório por meio de injeção de tecido nervoso contaminado.
 A scrapie é uma doença dermatológica e neurológica de evolução fata em ovelhas. Os sintomas incluem prurido, ataxia, paralisia motora e tremores. A evolução varia de 6 meses a 2 anos, levando ao óbito. 
 A quebra da barreira entre as espécies depende da conservação dos aminoácidos em regiões particulares. A proteína consegue se manter alí, mesmo quando você ingere carne de outras espécies.
 A proteína 14-3-3 surge no líquido cefalo-raquidiano quando há degeneração neuronal. É restrita em relação com doenças espongiformes. Seria um bom biomarcador de degradação neuronal, mas não seria um biomarcador exclusivo de doenças espongiformes (por não ser específico, este presente em várias doenças), mas sim de doenças neurodegenerativas.
 A presença desta proteína neste fluido está relacionada com encefalopatias espongiformes, que se caracterizam pela rápida degeneração neuronal, criando-se autênticos “buracos no cérebro”.
 Na doença de Creutzfeldt-Jacob é urgente encontrar um marcador específico. Foi demonstrado que as proteínas 14-3-3 estão rpesentes no LCR de indivíduos com CJD. No entanto, é descrita a presença desta proteína noutras doenças, daí a necessidade de realizar exames complementares. Auxilia o diagnóstico (através de punções lombares), quando incluída num contexto clínico apropriado.
 Como são transmitidos? 
· Transplantes de membrana meníngea (dura-mater) infectada pro príons, durante neurocirurgias. 
· Injeção de hormônios de crescimento derivados de glândulas pituitárias de cadáveres com encefalopatias espongiformes. 
· Ingestão de carne de boi ou ovelha infectados
· Utilizaçãode materiais cirúrgicos contaminados durante neurocirurgia
· Mutação pontual no gene da proteína PrP (adquirida e herdada)
 Tratamento e profilaxia:
· A esterilização do material cirúrgico
· Uso de SDS (Duodecil sulfato de sódio)
· Utiliza-se os medicamentos Quinacrina e Flupirtina, porém sua eficácia ainda não é comprovada.
· Elo Perdido
 Há estranhas coincidências entre as doenças priônicas e outros distúrbios neurodegenerativos como Alzheimer, Parkinson, ELA, Huntington. Todas elas são doenças de inicio tardio, costumando se manifestar depois dos 60 anos e se caracterizam pela alteração conformacional de proteínas que, antes solúveis, passam a se depositar na forma de agregados conhecidos como fibras amilóides. Algumas evidências recentes e inquietantes sugerem uma espécie de elo perdido entre essas patologias.
 Poderia ser o Alzheimer, e quem sabe outras neuropatias amilóides, doenças priônicas? Por enquanto os cientistas sugerem cautela. O assunto é complexo e não há evidências suficientes que confirmem a associação, embora essa hipótese não possa ser totalmente descartada. Seja como for, um novo campo de estudo se abre para tentar responder como e por que certas proteínas adotam novas conformações e passam para o time adversário.