SP3: Leucemia

Prévia do material em texto

16
SITUAÇÃO PROBLEMA 3: Mas essas doenças acontecem em crianças.
OBJETIVOS:
· Definir e diferenciar tumores oncológicos (sólidos) e hematológicos (não sólidos).
Tumores sólidos ou neoplasias sólidas caracterizam-se por um crescimento anormal de células de um tecido (Gavhane et alii., 2011). Este tipo de tumores engloba todos, há excepção dos de origem hematopoiética, sendo que 85% dos cancros em humanos são tumores sólidos (Jain et alii., 2011). O cancro da mama, próstata, fígado, pâncreas, pulmão, entre outros, são exemplos destes tipos de neoplasias (Stricker and Kumar, 2004).
As neoplasias sólidas podem ser de natureza maligna (cancerosos) ou benigna (não cancerosos) e classificam-se segundo o tecido onde se originam (Stricker and Kumar, 2004).
REFERÊNCIA:
MARQUES, Joana Sofia Gama. Diagnóstico e terapêutica dos tumores sólidos. 2014. Tese de Doutorado. [sn]. Pág.: 03-04.
A imagem associada ao câncer é muitas vezes aquela que representa fisicamente um tumor, com aspecto sólido, vascularizado e localizado em uma região do corpo. Estes, os tumores denominados sólidos, representam grande parte dos tipos de cânceres conhecidos atualmente, como, por exemplo, os de mama, próstata, pulmão, fígado, colorretal, entre outros. Porém, qualquer célula e/ou tecido pode se transformar em um câncer, inclusive as partes “líquidas” do corpo e que circulam livremente por todo o organismo, como o sangue.
Um câncer tem início quando alguma célula do organismo começa a crescer de forma descontrolada. Uma célula saudável cresce e se divide de forma ordenada e coordenada, enquanto uma célula cancerosa passa a replicar um DNA modificado e pode, por muitas vezes, invadir outros tecidos, o que células normais não fazem¹.
Existem hoje na medicina vários tipos de cânceres chamados hematológicos, originários das células do sangue, sendo os três principais: as leucemias – tipo que tem início na medula óssea; os linfomas – que se originam no sistema linfático e se dividem entre Hodgkin e Não-Hodgkin; e o mieloma múltiplo, desenvolvido a partir dos plasmócitos.
“A principal diferença é que os cânceres hematológicos têm origem no tecido hematológico ou no sistema linfático. Eles podem circular (sendo assim chamados líquidos), enquanto os sólidos ficam restritos a seus órgãos de origem ou, em alguns casos, com metástase para outros órgãos, mas quase sempre com lesões ‘sólidas’”, explica o médico hematologista do Hospital Israelita Albert Einstein, Dr. Guilherme Fleury Perini.
Entre as diferenças estão também os sintomas. Enquanto as manifestações dos tumores sólidos estão relacionadas ao local em que ele está instalado, como nódulos na mama, dores ósseas nos tumores ósseos e escarros com sangue no caso do câncer de pulmão, os sintomas dos cânceres hematológicos são diversos e dependem muito do tipo desenvolvido. Nos linfomas, por exemplo, o mais comum são linfonodos (ínguas) indolores, febre, sudorese noturna e perda de peso. Já no mieloma múltiplo o indivíduo pode apresentar dores ósseas, anemia e insuficiência renal. “Os sintomas dos cânceres hematológicos são inespecíficos, confundidos com uma série de outras doenças. Então é importante fomentar o conhecimento sobre esses sintomas, para que os diagnósticos sejam realizados mais precocemente”, explica o especialista.
Já quando se fala de tratamento, apesar da principal diferença ser em relação à cirurgia – para os tumores sólidos a cirurgia é uma opção importante para a retirada do tumor, nos hematológicos, procedimentos mais invasivos são utilizados apenas para coleta de material para diagnóstico – os avanços da medicina para ambos caminham lado a lado.
De acordo com o Dr. Perini, as células hematológicas, por apresentarem a habilidade de circular pelo corpo, são mais fáceis de cultivar em laboratório, gerando melhor entendimento e estudo acerca de suas características. “Isso obviamente levou a uma maior facilidade na elaboração de terapias alvo nos cânceres hematológicos, e posteriormente, algumas destas terapias foram incorporadas no arsenal contra os tumores sólidos”, comenta.
Porém, as notícias são boas também para os tumores sólidos. “De uma maneira geral, a qualidade de vida de todos esses pacientes está melhorando”, aponta o médico. A chegada de medicamentos menos tóxicos, como é o caso das terapias-alvo, é um dos grandes marcos. Para o linfoma de Hodgkin refratário e recidivado, a aprovação da molécula brentuximabe vedotina representou um grande passo para os pacientes que não respondiam ou apresentavam recaída às terapias já existentes.
REFERÊNCIA:
REVISTA APÓLICE. Conheça as principais diferenças entre os cânceres hematológicos e sólidos. Disponível em: https://www.revistaapolice.com.br/2018/06/conheca-principais-diferencas-canceres-hematologicos-solidos/. Acessado em: 26 de agosto de 2020, às 13h 04min.
· Descrever a origem e o desenvolvimento da linhagem hematopoiética e defina o que é anemia, leucopenia, leucocitose e plaquetopenia.
O sangue é um tecido conjuntivo especializado que circula pelo coração, artérias, capilares e veias. Além de levar nutrientes a todas as células e retirar os produtos tóxicos resultantes do metabo- lismo, o sangue transporta, de um órgão para o outro, hormônios e outras substâncias reguladoras da atividade celular. Ele atua também nos processos de defesa, carregando anticorpos e células que destroem agentes invasores, e ajuda na cicatrização e recuperação de tecidos lesionados. O sangue ainda distribui calor, mantendo a temperatura do corpo constante, e auxilia na manutenção do equi- líbrio ácido/básico e osmótico dos fluidos corporais.
O sangue consiste de um fluido viscoso, de cor vermelha e tonalidade variável. Possui um pH levemente alcalino (7,4) e é responsável por aproximadamente 7% do peso corporal (+/- 5,5 L num indivíduo adulto).
Seus componentes podem ser separados por centrifugação, desde que o sangue seja coletado com uso de anticoagulantes. Dessa forma, pode-se obter:
»	Glóbulos vermelhos (eritrócitos ou hemácias): representam de 42 a 47% do volume total de sangue (hematócrito).
»	Glóbulos brancos (leucócitos) e plaquetas: vão formar a papa leucocitária, camada del- gada e translúcida, que representa apenas 1% do volume total de sangue.
»	Plasma sanguíneo: componente líquido do sangue, no qual os outros constituintes estão diluídos. Representa aproximadamente 55% do volume do sangue.
 PLASMA SANGUÍNEO
O plasma sanguíneo é a parte líquida do sangue que transporta substâncias solúveis em água. É constituído por água, proteínas, glicose, sais minerais e outros nutrientes, materiais de excreção, hormônios e anticorpos.
Dentre as proteínas presentes no plasma, destacam-se: »	Albuminas: encarregadas de regular a pressão osmótica do sangue.
»	Globulinas: representam os anticorpos que atuam na defesa do organismo.
»	Fibrinogênio: atua nos processos de coagulação sanguínea.
Na ausência de anticoagulantes, o fibrinogênio, juntamente com os outros elementos celulares do sangue, forma um coágulo. Este processo de coagulação permite a obtenção do soro sanguíneo, que é, essencialmente, o plasma sanguíneo sem o fibrinogênio.
GLÓBULOS VERMELHOS
Os glóbulos vermelhos são também chamados de eritrócitos (do grego erythros = vermelho) ou hemácias.
As hemácias são células altamente dife- renciadas, encarregadas de manter em estado funcional o pigmento respiratório, ou seja, a hemoglobina.
Possuem a forma de um disco bicôncavo de 6,5 a 8,5 mm de diâmetro e 2 mm de espes- sura na região mais larga. São células flexíveis, sem organelas e anucleadas. Em função de não possuírem organelas, produzem ATP pelo pro- cesso de fermentação lática, visto que não exis- tem mitocôndrias que impossibilitam a realização da respiração celular aeróbica.
Possui ainda em seu interior a enzima conhecida como anidrase carbônica, responsável por converter o gás carbônico (CO2) em ácido carbônico (H2CO3) quando em meio aquoso, tendo importantepapel no transporte dele e no controle do pH sanguíneo.
Sua flexibilidade permite que percorram capilares extremamente finos, e a falta de núcleo faz com que tenham uma vida relativamente curta (de 100 a 120 dias). Conforme as hemácias envelhe- cem, elas perdem sua flexibilidade, e, ao passar pela microcirculação do baço, ficarão presas, sendo fagocitadas em seguida. Apesar desta função de destruição das hemácias acontecer essencialmente no baço, o fígado e a medula óssea também estão implicados na destruição de hemácias velhas.
A concentração normal de hemácias é de +/- 4,5 e 5,5 milhões por mm3 de sangue, na mulher e no homem, respectivamente.
HEMOGLOBINA
A hemoglobina é um pigmento vermelho, cuja molécula é formada por quatro subunidades, cada uma contendo um grupo Heme (ou Hemo) ligado a um polipeptídeo (fração globina). O grupo Heme consiste de um átomo de ferro contido no centro de um largo anel orgânico heterocíclico cha- mado porfirina.
De acordo com a sequência de aminoácidos, podemos evidenciar quatro tipos de cadeias poli- peptídicas normais na espécie humana: as cadeias α, β, γ e δ.
A hemoglobina fetal (HbF) é constituída de duas cadeias α e 2 cadeias γ, e é substituída depois do nascimento pela hemoglobina adulta.
Existem dois tipos de hemoglobina adulta normal, a HbA1 (α2β2) e a forma mais rara, HbA2 (α2δ2). Nos adultos, aproximadamente 96% da hemoglobina é HbA1, 2% é HbA2, e os 2% restantes são HbF (GARTNER; HIATT, 1999, p. 179).
O conhecimento de como estas cadeias polipeptídicas se dispõem para compor as moléculas de hemoglobina é importante, pois algumas doenças estão relacionadas a tal disposição. Um grupo de doenças referidas como talassemia está caracterizado pela diminuição na síntese de uma ou mais cadeias de hemoglobina.
No caso da anemia falciforme, uma mutação na síntese de uma cadeia β, com a simples subs- tituição do glutamato por uma valina, é responsável pela formação de uma hemoglobina anormal, a HbS. Neste caso, quando a tensão de oxigênio é reduzida (no esforço físico, por exemplo), a HbS muda sua forma, deformando a hemácia, que fica menos maleável, sendo mais propícia à destruição. Esse tipo de doença tem prevalência na população negra, especialmente nas pessoas cujos ancestrais viviam em regiões da África onde a malária é endêmica (IBIDWM, 1999, p. 179).
A hemoglobina é essencial para a nossa sobrevivência graças à sua capacidade de se ligar ao oxigênio e ao gás carbônico.
Quando a hemácia passa por regiões com alta concentração de oxigênio, como os pulmões, a fração globina da hemoglobina libera CO2 e o ferro se liga ao O2 (oxi-hemoglobina). Caso contrário, quando a hemácia está em regiões pobres em O2, como os tecidos, a hemoglobina libera O2 e prende o CO2 (carboxi-hemoglobina).
Quando a concentração de hemoglobina no sangue circulante é reduzida, produz-se a anemia, que é a mais comum das doenças sanguíneas.
A anemia (do grego an = negação + haima = sangue) é causada pela redução do número de hemácias ou da quantidade de hemoglobina nestas células. As suas principais causas são:
Hemorragia: perda significativa de sangue. Insuficiência na eritropoiese: produção insuficiente de eritrócitos na medula óssea. Deficiência de ferro na alimentação: gerando a produção insuficiente de hemoglobina. Hemólise acelerada: destruição aumentada das hemácias.
Cadeias de carboidratos presentes na superfície externa da membrana plasmática das hemácias vão atuar como antígenos, determinando o grupo sanguíneo do indivíduo. Essas cadeias são geneti- camente herdadas e compreendem os antígenos A e B, que determinam os principais quatro grupos sanguíneos: A, B, AB e O.
Os indivíduos do tipo sanguíneo A apresentam aglutinogênios A em suas hemácias, enquanto aqueles do B, aglutinogênio B. Sujeitos que possuem o tipo sanguíneo AB apresentam os dois aglu- tinogênios, A e B. O indivíduo do tipo O (também chamado de zero) não possui aglutinogênio em suas hemácias.
O organismo produz anticorpos contra os antígenos que faltam, sendo chamados de aglutini- nas. Por exemplo, se um indivíduo possui o antígeno A, o organismo vai produzir anticorpos contra antígenos B (aglutininas anti-B). Se este indivíduo recebe uma transfusão sanguínea contendo estes antígenos de um tipo que ele possui, os seus anticorpos atacarão as hemácias recebidas, produzindo sua destruição. Os indivíduos do tipo AB não possuem aglutininas, visto que apresentam ambos os aglutinogênios, enquanto que nos do tipo O se identificam as duas (aglutinina anti-A e -B).
Outro grupo de identificação sanguínea importante é o Rh, que tem essa denominação por ter sido primeiramente identificado no macaco do gênero Rhesus. Este grupo compreende dúzias de antígenos, sendo os mais comuns o C, o D e o E.
GLÓBULOS BRANCOS
Também chamados de leucócitos, estas células são incolores e esféricas quando estão no sangue. São originadas na medula óssea e ficam somente na circulação sanguínea enquanto são transportadas até os locais onde atuarão. Ao chegar neles, orientadas pela liberação de substâncias quimiotáticas, elas atravessam a parede dos vasos num processo chamado diapedese. Só então, ao atingirem os tecidos, é que vão desempenhar suas funções específicas.
Num indivíduo adulto normal, há entre 6.500 a 10.000 leucócitos por mm3. Quando esta quantidade está modificada, pode ser classificada como leucocitose (número aumentado) e leucope- nia (número reduzido).
Os leucócitos são classificados em dois grupos:
Os granulócitos, que possuem grânulos primários (lisossomos) e específicos: neutrófilos, eosi- nófilos e basófilos.
Os agranulócitos, que possuem apenas grânulos primários: monócitos e linfócitos.
A coloração do sangue para estudos microscópicos se baseia na mistura de Romanowsky. Exis- tem métodos novos para se fazer essa coloração, entre eles os de Leishman, Giemsa e Wright, porém todos baseados na mistura de Romanowsky. Partindo desta coloração, as células do sangue poderão apresentar quatro comportamentos:
Basofilia, corando-se pelo azul-de-metileno e tornando-se azuladas. Acidofilia, corando-se pela eosina e tornando-se rosa-amareladas. Azurofilia, corando-se pelos azures e tornando-se púrpuras. Neutrofilia, corando-se por uma mistura complexa, tornando-se salmões.
NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos são também chamados de leucócitos polimorfonucleares e são os mais numero- sos, equivalendo a aproximadamente 65% da população total dos leucócitos circulantes.
São esféricos e não fagocitam quando estão no sangue circulante, mas tornam-se ameboides e fagocitários ao atingir os tecidos, onde são muito móveis e fagocíticos, com a função primordial de ingerir e destruir micro-organismos nos tecidos. Exercem papel principal nos estágios iniciais da resposta bacteriana aguda em lesões teciduais e são o principal constituinte do pus.
Seu núcleo é formado por dois a cinco lóbulos ligados entre si por finas pontes de cromatina. Nas mulheres, o núcleo apresenta um pequeno apêndice característico que contém a cromatina sexual.
No seu citoplasma estão presentes três tipos de grânulos:
»	Primários: também chamados grânulos azurófilos, são semelhantes a lisossomos, con- tendo hidrolases ácidas, agente antibacteriano lisozima, elastase, colagenase e mielopero- xidase, que é um marcador importante para o diagnóstico das leucemias.
»	Secundários ou específicos: com 0,1 mm de diâmetro, contêm várias enzimas e agentes farmacológicos que possibilitam suas funções antimicrobianas.
»	Terciários: contêm gelatinase e catepsina, bem como glicoproteínas inseridas na mem- brana celular, as quais irão contribuir na migração do neutrófilo.
Os neutrófilos atuam atacando e fagocitando micro-organismos invasores, mas também sinte- tizam leucotrienos, que ajudam noinício do processo inflamatório.
Uma vez que sua função está cumprida, os neutrófilos morrem, liberando suas enzimas lisos- sômicas e causando a liquefação dos tecidos adjacentes, que formam, juntamente com as bactérias e o líquido tissular, o pus.
A neutrofilia, que é o aumento do número de neutrófilos no sangue, é a forma mais comum de leucocitose e pode ter muitas causas, entre elas: infecções agudas, intoxicações, hemorragias e neo- plasias malignas em rápido crescimento.
EOSINÓFILOS
Representam de 2 a 4% do total de leucócitos e têm o mesmo tamanho dos neutrófilos. Seu núcleo é bilobado, e os grânulos citoplasmáticos são ovoides e maiores que os dos neutrófilos, sendo altamente eosinofílicos.
Seus grânulos secundários possuem uma região central eletrodensa, o internum, e uma região externa, mais clara, o externum.
Retratam a primeira linha de defesa contra parasitas e são especializados na digestão de com- plexos antígeno-anticorpo, característicos dos processos alérgicos.
Os seus grânulos primários, com as enzimas hidrolíticas, são responsáveis pela digestão dos complexos antígeno-anticorpo. Os grânulos secundários possuem uma proteína básica principal e uma catiônica eosinofílica, que são altamente eficientes no combate aos parasitas.
No eosinófilo, o retículo endoplasmático, o complexo golgiense e as mitocôndrias são pouco desenvolvidos.
BASÓFILOS
São os leucócitos menos frequentes no sangue, representando menos de 1% do seu total.
Seu núcleo é volumoso, em forma de S, retorcido e irregular. Possuem grânulos citoplasmáti- cos grandes e metacromáticos, os quais frequentemente encobrem o núcleo. Ao deixar a circulação e penetrar no tecido conjuntivo, adquirem aparência semelhante ao mastócito.
Seus grânulos primários são lisossomos, e os secundários, normalmente pressionados contra a periferia da célula formando uma superfície irregular, contêm heparina, histamina, fator quimiotá- tico dos eosinófilos e peroxidase.
Embora o basófilo e o monócito sejam semelhantes estruturalmente e funcionalmente, deve-se ressaltar que são, entretanto, células distintas.
Quando estas células entram em contato com algum alérgeno, elas exocitam seus grânulos e provocam uma reação de hipersensibilidade imediata (anafilaxia), que é, de fato, uma resposta exa- gerada do organismo no combate ao alérgeno.
MONÓCITOS
Os monócitos são as maiores células do sangue circulante e representam de 3 a 8% da popula- ção leucocitária.
Seu núcleo é ovoide, normalmente com a forma de um rim, e excêntrico. Sua cromatina apre- senta-se mais frouxa, dando ao núcleo um aspecto mais claro que nos linfócitos, e verifica-se a pre- sença de dois ou três nucléolos.
O citoplasma dos monócitos possui grânulos de glicogênio, um retículo endoplasmático gra- nular pouco desenvolvido, algumas mitocôndrias, ribossomos livres e numerosos lisossomos. Quando corado, o citoplasma adquire uma cor azul-acinzentada.
Os monócitos fazem parte de uma unidade funcional única denominada Sistema Mononuclear Fagocitário. A origem desse sistema está na Célula Mononuclear Fagocitária, iniciada na medula óssea. Esta célula passa para o sangue circulante, no qual fica alguns dias completando sua matu- ração e tornando-se um monócito. Enquanto circulante, esta célula continua um monócito. Porém, quando realiza a diapedese e penetra em um determinado tecido conjuntivo, transforma-se num macrófago. Dependendo do órgão no qual esteja, este macrófago pode receber nomes diferenciados: células de Kupffer, no fígado; macrófagos alveolares, nos pulmões; células de Langerhans, na pele; microglia no sistema nervoso central; entre outros.
Os monócitos demonstram quimiotaxia à presença de material necrótico, aos micro-organis- mos invasores e à inflamação. Ao chegar a estes locais, eles liberam citocinas que ativam a resposta inflamatória e estimulam a proliferação e produção de outras células.
Certos macrófagos atuam ainda como células apresentadoras de antígenos, ao fagocitar os antí- genos e apresentar sua porção mais antigênica, o epítopo, a outras células do sistema imunológico.
LINFÓCITOS
Os linfócitos são, de uma forma geral, células pequenas (de 9 a 12 μm) com núcleos centrais, ovoi- des ou reniformes, e cromatina condensada. Seu citoplasma levemente basófilo se apresenta normal- mente como um anel delgado ao redor do núcleo. Compreendem de 20 a 25% dos leucócitos circulantes, são células desprovidas de capacidade fagocitária e podem ser divididos em dois grupos: linfócitos B e T.
 Linfócitos B
Aproximadamente 15% do total de linfócitos é do tipo B, que se originam e amadurecem na medula óssea. Entretanto, nas aves, animais nos quais estas células foram inicialmente identificadas, o local onde estas células se tornam imunocompetentes é a Bolsa (ou Bursa) de Fabricius, estrutura responsável por sua denominação em linfócitos B. Durante o amadurecimento, estas células produ- zem milhares de imunoglobulinas (anticorpos) que são inseridas na membrana plasmática, perma- necendo com seus sítios de ligação expostos na superfície externa da célula. Quando estes anticorpos membranares entram em contato com os seus antígenos, o linfócito B é “ativado”, sofrendo mitoses e criando dois tipos celulares: os plasmócitos e as células B de memória.
Os plasmócitos são encarregados de produzir uma grande quantidade de anticorpos que só reagirão a antígenos específicos. Em função dessa grande produção de imunoglobulinas, os plasmó- citos são considerados responsáveis pelo Sistema Imunológico Humoral.
As células B de Memória não participam ativamente da resposta imunológica. Elas permane- cem como cópia da memória imunológica do linfócito B que lhes originou, estando prontas a esta- belecer uma resposta contra uma exposição posterior a um antígeno em particular.
Linfócitos T
Os linfócitos T são produzidos na medula óssea, mas terminam seu processo de amadureci- mento no timo, daí a origem do nome linfócitos T.
Essas células são encarregadas do Sistema Imunológico Celular e representam cerca de 75% dos linfócitos circulantes.
Quando concluem seu amadurecimento no timo, elas se diferenciam em três tipos celulares:
»	Linfócito T “helper”: secretam fatores que estimulam a ação de outros linfócitos T e B.
»	Linfócito T “supressor”: libera substâncias que reduzem a ação de outros linfócitos T e B. Desempenha papel fundamental na supressão da resposta aos antígenos do próprio indi- víduo (doenças autoimunes).
»	Linfócito T “citotóxico”: age diretamente sobre células estranhas, como células transplan- tadas, e sobre aquelas invadidas por vírus. Atuam de duas formas: secretando proteínas chamadas perfurinas, que abrem orifícios na membrana das células atacadas, provocando sua lise ou liberando substâncias que induzem as células-alvo à apoptose.
Alguns autores apontam ainda a existência de um terceiro grupo de linfócitos, os linfócitos NK (Natural Killers). Estes representam aproximadamente 10% dos linfócitos circulantes e recebem o nome de Natural Killers porque atacam células cancerosas e infectadas por vírus sem a necessidade de um estímulo prévio. Em uma distensão de sangue não é possível distinguir tais células.
 PLAQUETAS E A COAGULAÇÃO DO SANGUE
Plaquetas
As plaquetas são fragmentos citoplasmáticos pequenos (2 a 4 μm) e anucleados, derivados dos megacariócitos da medula óssea. Existem somente nos mamíferos e desempenham um importante apel na hemostasia, um conjunto de mecanismos que promove a coagulação do sangue e ajuda na reparação de danos na parede dos vasos, evitando processos hemorrágicos.
Enquanto flutuam livremente no sangue, as plaquetas apresentam uma forma discoide e são geralmente encontradas em grupos (aglutinações).
Apresentam um feixe de microtúbulos dispostos em forma de anel no citoplasma periférico,que é identificado com uma coloração azul-clara, região chamada de hialômero. O citoplasma cen- tral contém algumas organelas e grânulos e é corado em púrpura, sendo chamado de granulômero ou cromômero.
A duração da vida das plaquetas é de oito a doze dias, e elas são destruídas no baço e no fígado.
REFERÊNCIA:
MEDRADO, Leandro. Citologia e histologia humana: fundamentos de morfofisiologia celular e tecidual. 1. Ed. São Paulo: Érica, 2014.
FORMAÇÃO DAS CÉLULAS SANGUÍNEAS | HEMOCITOPOESE
A hemocitopoese (hematopoese) inclui a eritropoese e a leucopoese (desenvolvimento dos eritrócitos e dos leucócitos, respectivamente), bem como a trombopoese (desenvolvimento das plaquetas; Figura 10.19). As células sanguíneas têm tempo de sobrevida limitado; são continuamente produzidas e destruídas. O objetivo final da hemocitopoese consiste em manter um nível constante de diferentes tipos celulares encontrados no sangue periférico. Tanto o eritrócito (tempo de vida de 120 dias) quanto a plaqueta (tempo de vida de 10 dias) nos humanos passam toda a sua vida no sangue circulante. Por outro lado, os leucócitos, provenientes da medula óssea, migram para fora da circulação pouco depois de entrar nela e passam a maior parte de seu tempo variável de sobrevida nos tecidos (onde desempenham as duas funções).
No adulto, os eritrócitos, os granulócitos, os monócitos e as plaquetas são formados na medula óssea vermelha; os linfócitos também são formados na medula óssea vermelha e nos tecidos linfáticos. Para estudar os estágios de formação das células sanguíneas, uma amostra de aspirado de medula óssea (página 305) é preparada como esfregaço corado, de modo semelhante ao esfregaço sanguíneo.
A hemocitopoese é iniciada durante o desenvolvimento embrionário inicial.
Durante a vida fetal, tanto os eritrócitos quanto os leucócitos são formados em vários órgãos antes da diferenciação da medula óssea. A primeira fase ou fase do saco vitelino da hemocitopoese começa na terceira semana de gestação e caracteriza-se pela formação de “ilhas de sangue” na parede do saco vitelino do embrião. Na segunda fase ou fase hepática, no início do desenvolvimento fetal, aparecem centros hemocitopoéticos no fígado (Figura 10.20). A formação de células sanguíneas nesses locais limita-se, em grande parte, às células eritroides, embora ocorra alguma leucopoese no fígado. O fígado é o principal órgão formador de sangue no feto durante o segundo trimestre. A terceira fase, ou fase da medula óssea da hemocitopoese e leucopoese fetais, envolve a medula óssea (e outros tecidos linfáticos) e começa durante o segundo trimestre de gravidez. Depois do nascimento, a hemocitopoese ocorre somente na medula óssea vermelha e em alguns tecidos linfáticos, como no adulto (Figura 10.21). Os precursores das células sanguíneas e das células germinativas originam-se no saco vitelino.
-As células pró-dendríticas podem se diferenciar a partir de células progenitoras linfáticas comuns.
-Se estiverem comprometidas a entrar na linhagem dos mastócitos, as células progenitoras dos basófilos/mastócitos migram para os sítios periféricos, onde completam sua maturação. Os mastócitos migram para o intestino, mesentério ou baço. A maturação, assim como a função e o fenótipo dos mastócitos, é uma consequência direta do microambiente local para o qual essas células foram recrutadas ou endereçadas – ou seja, se serão mastócitos de mucosa ou de conjuntivo.
-A célula progenitora de megacariócitos também pode se diferenciar diretamente a partir de uma célula progenitora mieloide comum.
Teoria monofilética da hemocitopoese
De acordo com a teoria monofilética da hemocitopoese, as células sanguíneas originam-se de uma célula-tronco hematopoética comum.
Durante muitos anos, evidências circunstanciais consideráveis sustentaram a teoria monofilética da hemocitopoese, segundo a qual todas as células sanguíneas originam-se de uma célula-tronco comum. Evidências decisivas sobre a validade da teoria monofilética foram obtidas com o isolamento e a demonstração da célula-tronco hematopoética (CTH). Tal célula-tronco, também conhecida como célula-tronco pluripotente (CTPP), é capaz não apenas de se diferenciar em todas as linhagens de células sanguíneas, mas também de se autorrenovar (i. e., o reservatório de células-tronco é autossustentável). Estudos recentes indicam que as CTH também têm o potencial de se diferenciar em múltiplas linhagens de células não sanguíneas e de contribuir para a regeneração de vários tecidos e múltiplos órgãos. Durante o desenvolvimento embrionário, as CTH encontram-se na circulação e sofrem diferenciação específica do tecido em diferentes órgãos. As CTH humanas foram isoladas do sangue do cordão umbilical, do fígado fetal e da medula óssea do feto e do adulto. No adulto, as CTH têm o potencial de proceder ao reparo dos tecidos em condições patológicas (p. ex., lesão isquêmica, falência de órgãos). As CTH humanas expressam proteínas marcadoras moleculares específicas, como CD34 e CD90, e, ao mesmo tempo, não expressam marcadores específicos de linhagem (Lin–) que são encontrados nos linfócitos, granulócitos, monócitos, megacariócitos e células eritroides. Atualmente, acredita-se que a CTH possa ser identificada pelos marcadores de superfície celular Lin–, CD34+, CD90+ e CD38–. As CTH não são identificadas em preparações de rotina; no entanto, podem ser identificadas e isoladas com o uso de métodos imunocitoquímicos.
Uma célula-tronco hematopoética (CTH) na medula óssea dá origem a múltiplas colônias de células-tronco progenitoras.
Na medula óssea, as células descendentes da CTH diferenciam-se em duas colônias principais de células progenitoras multipotenciais: as células progenitoras mieloides comuns (CMP; do inglês, common myeloid progenitor cells) e as células progenitoras linfáticas comuns (CLP; do inglês, common lymphoid progenitor cells).
Por fim, as células progenitoras mieloides comuns (CMP), anteriormente denominadas unidades formadoras de colônias de granulócitos, eritrócitos, monócitos, megacariócitos (CFU-GEMM; do inglês, colony-forming units – granulocyte, erythrocyte, monocyte, megakaryocyte), diferenciam-se em progenitoras restritas de linhagem (Quadro 10.3). Tais células incluem:
•Células progenitoras de megacariócitos/eritrócitos (MEP; do inglês, megakaryocyte/erythrocyte progenitor cells): estas células-tronco bipotenciais dão origem às células progenitoras comprometidas com megacariócitos (MKP ou CFU-Meg; do inglês, megakaryocyte-committed progenitor cells) e outras células progenitoras comprometidas com os eritrócitos (ErP ou CFU-E; do inglês, erythrocyte-committed progenitor cells), que dão origem à linhagem dos eritrócitos
•Células progenitoras de granulócitos/monócitos (GMP ou CFU-GM; do inglês, granulocyte/monocyte progenitor cells): o desenvolvimento das células GMP (CFU-GM) exige a expressão do fator de transcrição PU.1 em alto nível. Em seguida, essas células dão origem às progenitoras de neutrófilos (NoP ou CFU-G; do inglês, neutrophil progenitors), que se diferenciam na linhagem dos neutrófilos; às progenitoras dos eosinófilos (EoP ou CFU-Eo; do inglês, eosinophil progenitors), que dão origem aos eosinófilos; às progenitoras dos basófilos/mastócitos (BMCP), que dão origem às células progenitoras de basófilos (BaP [do inglês, basophil progenitor cells] ou CFU-Ba) na medula óssea ou a MCP na mucosa gastrintestinal; e, por fim, às progenitoras dos monócitos (MoP ou CFU-M; do inglês, monocyte progenitors), que se desenvolvem no sentido da linhagem de monócitos. Além das células progenitoras de linhagem específica, as células GMP dão origem às células dendríticas (CD), que são células apresentadoras profissionais de antígenos. As células dendríticas são discutidas no Capítulo 14, Sistema Linfático.
As células progenitoras linfáticas comuns (CLP) têm a capacidade de se diferenciar em células T, células B e células natural killer (NK). Essas células CLP multipotenciais eram antigamente denominadasunidades formadoras de colônias–linfáticas (CFU-L; do inglês, colony-forming units–lymphoid). Acredita-se que as células NK sejam o protótipo das células T; ambas apresentam capacidade semelhante de destruir outras células. Os linfócitos são discutidos no Capítulo 14, Sistema Linfático. As células dendríticas também podem se desenvolver a partir das células CLP.
Para melhor entendimento deste tópico, recomenda-se iniciar o estudo histológico do desenvolvimento das células sanguíneas consultando as Figuras 10.19 e 10.22. A Figura 10.22 mostra os estágios de desenvolvimento das células sanguíneas, nos quais os tipos celulares característicos podem ser identificados ao microscópio óptico em um corte histológico ou em um esfregaço de medula óssea. A hemocitopoese inicia-se de maneira aparentemente aleatória, quando as CTH começam a se diferenciar em células progenitoras restritas de linhagem. As células progenitoras contêm receptores de superfície para citocinas e fatores de crescimento específicos, incluindo fatores de estimulação de colônias (CSF; do inglês, colony-stimulating factors), que influenciam a sua proliferação e maturação em uma linhagem específica.
Desenvolvimento dos eritrócitos | Eritropoese
O desenvolvimento dos eritrócitos começa a partir das células CMP que, sob a influência da eritropoetina, da IL-3 e da IL-4, diferenciam-se em células MEP. A expressão do fator de transcrição GATA-1 é necessária para a diferenciação terminal das células MEP na linhagem definitiva de células eritroides. Sob a influência do GATA-1, as células MEP transformam-se em progenitoras comprometidas com os eritrócitos sensíveis à eritropoetina (ErPs ou CFU-E; do inglês, erythropoietin-sensitive erythrocyte-committed progenitors), que dão origem ao pró-eritroblasto.
A primeira célula precursora microscopicamente reconhecível na eritropoese é denominada pró-eritroblasto.
O pró-eritroblasto é uma célula relativamente grande, que mede 12 a 20 μm de diâmetro, e contém um núcleo esférico volumoso, com um ou dois nucléolos bem visíveis. O citoplasma mostra uma discreta basofilia, devido à existência de ribossomos livres. Apesar de poder ser identificado, o pró-eritroblasto não é facilmente identificado nos esfregaços rotineiros de medula óssea.
O eritroblasto basófilo é menor que o pró-eritroblasto, do qual se origina por divisão mitótica.
O núcleo do eritroblasto basófilo é menor (10 a 16 μm de diâmetro) e torna-se progressivamente mais heterocromático à medida que as mitoses se repetem. O citoplasma revela intensa basofilia, em virtude do grande número de ribossomos livres (polirribossomos), responsáveis pela síntese da hemoglobina. O acúmulo de hemoglobina na célula modifica gradualmente a reação de coloração do citoplasma, de modo que a basofilia é substituída pela acidófila evidenciada pela eosina. No estágio em que o citoplasma exibe tanto acidofilia, em virtude da coloração da hemoglobina, quanto basofilia, devido à coloração dos ribossomos, a célula é denominada eritroblasto policromatófilo.
O eritroblasto policromatófilo exibe coloração do citoplasma tanto acidófila quanto basófila.
As reações de coloração do eritroblasto policromatófilo podem se mesclar, conferindo uma coloração cinzenta ou lilás ao citoplasma. Regiões rosadas (acidófilas) e púrpura (basófilas) podem também ser identificadas no citoplasma. O núcleo da célula é menor que o do eritroblasto basófilo, e os grânulos grosseiros de heterocromatina formam um padrão em tabuleiro de xadrez, que ajuda a identificar esse tipo de célula.
O eritroblasto ortocromático é reconhecido pelo seu citoplasma mais acidófilo e núcleo denso.
O estágio seguinte no processo de eritropoese resulta na formação de uma célula denominada eritroblasto ortocromático ou normoblasto, a qual contém um núcleo pequeno, compacto e densamente corado. O citoplasma é eosinófilo, pelo fato de conter grande quantidade de hemoglobina (Figura 10.23). Essa célula é apenas ligeiramente maior que o eritrócito maduro. Nesse estágio, o eritroblasto ortocromatófilo não tem mais a capacidade de sofrer divisão.
O eritrócito policromático expulsou o seu núcleo.
O eritroblasto ortocromático perde o seu núcleo, expulsando-o da célula; assim, está pronto para passar através do lúmen dos sinusoides sanguíneos da medula óssea vermelha. Alguns polirribossomos que ainda são capazes de sintetizar hemoglobina são retidos na célula; estes conferem discreta basofilia a essas células, que são, na maioria, eosinófilas – por esse motivo, essas novas células são denominadas eritrócitos policromáticos (Figura 10.24). Os polirribossomos dos novos eritrócitos também podem ser demonstrados com corantes especiais, que fazem com que os polirribossomos se agrupem, formando uma rede reticular. Em consequência, os eritrócitos policromáticos também são denominados (mais comumente) reticulócitos. No sangue normal, os reticulócitos constituem em torno de 1 a 2% da contagem total de eritrócitos. No entanto, se um número aumentado de eritrócitos entrar na corrente sanguínea (conforme observado durante a eritropoese aumentada para compensar a perda de sangue), o número de reticulócitos aumenta.
Cinética da eritropoese
Ocorrem mitoses nos pró-eritroblastos, nos eritroblastos basófilos e nos eritroblastos policromáticos.
Em cada um desses estágios de desenvolvimento, o eritroblasto sofre vários ciclos de divisão. É necessário em torno de 1 semana para que a progênie de um eritroblasto basófilo recém-formado alcance a circulação. Quase todos os eritrócitos são liberados na circulação assim que são formados, pois a medula óssea não é um local de armazenamento dessas células. A formação e a liberação dos eritrócitos são reguladas pela eritropoetina, um hormônio glicoproteico de 34 kDa sintetizado e secretado pelo rim em resposta a uma diminuição na concentração sanguínea de oxigênio. A eritropoetina atua sobre os receptores específicos expressos na superfície das células ErP.
Quando alcançam aproximadamente 4 meses (cerca de 120 dias) de idade, os eritrócitos tornam-se senescentes. O sistema de macrófagos do baço, da medula óssea e do fígado fagocita e degrada os eritrócitos senescentes. O heme e a globina dissociam-se, e a globina é hidrolisada a aminoácidos, os quais passam para o reservatório metabólico para serem novamente utilizados. O ferro do heme é liberado, entra no reservatório de armazenamento do ferro no baço, na forma de hemossiderina ou ferritina, e é armazenado para ser reutilizado na síntese de hemoglobina. A parte restante do heme da molécula de hemoglobina é parcialmente degradada em bilirrubina, a qual se liga à albumina, é liberada na corrente sanguínea e transportada até o fígado, onde é conjugada e excretada pela vesícula biliar na forma de glicuronídio de bilirrubina da bile.
Desenvolvimento das plaquetas | Trombopoese
Diariamente, a medula óssea do adulto saudável produz cerca de 1 × 1011 plaquetas, um número que pode aumentar 10 vezes em ocasiões de maior demanda. A trombocitopoese a partir de células progenitoras da medula óssea é um processo complexo de divisões celulares e diferenciação, que exige a participação de interleucinas, fatores de estimulação de colônias e hormônios.
As plaquetas (trombócitos) desenvolvem-se a partir de uma célula progenitora de megacariócitos/eritrócitos (MEP) bipotente, que se diferencia em uma célula progenitora comprometida com megacariócitos (MKP) e, por fim, em um megacariócito.
As plaquetas são produzidas na medula óssea a partir das mesmas células progenitoras mieloides comuns (CMP) como séries eritroide e mieloide. Sob a influência do fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF; do inglês, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) e da IL-3, uma célula-tronco CMP diferencia-se em uma célula progenitora de megacariócitos/eritrócitos (MEP) bipotente. O desenvolvimento subsequente prossegue em direção a uma célula progenitora comprometida com os megacariócitos (MKP) (ou CFU-Meg) onipotente, que sedesenvolve subsequentemente no megacarioblasto. O megacarioblasto que se desenvolve a partir dessa célula MKP é uma célula volumosa (cerca de 30 μm de diâmetro), com núcleo não lobulado. Nesse estágio, não há evidência de formação de plaquetas. Ocorrem endomitoses sucessivas no megacarioblasto (i. e., ocorre replicação dos cromossomos), mas não se observa cariocinese nem citocinese. Sob a estimulação da trombopoetina, um hormônio glicoproteico de 30 kDa produzido pelo fígado e pelo rim, a ploidia aumenta de 8n para 64n antes de a replicação cromossômica cessar. Em seguida, a célula diferencia-se em um megacariócito produtor de plaquetas, uma célula que mede 50 a 70 μm de diâmetro, com um núcleo multilobulado complexo e grânulos azurófilos dispersos. Tanto o núcleo quanto a célula aumentam de tamanho proporcionalmente à ploidia da célula. Com o MET, são também observados múltiplos centríolos e múltiplos complexos de Golgi nessas células.
Quando a medula óssea é examinada em um esfregaço, grupos de plaquetas são observados preenchendo a maior parte do citoplasma periférico do megacariócito. Quando examinado com o MET, o citoplasma periférico do megacariócito parece ser dividido em pequenos compartimentos por invaginação da membrana plasmática. Conforme descrito anteriormente, essas invaginações representam os canais de demarcação das futuras plaquetas (Figura 10.16). A trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas no sangue) representa um problema clínico importante no manejo de pacientes com disfunções do sistema imune e câncer (leucemia). A trombocitopenia aumenta o risco de hemorragia e, em pacientes com câncer, limita frequentemente a dose dos agentes quimioterápicos.
Desenvolvimento dos granulócitos | Granulopoese
Os granulócitos originam-se da célula-tronco progenitora mieloide comum (CMP) multipotencial, que se diferencia em células progenitoras de granulócitos/monócitos (GMP) sob a influência de citocinas, como GM-CSF, fator de estimulação de granulócitos (G-CSF; do inglês, granulocyte colony stimulating factor) e IL-3. O GM-CSF é uma citocina secretada pelas células endoteliais, células T, macrófagos, mastócitos e fibroblastos. Estimula as células GMP a produzir granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) e monócitos. A célula progenitora de neutrófilos (NoP) passa por seis estágios morfologicamente identificáveis durante o processo de maturação: mieloblasto, pró-mielócito, mielócito, metamielócito, célula em bastonete (imatura) e neutrófilo maduro. Os eosinófilos e os basófilos sofrem um processo de maturação morfológica semelhante ao dos neutrófilos. As células GMP, quando induzidas pelo GM-CSF, pela IL-3 e pela IL-5, diferenciam-se em células progenitoras de eosinófilos (EoP) e, por fim, amadurecem em eosinófilos. A ausência de IL-5 faz com que as células GMP sofram diferenciação em células progenitoras de basófilos (BaP), que produzem basófilos. Não é possível diferenciar morfologicamente ao microscópio óptico os precursores eosinófilos ou basófilos dos precursores neutrófilos até que as células alcancem o estágio mielocítico, quando aparecem os grânulos específicos.
Os mieloblastos constituem as primeiras células reconhecíveis que começam o processo da granulocitopoese.
O mieloblasto é a primeira célula precursora dos neutrófilos reconhecível ao exame microscópico na medula óssea – apresenta um grande núcleo esférico e eucromático, com três a cinco nucléolos; mede 14 a 20 μm de diâmetro e tem grande relação do volume nuclear-citoplasmático. A pequena quantidade de citoplasma agranular exibe coloração intensamente basófila. A área do complexo de Golgi é frequentemente identificada como uma área não corada do citoplasma. O mieloblasto amadurece em um pró-mielócito.
Os pró-mielócitos são as únicas células que produzem grânulos azurófilos.
O pró-mielócito contém um núcleo grande e esférico com grânulos azurófilos (primários) no citoplasma. Os grânulos azurófilos são produzidos apenas nos pró-mielócitos; nos estágios subsequentes da granulocitopoese, as células não formam grânulos azurófilos. Por esse motivo, o número de grânulos azurófilos é reduzido a cada divisão do pró-mielócito e sua progênie. Os pró-mielócitos não exibem subtipos. O reconhecimento das linhagens de neutrófilos, eosinófilos e basófilos é possível somente no estágio seguinte – de mielócito – quando começa a haver formação dos grânulos específicos (secundários) e terciários.
Os mielócitos são os primeiros a exibir grânulos específicos.
Os mielócitos imaturos contêm um núcleo mais ou menos esférico, que se torna cada vez mais heterocromático e adquire endentação distinta durante as divisões subsequentes. Os grânulos específicos começam a surgir da superfície convexa do complexo de Golgi, enquanto os grânulos azurófilos são vistos na face côncava do Golgi. O significado dessa compartimentação ainda não está esclarecido. Os mielócitos continuam a sofrer divisão e dão origem aos metamielócitos.
O metamielócito é o estágio em que as linhagens de neutrófilos, eosinófilos e basófilos podem ser claramente identificadas pela existência de numerosos grânulos específicos.
Verifica-se a existência de algumas centenas de grânulos no citoplasma de cada metamielócito, e os grânulos específicos de cada variedade ultrapassam o número de grânulos azurófilos. No neutrófilo, essa razão entre grânulos específicos e azurófilos é de cerca de 2 para 1. O núcleo torna-se mais heterocromático, e a endentação aprofunda-se e adquire um formato de rim ou feijão. Teoricamente, o estágio de metamielócito na granulocitopoese é seguido do estágio de bastonete e, em seguida, do estágio segmentado. Embora esses estágios sejam evidentes na linhagem de neutrófilos, eles raramente (ou nunca) são observados nas linhagens de eosinófilos e de basófilos, em que os próximos estágios facilmente reconhecidos de desenvolvimento são o eosinófilo maduro e o basófilo maduro, respectivamente.
Na linhagem dos neutrófilos, a célula em bastão (bastonete) precede o desenvolvimento dos primeiros lóbulos nucleares.
O núcleo da célula em bastão (bastonete) é alongado e curvado, o que lhe confere a aparência de uma ferradura. Em seguida, surgem constrições nucleares, que se tornam mais proeminentes até que dois a quatro lóbulos nucleares sejam reconhecidos; a célula é então considerada um neutrófilo maduro, também denominada neutrófilo polimorfonuclear ou neutrófilo segmentado. Embora a porcentagem de bastonetes na circulação seja quase sempre baixa (0 a 3%), pode aumentar na ocorrência de inflamação e infecção agudas ou crônicas.
Cinética da granulocitopoese
A granulocitopoese na medula óssea leva em torno de 2 semanas.
A fase mitótica (proliferativa) na granulocitopoese dura cerca de 1 semana e cessa no estágio de mielócito maduro. A fase pós-mitótica, caracterizada pela diferenciação celular – do metamielócito em granulócito maduro –, também tem duração de cerca de 1 semana. O tempo que leva para que metade dos neutrófilos segmentados circulantes deixe o sangue periférico é de aproximadamente 6 a 8 horas. Os neutrófilos deixam o sangue de modo aleatório – isto é, um determinado neutrófilo pode circular apenas alguns minutos ou até 16 horas antes de entrar no tecido conjuntivo perivascular (a meia-vida medida dos neutrófilos circulantes humanos é de apenas 8 a 12 horas).
Os neutrófilos têm sobrevida de 1 a 2 dias no tecido conjuntivo, quando são então destruídos por apoptose e, subsequentemente, fagocitados por macrófagos. Além disso, ocorre perda de grande número de neutrófilos por migração para o lúmen do trato gastrintestinal, a partir do qual são eliminados nas fezes.
A medula óssea mantém uma grande reserva de neutrófilos totalmente funcionais, prontos para repor ou suplementar os neutrófilos circulantes em ocasiões de aumento das demandas.
Em condições normais, a medula óssea produz mais de 1011 neutrófilos por dia. Em consequência da liberação dos neutrófilos da medula óssea, um número aproximadamente 5 a 30 vezes de neutrófilos maduros e quase maduros está normalmentepresente tanto na medula óssea quanto na circulação. Esse reservatório da medula óssea libera constantemente neutrófilos na circulação e é reposto por células em processo de maturação. Os neutrófilos de reserva podem também ser liberados subitamente em resposta a inflamação, infecção ou exercício extenuante.
Existe também uma reserva de neutrófilos no compartimento vascular. Essa reserva consiste em uma população de células livremente circulantes e outra de neutrófilos marginalizados contidos nos pequenos vasos sanguíneos. Nestes, os neutrófilos ficam aderidos ao endotélio até sua saída da rede vascular para locais de lesão ou infecção (páginas 283 e 284). Os neutrófilos marginais estão frouxamente aderidos ao endotélio por meio da ação de proteínas da família das selectinas, podendo, portanto, ser recrutados com muita rapidez. Esse compartimento de neutrófilos marginais encontra-se em equilíbrio dinâmico com o reservatório circulante, cujo tamanho é aproximadamente igual ao do reservatório marginalizado.
O tamanho do reservatório na medula óssea e no compartimento vascular depende da velocidade da granulocitopoese, do tempo de sobrevida dos neutrófilos e da velocidade de migração na corrente sanguínea e no tecido conjuntivo. O processo completo hemocitopoético está resumido no Quadro 10.3.
Os fatores de transcrição controlam o destino das células hematopoéticas, enquanto as citocinas e os mediadores locais regulam todos os estágios da hemocitopoese.
As interações íntimas entre as CTH e seu microambiente na medula óssea atuam no sentido de redefinir a identidade e as vias de diferenciação dessas células-tronco multipotenciais. As moléculas de sinalização de uma variedade de células da medula óssea iniciam vias intracelulares que finalmente são direcionadas para um grupo selecionado de proteínas sinérgicas e inibitórias, conhecidas como fatores de transcrição. Tais fatores ligam-se especificamente a regiões promotoras ou intensificadoras no DNA da célula afetada. Por meio do controle da transcrição de genes específicos, esses fatores de transcrição desencadeiam uma cascata de alterações gênicas, determinando o destino das células durante a diferenciação. Além de identificar os vários fatores de transcrição intracelulares, estudos recentes identificaram e começaram a caracterizar numerosas moléculas de sinalização encontradas na medula óssea. Tais moléculas são, em geral, glicoproteínas, que atuam tanto como hormônios circulantes quanto como mediadores locais da regulação do processo da hemocitopoese e da velocidade de diferenciação de outros tipos celulares (Quadro 10.4). Hormônios específicos, como a eritropoetina ou a trombopoetina, discutidos em seção anterior, regulam o desenvolvimento dos eritrócitos e das plaquetas, respectivamente. Outros fatores, coletivamente designados como fatores de estimulação de colônias (CSF; do inglês, colony-stimulating factors), são subclassificados de acordo com a célula ou o grupo de células específicas que são estimuladas. Dentre os fatores recentemente isolados e já quase completamente caracterizados, destacam-se aqueles que estimulam a formação de granulócitos e de monócitos, GM-CSF, G-CSF e o fator de estimulação de colônias de macrófagos (M-CSF; do inglês, macrophage colony-stimulating factor). As interleucinas, produzidas pelos linfócitos, atuam sobre outros leucócitos e suas células progenitoras. A IL-3 é uma citocina que parece afetar a maioria das células progenitoras e até mesmo as células já diferenciadas. Qualquer citocina específica pode atuar em um ou mais estágios da hemocitopoese, afetando a proliferação, a diferenciação ou a função celulares. Esses fatores são sintetizados por muitos tipos diferentes de células, incluindo as células renais (eritropoetina), os hepatócitos (trombopoetina), os linfócitos T (IL-3), as células endoteliais (IL-6), as células adventícias na medula óssea (IL-7) e os macrófagos (os CSF que afetam o desenvolvimento dos granulócitos e dos macrófagos).
O isolamento, a caracterização, a produção e os testes clínicos das citocinas (proteínas e peptídios sinalizadores) no tratamento de doenças em humanos constituem importantes atividades da indústria de biotecnologia, que está em rápido crescimento. Diversas citocinas hemocitopoéticas e linfocitopoéticas têm sido produzidas por meio de tecnologia do DNA recombinante e já são usadas em ambientes clínicos. Essas citocinas incluem a eritropoetina recombinante, o G-CSF, o GM-CSF e a IL-3. Além dessas, outras citocinas ainda estão sendo desenvolvidas. O GM-CSF (sargramostim, Leukine®) é usado clinicamente para estimular a produção de leucócitos após quimioterapia e para acelerar a recuperação dos leucócitos após transplante de medula óssea.
Desenvolvimento dos monócitos
A célula-tronco CMP multipotencial também dá origem às células que se desenvolvem ao longo da via de monócitos-macrófagos.
Os monócitos são produzidos na medula óssea a partir de uma célula-tronco GMP que pode amadurecer em um monócito ou outra das três linhagens de células granulocíticas. Além disso, a célula GMP dá origem às células dendríticas. A proliferação e a diferenciação das células CMP em célula GMP comprometida são controladas pela IL-3. A progressão subsequente da linhagem de células progenitoras de monócitos (MoP; do inglês, monocyte progenitor cell) depende da existência continuada dos fatores de transcrição PU.1 e Egr-1 e é estimulada pela IL-3 e pelo GM-CSF. Este último também controla a diferenciação subsequente em células maduras, que são então liberadas na circulação. A transformação das células MoP em monócitos leva em torno de 55 horas. Os monócitos permanecem na circulação por aproximadamente 16 h antes de emigrar para os tecidos, nos quais, sob a influência do GM-CSF e do M-CSF, se diferenciam em macrófagos teciduais. Seu tempo de sobrevida subsequente ainda não foi completamente elucidado.
Desenvolvimento dos linfócitos | Linfocitopoese
O desenvolvimento e o comprometimento de linhagem das células CLP dependem da expressão de uma variedade de fatores de transcrição.
Embora os linfócitos proliferem continuamente nos órgãos linfáticos periféricos, a medula óssea continua sendo o principal local de linfocitopoese nos humanos. Os membros da família Ikaros de fatores de transcrição desempenham papel importante na diferenciação das CTH pluripotentes em células progenitoras linfáticas comuns (CLP; do inglês, common lymphoid progenitor). A progênie das células CLP que expressam o fator de transcrição GATA-3 é destinada a se tornar linfócitos T. Essas células que expressam GATA-3 deixam a medula óssea na forma de pré-linfócitos T e seguem o seu trajeto até o timo, no qual completam a sua diferenciação (Capítulo 14, Sistema Linfático). Em seguida, entram na circulação como pequenos linfócitos T de vida longa. Outro fator de transcrição, Pax5, ativa genes específicos das células B nas células CLP destinadas a se tornar linfócitos B. Nos mamíferos, essas células originam-se em órgãos equivalentes à bursa de Fabricius, como a medula óssea e o tecido linfático associado ao intestino e o baço. Embora tenham sido identificados vários fatores de transcrição no desenvolvimento das linhagens de células linfáticas, pouco se sabe a respeito dos fatores passíveis de influenciar o desenvolvimento e o comprometimento de linhagem das células NK. Mais provavelmente, as células NK diferenciam-se sob a influência da IL-2 e da IL-15 em pré-células NK imaturas e, após a aquisição das funções efetoras da célula NK (capacidade de secretar interferona e exibir citotoxicidade), tornam-se células NK maduras. A medula óssea constitui o principal órgão produtor de células NK. No entanto, estudos recentes sugerem que os linfonodos e o timo fetal também podem conter células progenitoras das células NK. Os linfócitos constituem até 30% de todas as células nucleadas na medula óssea. A produção e a diferenciação dos linfócitos são discutidas de modo mais detalhado no Capítulo 14, Sistema Linfático.
Anemia
A anemia é definida clinicamentecomo uma diminuição da concentração de hemoglobina no sangue, levando-se em consideração a idade e o sexo do indivíduo. Em geral, a baixa concentração de hemoglobina é definida por valores inferiores a 13,5 g/dℓ (135 g/ℓ) nos homens e inferiores a 12 g/dℓ (120 g/ℓ) nas mulheres. Embora, em certas anemias, essa concentração diminuída de hemoglobina seja causada por uma redução na quantidade de hemoglobina existente em cada célula, as anemias são causadas, em sua maioria, por uma redução no número de eritrócitos. As causas de anemia incluem perda de sangue (hemorragia), produção insuficiente de eritrócitos ou destruição acelerada dos eritrócitos circulantes. Quantidades insuficientes de ferro na dieta ou deficiência de determinadas vitaminas, tais como vitamina B12 ou ácido fólico, podem levar à diminuição na produção de eritrócitos. A atrofia gástrica, em consequência de doença autoimune, com destruição concomitante das células parietais que secretam o fator intrínseco, uma molécula essencial para absorção de vitamina B12 pelas células do íleo, constitui a causa de um tipo de anemia denominado anemia perniciosa. Os sintomas clínicos da anemia variam, dependendo do tipo de anemia, da causa subjacente e de outras condições clínicas associadas. Os sintomas comuns de anemia, até mesmo as leves, consistem em fraqueza, fadiga e perda de energia. Os outros sintomas associados à anemia incluem dispneia, cefaleias frequentes, dificuldade de concentração, confusão mental, perda do impulso sexual, tontura, cãibras de perna, insônia e palidez da pele.
REFERÊNCIA:
Ross, Michael H. Histologia: texto e atlas / Michael H. Ross, Wojciech Pawlina; Revisão técnica Telma Maria Tenório Zorn; Tradução Beatriz Araújo, Claudia Araujo, Patricia Lydie Voeux. – 7. ed. – [Reimpr.]. – Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018.
LEUCOPENIA
A condição clínica conhecida como leucopenia ocorre, ocasionalmente, quando a medula óssea produz poucos leucócitos. Essa condição deixa o corpo desprotegido contra muitas bactérias e outros agentes que possam vir a invadir os tecidos.
REFERÊNCIA:
Hall J. E. Tratado de fisiologia médica. 13 ed. Rio de Janeiro: ELsevier, 2017.
LEUCOCITOSE
Nível elevado de glóbulos brancos no sangue.
Leucocitose (do grego, leuco = branco; kytos =célula; ose= sufixo que significa aumento) é o aumento global do número dos glóbulos brancos no sangue. O mais frequente é que a leucocitose surja devido a uma linfocitose ou a um aumento dos neutrófilos. As taxas globais de leucócitos para homens adultos normais estão entre 4.500 e 11.000 por milímetro cúbico de sangue. Considera-se que há leucocitose quando a pessoa apresenta mais de 11.000 leucócitos por milímetro cúbico de sangue. A leucocitose não é uma doença, mas a manifestação hematológica de algum transtorno orgânico, crônico ou transitório.
PLAQUETOPENIA
Número reduzido de plaquetas no sangue.
A plaquetopenia ou trombocitopenia é um nível excepcionalmente baixo de plaquetas no sangue. As plaquetas, também chamadas trombócitos são células sanguíneas que bloqueiam a hemorragia obstruindo os vasos sanguíneos danificados e que ajudam na coagulação do sangue. Pessoas com baixos níveis de plaquetas sangram e apresentam manchas rochas com facilidade.
REFERÊNCIA:
INSTITUTO ONCOGUIA. Plaquetopenia. Disponível: http://www.oncoguia.org.br/conteudo/plaquetopenia/214/109/. Acessado em: 26 de agosto de 2020, às 14h 48min.
· Descrever a fisiopatologia das leucemias.
· Leucemias
· •Leucemias são neoplasias malignas resultantes da transformação de uma única linhagem de células sanguíneas derivada de células-tronco hematopoéticas
· •Como as células leucêmicas são imaturas e pouco diferenciadas, proliferam rapidamente e têm uma vida útil longa, elas não têm um funcionamento normal, interferem na maturação de células sanguíneas normais e circulam na corrente sanguínea, conseguem atravessar a barreira hematencefálica e se infiltrar em muitos órgãos
Leucemias
As leucemias são neoplasias malignas de células originalmente derivadas de células precursoras hematopoéticas. As leucemias se caracterizam pela substituição difusa da medula óssea por células neoplásicas imaturas em proliferação desregulada. Na maioria dos casos, as células leucêmicas entram na corrente sanguínea, onde podem ser observadas em grande número. O termo leucemia foi utilizado pela primeira vez por Virchow para descrever uma inversão do quociente habitual entre hemácias e leucócitos. As células leucêmicas também podem se infiltrar no fígado, baço, linfonodos e outros tecidos por todo o organismo, causando a dilatação desses órgãos.
Aproximadamente 44.600 novos casos de leucemia foram diagnosticados nos EUA em 2011,b e cerca de 21.780 pessoas morreram da doença.29 A leucemia é a causa mais comum de câncer em crianças e adolescentes. É responsável por cerca de um em cada três tipos de câncer infantil. Embora comumente seja considerada uma doença da infância, a leucemia é diagnosticada 10 vezes mais frequentemente em adultos do que em crianças.
Classificação
As leucemias são comumente classificadas de acordo com o tipo predominante de células (i. e., linfocítica ou mieloide) e se a condição é aguda ou crônica. Leucemias bifenotípicas demonstram características tanto de linhagens linfoides quanto mieloides. Um sistema de classificação rudimentar, o chamado FAB (French-American-British Cooperative Group), ainda está sendo utilizado e divide a leucemia em quatro tipos: leucemia linfocítica (linfoblástica) aguda (LLA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide aguda (mieloblásticas) (LMA) e leucemia mieloide crônica (LMC).29 Entretanto, novos sistemas de classificação, com múltiplos subtipos que diferenciam diversas características e empregam perfis de expressão gênica, estão sendo utilizados clinicamente para o diagnóstico e tratamento de casos de leucemia. As leucemias linfocíticas envolvem linfócitos imaturos e seus progenitores que se originam na medula óssea, mas se infiltram no baço, linfonodos, sistema nervoso central e outros tecidos. As leucemias mieloides envolvem as células estaminais mieloides pluripotentes da medula óssea e interferem na maturação de todas as células sanguíneas, incluindo granulócitos, hemácias e trombócitos.
Etiologia e biologia molecular
As causas da leucemia são em grande parte desconhecidas. A incidência de leucemia entre pessoas que foram expostas a altos níveis de radiação é extraordinariamente alta. Um aumento da incidência de leucemia também está associado à exposição ao benzeno, muitas toxinas desconhecidas, fármacos, produtos químicos e gases. A leucemia pode ocorrer como um segundo câncer após uma quimioterapia agressiva de outros tipos de câncer, como linfoma de Hodgkin. A existência de uma predisposição genética para o desenvolvimento de leucemia aguda é sugerida por maior incidência da doença entre inúmeras doenças congênitas, incluindo síndrome de Down, neurofibromatose e anemia de Fanconi. Há também numerosos relatos de casos de leucemia aguda ocorrendo em uma mesma família.
A biologia molecular da leucemia aponta que o evento ou eventos causadores de distúrbios exercem seus efeitos por meio da desregulação dos genes que normalmente regulam o desenvolvimento e a homeostasia das células sanguíneas.4 Estudos citogenéticos têm demonstrado que há alterações cromossômicas recorrentes em mais da metade de todos os casos de leucemia. Mais comumente, são alterações estruturais classificadas como translocações, representadas como t(8;21), em que uma parte do cromossomo passa a se localizar em outro cromossomo e vice-versa; inversões, representadas como inv(16), em que parte de um cromossomo está invertida e agora em ordem inversa, mas ainda ligada ao cromossomo original; e deleções, representadas como del(7), ou –7, em que parte de um cromossomo se perdeu. São os problemas ou a falta de regulação dos genes e produtos de genes específicos ocorridos nos sítios dessas aberrações cromossômicas que contribuem para o desenvolvimento de leucemia.29 Em muitoscasos, esses genes e seus produtos demonstraram estar direta ou indiretamente envolvidos no desenvolvimento normal ou na manutenção do sistema hematopoético. Assim, parece que a leucemia é o resultado, pelo menos parcialmente, de distúrbios na atividade de genes que normalmente regulam o desenvolvimento de células sanguíneas. A Figura 28.11 compara um esfregaço de sangue normal com um de paciente leucêmico. Avanços na biologia molecular em relação à leucemia estão começando a oferecer uma compreensão mais ampla da complexidade molecular da doença para fins de diagnóstico, classificação, tratamento e acompanhamento dos resultados clínicos.
Uma das translocações mais estudadas é o cromossomo Philadelphia, que foi a primeira anomalia cromossômica identificada no câncer. A translocação do cromossomo Philadelphia, t(9; 22), representa uma translocação recíproca entre o braço longo do cromossomo 22 e o braço longo do cromossomo 9.4 Durante a translocação, uma grande parte do 22q é translocada para 9q, e uma parte menor de 9q é deslocada para 22q. A porção de 9q que é translocada contém ABL, um proto-oncogene que é o homólogo celular do vírus de leucemia murina de Abelson. O gene ABL é recebido em um sítio específico no 22q, chamado BCR (breakpoint cluster region). O gene de fusão BCR-ABL resultante codifica uma nova proteína que difere daquela do gene ABL normal, na medida em que apresenta atividade de tirosinoquinase (uma atividade característica de genes transformantes).4 A existência da tirosinoquinase produzida pelo gene de fusão possibilita que células afetadas ignorem os sinais regulados que controlam o crescimento normal e a diferenciação celular e, em vez disso, sofrem uma transformação maligna para se tornarem células leucêmicas. A translocação do cromossomo Philadelphia é encontrada em mais de 90% das pessoas com LMC e em algumas pessoas com leucemia aguda. O desenvolvimento de inibidores da tirosinoquinase tem contribuído para uma abordagem orientada para o tratamento de leucemias que exibem translocação do cromossomo Philadelphia.3
Leucemias agudas
As leucemias agudas são cânceres de células progenitoras hematopoéticas.4 Geralmente têm manifestação súbita, com sinais e sintomas relacionados com a função da medula óssea (Tabela 28.1). Há dois tipos de leucemia aguda: leucemia linfocítica aguda e leucemia mieloide aguda. A LLA acomete com mais frequência em crianças, sendo responsável por três de cada quatro casos de leucemia infantil. No entanto, cerca de um terço dos casos de LLA se manifesta em adultos, e a maioria das mortes pela doença ocorre em pacientes adultos (cerca de quatro em cada cinco). Nos EUA, o surgimento de mais de 6.000 novos casos de LLA em crianças e adultos estava previsto para 2012.31 Além disso, mais de 1.400 casos de LLA resultarão em óbito.31 A LMA é principalmente uma doença de idosos, mas também pode se manifestar em crianças e jovens adultos.29,32,33 Em crianças e adolescentes, a LMA é responsável por um em cada quatro casos de leucemia. A American Cancer Society prevê que haverá 12.950 novos casos de LMA em 2011, com aproximadamente 9.050 óbitos por ano.29
Tabela 28.1Manifestações clínicas da leucemia e suas bases patológicas.*
LLA engloba um grupo de neoplasias compostas de precursores de linfócitos B (pré-B) ou T (pré-T), denominados linfoblastos (Figura 28.13). Aproximadamente, 90% das pessoas com LLA apresentam alterações numéricas e estruturais nos cromossomos de suas células leucêmicas. Isto inclui hiperploidia (i. e., mais de 50 cromossomos), poliploidia (i. e., três ou mais conjuntos de cromossomos) e translocação e deleção cromossômica. Muitas dessas aberrações cromossômicas acabam desregulando a expressão e a função de fatores de transcrição necessários para o desenvolvimento de células hematopoéticas normais.
As LMA são um grupo diverso de neoplasias que afetam as células precursoras mieloides na medula óssea.4 A maioria está associada a alterações genéticas adquiridas que inibem a diferenciação mieloide terminal. Como resultado, os elementos normais de medula são substituídos por uma acumulação de blastos, relativamente indiferenciados, com resultante supressão das células progenitoras restantes, o que conduz a um quadro de anemia, neutropenia e trombocitopenia. Anormalidades cromossômicas específicas, incluindo translocações, podem ser observadas em um grande número de casos de LMA. Um subtipo de LMA, a leucemia pró-mielocítica aguda, que representa 10% dos casos de adultos com LMA, está associada à translocação cromossômica t(15;17).34 Esta translocação produz um gene de fusão que codifica para uma porção do fator de transcrição, o ácido retinoico receptor-A (RARa), fundida com uma porção de outra proteína, PML. Esta alteração no receptor do ácido retinoico produz um bloco de diferenciação que pode ser superado com doses farmacológicas de ácido retinoico.
Manifestações clínicas. Embora LLA e LMA sejam doenças distintas, tipicamente se apresentam com características clínicas semelhantes. Ambas se caracterizam por manifestação abrupta de sintomas, incluindo fadiga resultante de anemia; febre baixa, suores noturnos e perda de peso pela rápida proliferação e hipermetabolismo das células leucêmicas; sangramento devido à redução na contagem de plaquetas; e dor e sensibilidade óssea causadas pela expansão da medula.32 O processo infeccioso é resultante da neutropenia, com o risco de propagação abrupta da infecção à medida que a contagem de neutrófilos cai abaixo de 500/ml. Ocorre linfadenopatia generalizada, esplenomegalia e hepatomegalia causada por infiltração de células leucêmicas em todos os casos de leucemia aguda, porém são mais comuns na LLA.
Além das manifestações comuns de leucemia aguda (i. e., a fadiga, perda de peso, febre, equimose), a infiltração de células malignas na pele, gengivas e outros tecidos moles é particularmente comum na forma monocítica de LMA. As células leucêmicas também conseguem atravessar a barreira hematencefálica e se abrigar no SNC. O envolvimento do SNC é mais comum em LLA do que em LMA, e é mais comum em crianças do que adultos. Sinais e sintomas de envolvimento do SNC incluem paralisia de nervos cranianos, cefaleia, náuseas, vômitos, papiledema e, ocasionalmente, convulsões e coma.
Leucostasia é uma condição em que a contagem de blastos na circulação sanguínea é acentuadamente elevada (em geral 100.000/ml). O elevado número de blastos leucêmicos circulantes aumenta a viscosidade do sangue e predispõe ao desenvolvimento de embolia leucoblástica, com obstrução de pequenos vasos sanguíneos na circulação pulmonar e cerebral. A oclusão de vasos pulmonares conduz a ruptura do vaso e infiltração do tecido pulmonar, resultando em falta de ar súbita e dispneia progressiva. A leucostase cerebral acarreta cefaleia difusa e letargia, que podem progredir para confusão mental e coma. Uma vez identificada a leucostase, deve ser administrado um tratamento imediato e efetivo para diminuir a contagem de blastos rapidamente. O tratamento inicial usa aférese para remover o excesso de células blásticas, seguido de quimioterapia para interromper a produção de células leucêmicas na medula óssea.32
Hiperuricemia é o resultado do aumento da proliferação ou aumento da degradação de nucleotídios da purina (i. e., um dos componentes dos ácidos nucleicos) secundário à morte de células leucêmicas resultante da quimioterapia. Pode aumentar antes e durante o tratamento. Geralmente é administrada uma terapia profilática com rasburicase, uma versão recombinante da enzima oxidase de urato, para a prevenção de complicações renais secundárias à cristalização de ácido úrico no filtrado urinário.35,36
Diagnóstico. O diagnóstico definitivo de leucemia aguda se baseia em estudos do sangue e da medula óssea. É necessária a demonstração da existência de células leucêmicas no sangue periférico, medula óssea ou tecido extramedular. Os achados laboratoriais revelam leucócitos imaturos (blastos) na circulação e na medula óssea, onde podem constituir de 60a 100% das células. À medida que estas células proliferam e começam a se acumular na medula óssea, dá-se a supressão do desenvolvimento de outras linhagens de células sanguíneas na medula óssea. Consequentemente, existe uma perda de células mieloides maduras, como hemácias, leucócitos e plaquetas. Um quadro anêmico quase sempre se manifesta, e a contagem de plaquetas é reduzida. Deve ser realizada a imunofenotipagem para determinar o subtipo de linhagem da leucemia.32
A biopsia de medula óssea pode ser usada para determinar as características moleculares da leucemia, o grau de envolvimento da medula óssea e a morfologia e histologia da doença. Os estudos citogenéticos, usados para determinar anormalidades cromossômicas, são um dos mais poderosos indicadores de prognóstico em casos de leucemia aguda. Determinadas anormalidades cromossômicas respondem mais favoravelmente a certos tipos de tratamento e têm um prognóstico melhor do que outras.
Nos casos de LLA, o estadiamento inclui uma punção lombar para avaliar o envolvimento do SNC. Estudos por imagem que incluem TC do tórax, abdome e pelve também podem ser obtidos para identificar sítios adicionais de comprometimento.
Tratamento. O tratamento de LLA e LMA é composto por várias fases e inclui terapia de indução, que é projetada para provocar uma remissão; terapia de intensificação, que é usada para produzir uma redução adicional na quantidade de células leucêmicas depois de alcançada a remissão; e terapia de manutenção, que serve para manter a remissão. O objetivo da terapia de indução é a produção de uma resposta grave da medula óssea, com a destruição das células progenitoras de leucemia, acompanhada pela recuperação da medula óssea normal. A probabilidade de alcançar uma remissão depende de uma série de fatores, incluindo idade, tipo de leucemia e estágio da doença no momento da apresentação. Destes fatores, a idade é provavelmente a variável mais significativa para o prognóstico.
Pode sobrevir necrose massiva de células malignas durante a fase inicial do tratamento com quimioterapia. Esse fenômeno, conhecido como síndrome de lise tumoral, pode resultar em transtornos metabólicos potencialmente fatais, incluindo hiperpotassemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotassemia e acidose, com possibilidade de causar insuficiência renal aguda. Utiliza-se a hidratação profilática agressiva com soluções e a administração de rasburicase para reduzir os níveis de ácido úrico alcalino e neutralizar esses efeitos.
Tal como acontece com casos de LLA, o tratamento de LMA é constituído por certo número de fases. O tratamento geralmente contempla terapia de indução, seguida de terapia intensiva de consolidação. A terapia de indução consiste em quimioterapia intensiva para conseguir a aplasia da medula óssea. Durante esse período, muitas vezes são necessárias transfusões de suporte e tratamento com agentes antimicrobianos.
Pode ser considerada a realização de um transplante de medula óssea ou transplante de células estaminais para pessoas com LLA e LMA que não respondem a outras formas de tratamento.32 Devido ao risco de complicações, o transplante de medula óssea geralmente não é recomendado para pessoas com mais de 50 a 55 anos de idade.
 
Leucemias crônicas
Em contraste com as leucemias agudas, as leucemias crônicas são neoplasias malignas que envolvem a proliferação de células mieloides e linfoides com diferenciação mais completa. Tal como acontece com a leucemia aguda, existem dois tipos principais de leucemia crônica: leucemia linfocítica crônica (LLC) e leucemia mieloide crônica (LMC). A LLC foi responsável por cerca de 14.570 novos casos e 4.380 mortes nos EUA em 2011.37 É principalmente uma doença de idosos. A média de idade no momento do diagnóstico é de aproximadamente 72 anos. Quase não é observada em pessoas com menos de 40 anos de idade e é extremamente rara em crianças.37 A LMC é responsável por cerca de 5.150 novos casos e 270 mortes em 2011 nos EUA.38 Tal como acontece com a LLC, é predominantemente uma doença de idosos, com idade média de 67 anos no momento do diagnóstico.38
Leucemia linfocítica crônica. A LLC, uma malignidade clonal dos linfócitos B, é a forma mais comum de leucemia em adultos no mundo ocidental. No passado, a LLC era vista como uma doença homogênea de células B imaturas, imunoincompetentes e minimamente autorrenováveis, que se acumulavam devido a falhas de mecanismos apoptóticos. Algumas pessoas com leucemia linfocítica crônica sobrevivem por muitos anos sem tratamento e, por fim, sucumbem a doenças não relacionadas, enquanto outros têm uma doença rapidamente fatal, apesar da terapêutica agressiva. Acredita-se que sua heterogeneidade reflita as diferenças de mutações do gene V de imunoglobulina, a expressão de marcadores de superfície celular CD (p. ex., CD38) e a proteína associada à zeta (ZAP-70). ZAP-70 é uma proteína intracelular que promulga a ativação de sinais entregues às células T e às células NK por meio dos seus receptores de superfície para os antígenos. Raramente está em células B normais, mas é encontrada em pessoas com LLC. Pessoas com células leucêmicas que apresentam pouca ou nenhuma mutação do gene V, muitas células B CD38+ ou ZAP-70+ frequentemente desenvolvem um curso agressivo da doença, enquanto aquelas com mutações do gene V, mas poucas células B CD38+ ou ZAP-70+ normalmente apresentam um curso mais indolente.39
Os sinais e sintomas clínicos da LLC estão fortemente relacionados com a infiltração progressiva da medula óssea e dos tecidos linfoides por linfócitos neoplásicos e com defeitos imunológicos secundários. Pessoas com a forma indolente de LLC são, com frequência, assintomáticas no momento do diagnóstico e a linfocitose é observada em um hemograma completo obtido por outra causa, não relacionada. À medida que a doença progride, os linfonodos aumentam gradualmente de tamanho e novos linfonodos são envolvidos, por vezes, em áreas pouco usuais, como couro cabeludo, órbitas, faringe, pleura, sistema digestório, fígado, próstata e gônadas. Pessoas com a forma agressiva de leucemia linfocítica crônica passam por uma sequência mais rápida de deterioração clínica, caracterizada pelo aumento da linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, febre, dor abdominal, perda de peso, anemia progressiva e trombocitopenia, com rápido aumento na contagem de linfócitos.
Hipogamaglobulinemia é comum em casos de LLC, especialmente em pessoas com doença avançada. Um aumento da suscetibilidade à infecção reflete uma incapacidade para produzir anticorpos específicos e ativação anormal do complemento. Os microrganismos infecciosos mais comuns são aqueles que requerem opsonização para alcançar a morte bacteriana, como Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae.
A principal característica diagnóstica de LLC é a existência isolada de linfocitose. A contagem geralmente é superior a 20.000/ml, e pode se elevar para várias centenas de milhares. Geralmente, 75 a 98% são linfócitos. A contagem de hematócrito e plaquetas geralmente é normal na apresentação. Os testes para determinar a existência de formas mutantes do gene da imunoglobulina (que atualmente só podem ser detectadas em laboratórios de pesquisa) e a expressão do antígeno de superfície das proteínas C38 e ZAP-70 podem ser utilizados para determinar se a leucemia é do tipo indolente ou agressivo. Estudos citogenéticos também têm condições de fornecer informação prognóstica. O achado de deleção do cromossomo 17 p ou 11q é um indicador de mau prognóstico.39
O tratamento de LLC geralmente depende da existência de indicadores de prognóstico.39 Pessoas com baixo risco ou com a forma indolente de LLC geralmente não requerem tratamento específico por muitos anos após o diagnóstico e acabam morrendo de causas aparentemente não relacionadas. É importante assegurar ao paciente com essa doença a possibilidade de ter uma vida normal por muitos anos. Muitas pessoas com doença de risco intermediário também podem permanecer estáveis por muitos