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Ciclo Menstrual Ana Carolina Picanço Endocrinologia reprodutiva Ciclo menstrual normal: perfeita interação do eixo hipotálamo – hipófise – ovário com útero/endométrio. Eixo hipotálamo – hipófise – ovário: regula TODAS as funções endócrinas e menstruais da mulher. Sofre influências: tireóide, adrenais, tecido gorduroso, fígado, rins, SNC. Dentro do hipotálamo, núcleos específicos liberam GnRH em pulsos. Esse GnRH estimula a adeno-hipófise a liberar Hormônio Luteinizante (LH) e Hormônio Folículo-Estimulante (FSH), na circulação periférica. Dentro do ovário, LH e FSH ligam-se às células tecais e da granulosa para estimular a foliculogênese e a produção ovariana de uma variedade de hormônios esteróides (androgênios, estrogênios e progesterona), de peptídeos gonadais (activina, inibina e folistatina) e de fatores de crescimento. Entre outras funções, estes fatores de origem ovariana retroalimentam o hipotálamo e a hipófise para inibir ou, no pico intermediário do ciclo, aumentar a secreção de GnRH e de gonadotrofinas. Além disso, os esteróides ovarianos são importantes no processo de preparação do endométrio para implantação embrionária, quando houver gravidez. Hipotálamo sistema nervoso central - Estrutura neural situada na base do encéfalo. - HORMÔNIO LIBERADOR DE GONADOTROFINAS = GnRH - Produz e secreta GnRh. - Liberação pulsátil. O hipotálamo é uma glândula localizada na base do cérebro, logo acima do quiasma óptico, que vai secretar de forma PULSÁTIL o hormônio GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina). O GnRH é um decapeptídeo e vai estimular a secreção tanto do FSH quanto do LH. A transmissão do GnRH é feita pelo sistema porta-hipofisário. Como a hipófise vai saber quando deve secretar FSH ou LH? O GnRH vai sendo liberado pelo hipotálamo de forma pulsátil. Quando a frequência desses pulsos é alta e a amplitude é baixa – a hipófise produz FSH. Agora, quando a frequência desses pulsos é baixa e a amplitude é alta – a hipófise produz LH. Sistema límbico (componente supra-hipotalâmico): Exerce influência sobre o perfeito funcionamento do hipotálamo. As emoções (estresse, depressão, ansiedade, fobias) podem influenciar a liberação pulsátil do GnRH hipotalâmico, Ana Carolina Picanço culminando por alterar todo o eixo neuroendócrino determinando alteração do ciclo menstrual. DOPAMINA: Inibe a síntese de prolactina. A dopamina é considerada o fator de inibição da secreção de Prolactina (PRL). O Hormônio Tireotrófico (TRH) é considerado o maior estimulador da síntese de PRL. SEROTONINA E MELATONINA: Neurotransmissores que influenciam negativamente na secreção de gonadotrofinas. Melatonina: produzida pela glândula pineal, secreção regulada pela intensidade da luz que entra pela retina. Principal sítio de ação: hipotálamo, inibe os pulsos de GnRH. ENDORFINAS: São peptídeos com ação semelhante à morfina e controlam a liberação hipofisária de gonadotrofinas, modulando o ciclo menstrual. Estudos sugerem que as beta- endorfinas inibem a liberação de FSH e LH pela hipófise. As mulheres atletas têm níveis mais elevados de endorfinas cerebrais, as quais podem constituir um dos mecanismos responsáveis pela ocorrência de amenorreia nestas pacientes. Hôrmonio liberador de gonadrotrofinas - GnRH Secretado de forma pulsátil contínua (meia-vida curta - 2 a 4 min). Os pulsos de GnRH são modulados pelo sistema supra-hipotalâmico norepinefrina-dopamina, com influência estimuladora da norepinefrina e inibidora da dopamina. GnRH estimula a liberação de FSH e LH pela adeno-hipófise A secreção pulsátil do GnRH varia de frequência e amplitude em todo ciclo menstrual. Permite a variação do FSH e LH durante o ciclo normal. Hipófise Situada na sela túrcica. Adeno-hipófise (anterior, 75%) e neuro-hipófise (posterior). GnRH estimula a adeno-hipófise a secretar FSH e LH. A glândula comunica-se com o hipotálamo através do sistema porta-hipofisário. A secreção pulsátil das gonadotrofinas, dependem da secreção dos hormônios ovarianos. Sabe-se que o GnRH, originário do hipotálamo, age diretamente sobre as células gonadotróficas basofílicas da hipófise anterior, estimulando-as a secretar o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo estimulante (FSH) na circulação. FSH - FSH - É um Hormônio folículo estimulante Responsável pelo crescimento folicular. Ana Carolina Picanço - Atua ↑ número de receptores de FSH e LH nas células da granulosa. Cada folículo tem sensibilidade própria ao FSH – o mais sensível (maior concentração de receptores), crescerá mais e será o folículo dominante – ovulação. LH – Hormônio luteinizante - Ação sobre as células da TECA; - Síntese androgênios; - Responsável pela ovulação no meio do ciclo. É sintetizado pela hipófise com ação sobre as células da teca, sintetizando principalmente androgênios, além dos outros esteróides sexuais. Na fase folicular as concentrações de LH são baixas e com a elevação do estradiol no meio ciclo há incremento da liberação do hormônio luteotrófico, responsável direto pela ovulação (pico no meio ciclo). Ovários São as gônadas femininas responsáveis pela produção de esteróides sexuais e pelo desenvolvimento dos folículos imaturos até sua fase final de amadurecimento. - Produzem esteróides sexuais; - Desenvolvimento e maturação dos folículos; - 20 semanas de gestação: 7 milhões de folículos primordiais; - Nascimento: 1 milhão de folículos; - Menarca: 300 mil a 400 mil; - Durante a vida reprodutiva: apenas 400 a 500 folículos são ovulados. Esteroidogênese ovariana TEORIA DAS DUAS CÉLULAS , DUAS GONADOTROFINAS Os ovários representam a principal fonte produtora de estrogênios na menacme. Para tanto, eles possuem dois tipos de células: teca e granulosa. Elas interagem entre si para que haja formação dos esteróides. Para que haja esteroidogênese ovariana adequada, deverá ocorrer interação harmoniosa entre o Sistema Nervoso Central (hipotálamo), hipófise e gônadas (ovários). Os ovários possuem sistema de dupla célula que é responsável pela esteroidogênese: células da teca e granulosa. As primeiras sintetizam androgênios que são convertidos a estrogênios na camada granulosa. Assim, de acordo com a Teoria da Dupla Célula Ovariana, as células da teca, sob estímulo de LH, sintetizam principalmente testosterona e androstenediona, a partir do colesterol, que serão convertidos ao estradiol e estrona, respectivamente, nas células da granulosa, sob ação da enzima aromatase. ✿ Responsáveis pela esteroidogênese (folículo pré-antal e antral). ✿ Células da Teca: estímuloLH → sintetizam androgênios (testosterona e androstenediona) a partir do colesterol. ✿ Células da granulosa: o FSH induz a aromatase a converter os androgênios em estradiol e estrona. Ana Carolina Picanço Retrocontrole ou feedback É a influência dos hormônios ovarianos sobre as gonadotrofinas hipofisárias e hormônios hipotalâmicos. As gonadotrofinas e a prolactina exercem um retrocontrole sobre a produção de GnRH pelo hipotálamo. É a chamada retroação ou feedback em alça curta. Quando em baixas concentrações, as gonadotrofinas estimulam a produção de GnRH, o que caracteriza o feedback positivo. Quando em concentrações elevadas, a ação sobre o hipotálamo torna-se inibitória, o que caracteriza o feedback negativo. FEEDBACK NEGATIVO: Estrogênio, progesterona e inibina bloqueiam a secreção hipofisária e/ ou hipotalâmica. FEEDBACK POSITIVO: Aumento da liberação de gonadotrofinas mediada pelos hormônios ovarianos. Este tipo de retroação é observado no período puberal: o estradiol produzido pelos ovários é capaz de estimular a síntese de LH. No meio do ciclo menstrual (14º dia), há pico de estradiol (rápida elevação plasmática), que culmina por elevar os níveis sanguíneos de LH, resultando na ovulação propriamente dita. Quando os níveis de estrogênio estão baixos, há estímulo à secreção de gonadotrofinas hipofisárias para estimularem mais intensamente o ovário. Gonadotrofinas x esteróides sexuais FSH: Aumenta no final do ciclo menstrual anterior. Elevação progressiva na fase folicular inicial e mantida até o pico de estradiol no meio ciclo. Há pico de FSH no meio ciclo elevando em duas vezes sua concentração normal. Há diminuição na fase lútea. LH - Fase folicular: níveis baixos - Ocorre pico no meio do ciclo (8x) = causa a ovulação. - Fase lútea: mantém concentração mais alta estimulando o corpo amarelo a sintetizar progesterona. ESTRADIOL - Fase folicular inicial: níveis baixos - Fase folicular tardia: rápido ↑ ; - Pico no meio do ciclo, 24h antes do pico de LH; - Queda súbita após pico, com pequena recuperação na fase lútea. PROGESTERONA - Fase folicular: níveis baixos; - Eleva no dia do pico LH; - Fase lútea: ↑ importante (produção pelo corpo lúteo). CICLO MENSTRUAL Conjunto de eventos endócrinos do eixo hipotálamo - hipófise – ovário que causam modificações no organismo visando a preparação para ovulação e gravidez. Em cada ciclo ocorrem: - Maturação folicular e ovulação por um dos ovários. - Preparação do útero para receber o embrião caso ocorra a fertilização. 1º DIA DA MENSTRUAÇÃO = 1º DIA DO CICLO Ana Carolina Picanço DURAÇÃO DO CICLO MENSTRUAL - 21 a 35 dias; - Média: 28 dias. DURAÇÃO DA MENSTRUAÇÃO - 2 a 6 dias. PERDA SANGUÍNEA - 20 a 60 ml. FASES DO CICLO OVARIANO - Folicular; - Lútea. FASES DO CICLO UTERINO - Proliferativa; - Secretora; - Menstrual. Ciclo ovariano Pode ser subdividido em três fases: folicular; ovulatória e lútea. FASE FOLICULAR: - Vai do 1º dia do ciclo menstrual até o pico de LH (meio do ciclo). Eventos principais: - Recomeço da meiose I após pico de LH; - Pequeno ↑ produção da progesterona 12 a 24h antes da ovulação (luteinização); - Rotura folicular. FASE LÚTEA Período da ovulação até o aparecimento da menstruação. No entanto, há referências que incluem apenas duas fases (folicular e lútea). Neste caso, a fase folicular consistirá no período em que o folículo dominante é selecionado e desenvolvido até se tornar um folículo maduro. Já a fase lútea compreenderá o período da ovulação até o aparecimento da menstruação. FASE FOLICULAR Sequência de eventos que recruta folículos para a seleção do folículo dominante. Folículo primordial → folículo primário → folículo pré-antral → folículo antral → folículo pré-ovulatório Nessa fase, acontece uma sequência ordenada de eventos, que assegura o recrutamento de uma nova coorte de folículos para a seleção do folículo dominante. Nela, o folículo destinado à ovulação passa pelos estágios de folículo primordial, folículo primário, folículo pré-antral, antral e pré-ovulatório - Resultado: um folículo maduro viável; - Duração do processo: 10 a 14 dias; - 15 ou mais folículos são recrutados a cada ciclo. Duração do ciclo menstrual: é determinada pela variação na duração da fase folicular (tempo necessário para que o folículo fique maduro). Ana Carolina Picanço O sinal de recrutamento folicular inicia na fase lútea do ciclo anterior. - ↓estrogênio, progesterona e inibina= perde o retrocontrole negativo = ↑FSH nos primeiros dias do ciclo = recrutamento folicular. FOLÍCULO PRIMORDIAL - 1º estágio do desenvolvimento folicular. - É um Oócito paralisado no estágio diplóteno da prófase I meiótica. - Envolvido por apenas 1 camada da granulosa. FOLÍCULO PRIMÁRIO Ocorre multiplicação das células da granulosa, transformando o folículo primordial em primário. Há um crescimento limitado, que pode ser seguido rapidamente de atresia. Esse padrão é interrompido se o grupo de folículos responder a elevação do FSH, e é incentivado o crescimento. FOLÍCULO PRÉ-ANTRAL A camada granulosa apresenta-se em várias camadas. Passam a secretar uma matriz glicoproteica chamada de Zona Pelúcida. Ocorre a formação de uma nova camada, a TECA. - As células da granulosa desse folículo é capaz de secretar os esteróides, porém o mais produzido é o estrogênio. - FSH age nos receptores das células da granulosa induz a ação da aromatase (androgênios → estrogênio) - ↑ FSH e do estrogênio (que está sendo produzido), estimula o ↑ dos números dos receptores. FOLÍCULO ANTRAL - Possuem maior taxa de proliferação da granulosa; - Maior concentração de estrogênios; - Possui oócitos de melhor qualidade. FOLÍCULOS PRÉ-OVULATÓRIOS As células da granulosa tornam-se maiores e a teca altamente vascularizada. Oócito prossegue com a meiose e quase completa sua divisão. Folículo maduro é chamado de folículo de Graaf – produz quantidades maiores de estrogênio - Fase folicular tardia: níveis de estrogênio ↑ rapidamente, com pico 3 dias antes da ovulação. A concentração e a duração da elevação do estradiol são determinantes para a liberação do LH. O LH age nos receptores e promove luteinização da granulosa do folículo dominante = produção progesterona. Ana Carolina Picanço Progesterona: facilita o feedback + do estradiol, agindo diretamente na hipófise = ↑ FSH e LH no meio do ciclo. Folículos em atresia: as células da teca, sob ação do LH ↑ produção de androgênios = estimula a libido da mulher:↑ a frequência da relação sexual no período pré-ovulatório. RESUMO... Fase folicular: período em que o folículo dominante é recrutado e desenvolvido até se tornar um folículo maduro. ↑ FSH = sinal para recrutamento folicular FSH ↑ a produção de estrogênio, promove o crescimento da granulosa e estimula a atividade da aromatase. FSH e o estrogênio ↑ quantidade de receptores de FSH FHS promove multiplicação das células da granulosa e diferenciação da células do estroma em camada teca. Células da teca: produzem androstenediona e testosterona sob efeito do LH, a partir do colesterol. Células da granulosa: produzem estradiol a partir dos androgênios devido ação da aromatase (dependente de FSH). O folículo dominante caracteriza-se por: uma maior atividade da aromatase (que permite maior produção de estradiol); maior número de receptores FSH; uma expressão de receptores de LH nas células da granulosa. FASE OVULATÓRIA Somente o folículo maduro é capaz de romper. Marcador mais importante da ovulação: pico de LH do meio do ciclo, (precedido por um aumento acelerado no nível de estrogênio). O folículo pré-ovulatório produz seu próprio estímulo para ovulação. - Pico estradiol → estimula pico LH → OVULAÇÃO Ovulação ocorre 10 a 12h após o pico de LH; O pico de LH tem duração máxima 48 a 50h; Com o pico de LH ocorre retomada da meiose, e o oócito torna-se apto para fertilização; A meiose só se completa após a entrada do espermatozoide. LUTEINIZAÇÃO - 12 a 24h antes da ovulação ocorre um pequeno aumento da progesterona. Ana Carolina Picanço - Induz a onda de FSH e LH (↑ feedback + do estrogênio na ação desses hormônios); - O pico então de LH e FSH não ocorre sem antes um aumento da progesterona. OBS: a elevação progressiva na progesterona pode acabar causando feedback negativo e terminar o pico de LH. A ação da progesterona deixa a parede do folículo mais propensa a ser rompida, e juntamente com LH e FSH induz a produção de enzimas proteolíticas que digerem a parede causando a expulsão do oócito = ovulação. OVULAÇÃO Na ruptura folicular ocorre a eliminação do óvulo e do líquido folicular para a cavidade peritoneal. Pode causar irritação local e irritação peritoneal. O óvulo então é capturado pelas fímbrias. FASE LÚTEA Duração geralmente fixa de 14 dias. Caracterizado pelo aumento agudo dos níveis de progesterona (pico máx 8º dia após ovulação, coincidindo com os maiores níveis estrogênicos e com maior vascularização endometrial.) Após liberar o oócito, a estrutura residual passa a ser chamada de corpo lúteo (= corpo amarelo) = produção de progesterona. A progesterona atua suprimindo novos crescimentos foliculares Se a mulher não engravida: regressão do corpo lúteo num período de 12 a 16 dias após a ovulação → queda da progesterona, estradiol e inibina→ parada do feedback negativo → aumento do FHS e tudo se reinicia. Caso ocorra gravidez, o hCG mantém o funcionamento lúteo até que a placenta assuma a esteroidogênese. CICLO UTERINO No ciclo menstrual ovulatório, ocorrem alterações para preparar o endométrio para implantação do embrião. O ciclo uterino dependem da atividade do estrogênio e da progesterona. Endométrio possui 3 camadas histológicas: - Profunda ou basal: não sofre ação hormonal; - Média ou esponjosa: maior parte da espessura do endométrio, sofre muita ação hormonal; - Superficial ou compacta: epitélio superficial. CAMADA FUNCIONAL (DECÍDUA FUNCIONAL): - Compreende 2/3 do endométrio = camada superficial + esponjosa; - É a camada cíclica, que menstrua Sua finalidade é se preparar para implantação do blastocisto. Ana Carolina Picanço CAMADA BASAL: - 1/3 inferior do endométrio; - Sofre pouca variação ao longo do ciclo. Responsável por regenerar o endométrio após a menstruação. FASES DO CICLO UTERINO ENDOMÉTRIO MENSTRUAL Caracterizado por ruptura irregular do endométrio que na ausência de implantação embrionária. Ocorre devido a regressão do corpo lúteo → ↓ da produção de progesterona e estrogênio → reação de vasoespasmo das arteríolas → isquemia → necrose tecidual → menstruação ENDOMÉTRIO PROLIFERATIVO Corresponde a fase folicular do ovário. Após 3 a 4 dias de menstruação, o endométrio inicia sua regeneração e cresce rapidamente em resposta ao estímulo estrogênico. Espessura endometrial no início a fase folicular: 2mm Período pré-ovulatório: 10 mm ENDOMÉTRIO SECRETOR - Corresponde a fase lútea no ovário. Caracteriza pela atuação da progesterona. A atividade secretora das glândulas endometriais está no ápice e o endométrio já se encontra preparado para a implantação. EFEITOS HORMONAL NO MUCO CERVICAL SOB EFEITO DO ESTROGÊNIO: Muco vaginal mais fluido, adquire a capacidade de filância, elástico (clara de ovo). - Antes da ovulação: ↑ quantidade, ↓ viscosidade e ↑ quantidade de água - Facilita a espermomigração. - Lâmina ao microscópio: cristalização, aspecto de folha de samambaia. SOB EFEITO DA PROGESTERONA: Muco espesso, viscoso, menor quantidade - Efeito estrogênico - Efeito progestagênico Efeito hormonal nas mamas FASE PROLIFERATIVA - Rápido desenvolvimento do tecido epitelial devido ↑ estrogênio. FASE SECRETORA - Dilatação dos ductos mamários causado pelo ↑ progesterona. Ana Carolina Picanço - Muco viscoso é uma propriedade da progesterona e não do estrogênio. PERÍODO PRÉ-MENSTRUAL - ↑ volume mamário devido ↑ estrogênio e progesterona; - Há ↑ da circulação local, edema interlobular e proliferação dos ductos. PERÍODO MENSTRUAL - ↓ estrogênio e progesterona causa ↓ volume mamário. RESUMO Fluxo menstrual é considerado o início de um novo ciclo. Já no final do ciclo anterior inicia a elevação do FSH (perda do feedback + devido ↓ estrogênio e progesterona). ↓ hormônios ovarianos causa descamação endometrial = menstruação. O FSH atua nos folículos recrutados ↑receptores de LH e FHS No 6º a 8º dia do ciclo ocorre elevação lenta do estradiol O folículo continua a se desenvolver: o mais sensível ao FSH chegará a dominância, enquanto os outros sofrerão atresia. Na fase ovulatória há dois fenômenos importantíssimos: pico de estradiol (24h antes do pico de LH) e o pico de LH (12h antes da ovulação O pico de estradiol causa feedback + sobre o LH, levando ao pico, e assim a ovulação. O folículo dominante (aquele com maior número de receptor) torna-se luteinizado após a ovulação Entramos na fase lútea onde há desenvolvimento do corpo lúteo e produçãode progesterona para manter uma possível gravidez. Caso não haja concepção, +- após 14 dias há regressão do corpo amarelo, diminuição dos esteróides ovarianos, descamação endometrial com menstruação e início de um novo ciclo. Ana Carolina Picanço Ana Carolina Picanço
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