ATIVIDADE DE TÓXICOLOGIA

Prévia do material em texto

ATIVIDADE DE TÓXICOLOGIA
01. Descreva detalhadamente sobre os processos toxicocinéticos. 
· Absorção
A absorção pode ser definida como o processo por meio do qual o agente tóxico atravessa as membranas celulares para alcançar a circulação sanguínea. Distinguem-se como principais vias de introdução dos agentes tóxicos no organismo:
Via Oral, digestiva ou trato gastrintestinal - Uma vez no TGI, um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto, geralmente pelo processo de difusão passiva. Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral, porque o tempo de contato é pequeno nesse local. Estudos feitos experimentalmente, no entanto, mostram que a cocaína, a estricnina, a atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal. Esta absorção é dependente, principalmente, do coeficiente de partição óleo/água (quanto maior este coeficiente mais fácil a absorção) e resulta em níveis sanguíneos elevados, já que as substâncias não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais.
Não sendo absorvido na mucosa oral, o toxicante poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existi a maior quantidade de sua forma não ionizada (lipossolúvel). Embora a grande maioria dos agentes tóxicos sofra absorção no TGI por difusão passiva, muitas substâncias serão absorvidas por processos especiais, mais precisamente por transporte ativo.
Fatores que interferem na absorção pelo TGI
Além das propriedades físico-químicas dos toxicantes, outros fatores poderão interferir na absorção: estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal, concentração enzimática e acidez, motilidade intestinal, efeito de primeira passagem pelo fígado. Alguns fatores que interferem na absorção pelo TGI podem variar de acordo com o sexo e, no feminino, entre as gestantes e não gestantes.
Via Cutânea - A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui com cerca de 10% de peso corpóreo. No estado íntegro, a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. No entanto, alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea, dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e das propriedades físico-químicas dos agentes.
A pele é formada por duas camadas, a epiderme que é a camada mais externa da pele a derme, que é formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos sangüíneos, nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas. Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo.
As substâncias químicas podem ser absorvidas, principalmente, através das células epidérmicas ou folículos pilosos.
Absorção transepidérmica
A absorção dos agentes químicos pela pele tem sua velocidade limitada pela região córnea da epiderme, mais precisamente pelo extrato córneo contínuo. As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lipídios existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade desta absorção indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente. Já as substâncias polares, de baixo peso molecular, penetram através da superfície externa do filamento de queratina, no extrato hidratado. A absorção transepidérmica é o tipo de absorção cutânea mais frequente, devido ao elevado número de células epidérmicas existente, embora não seja uma penetração muito fácil para os toxicantes.
Absorção transfolicular
A absorção nessa região é menos significativa do que a transepidérmica. Algumas substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos, alcançando rapidamente a derme. É uma penetração fácil para os agentes químicos, uma vez que eles não necessitam cruzar a região córnea. Qualquer tipo de substância química, seja ela lipo ou hidrossolúvel, ionizada ou não, gás ou vapor, ácida ou básica, pode penetrar pelos folículos. É uma absorção também importante para alguns metais.
Fatores que interferem na absorção cutânea
Existem vários fatores que podem interferir na absorção através da pele. Geralmente eles são agrupados em quatro classes diferentes: Fatores relacionados ao organismo, Fatores relacionados ao agente químico, Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele, Fatores ligados às condições de trabalho (exposição ocupacional). 
Via respiratória, pulmonar ou inalatória - A via respiratória é de suma importância para a Toxicologia Ocupacional. Muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar. O fluxo sanguíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. Estas substâncias poderão ser absorvidas, tanto nas vias aéreas superiores, quanto nos alvéolos.
· Distribuição 
Entende-se por distribuição de um agente tóxico, sua localização e concentração em diferentes tecidos do organismo. Portanto, a distribuição não é a ação de transportar o toxicante. Por exemplo, quando se diz que uma substância se distribui nos órgãos A, B e C, não se quer dizer como ela se deslocou da superfície de contato até esses órgãos, mas sim que essa substância aparece nesses órgãos com uma concentração a, b e c, respectivamente. Após a entrada do agente tóxico na corrente sanguínea, através da absorção ou por administração direta, ele estará disponível para ser transportado pelo organismo com diferentes destinos:
· Sítio de ação
· Um ou vários sítios de armazenamento – locais onde o composto pode ser armazenado e que, para a maioria dos agentes tóxicos, não corresponde ao seu sítio de ação.
· Diversos órgãos para sua biotransformação
Fatores que afetam a distribuição
Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta, dependerá do fluxo sanguíneo, da velocidade de difusão nas interfaces sangue-tecido a qual é dependente do coeficiente de partição e do grau de ionização, da permeabilidade da membrana e da afinidade do tecido pelo composto. Esses fatores são agrupados em duas categorias: Fatores ligados a substancia e Fatores ligados ao organismo.
· Biotransformação 
 Para reduzir a possibilidade de uma substância desencadear uma resposta tóxica, o organismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir a quantidade da mesma, que chega de forma ativa ao tecido alvo assim como, diminuir o tempo de permanência desta em seu sítio de ação. Para isso, é necessário diminuir a difusibilidade do toxicante e aumentar a velocidade de sua excreção.
A propriedade física que facilita a absorção de muitos xenobióticos através da pele, pulmões e trato gastrintestinal – denominada lipofilicidade - constitui um obstáculo à sua eliminação, porque as substâncias lipofílicas podem ser reabsorvidas e tendem a se acumular no organismo. Os compostos hidrofílicos, por sua vez, apresentam absorção mais precária, porém, são facilmente excretados pelos rins. Consequentemente, a eliminação de um xenobiótico, frequentemente, depende de sua conversão para compostos hidrossolúveis através de um processo conhecido como biotransformação, o qual é catalisado por enzimas presentes no fígado e em outros tecidos.
Assim, se uma substância lipofílica, que se difunde rapidamente, for transformada em um composto mais polar, tem-se uma redução na velocidade de difusão e um aumento da solubilidade em água, o que facilita sua excreção urinária. A biotransformação pode ser então, compreendida como um conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem no organismo, geralmente, ocasionadas por processos enzimáticos, com o objetivo de formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis.·.
A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos:
· Mecanismo de ativação ou bioativação - que produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor. 
· Mecanismo de desativação - quando o produto resultante é menos tóxico que o precursor.
A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico como, por exemplo, no intestino, rins, pulmões,pele, testículos, placenta, etc. No entanto, a grande maioria das substâncias, sejam elas endógenas ou exógenas são biotransformadas no fígado.
Fases da Biotransformação
As reações de biotransformação são categorizadas, não somente pela natureza da reação envolvida (oxidação, redução, etc.), mas, também pela sequência normal com que elas ocorrem. Essas reações catalisadas pelas enzimas biotransformadoras de xenobióticos são classificadas em reações de fase I (ou pré-sintéticas) e reações de fase II (sintéticas ou de conjugação).
A fase I compreende um conjunto de reações de oxidação, redução e hidrólise que preparam os toxicantes para as reações da fase II. Essas reações, geralmente, modificam a estrutura química da substância mediante adição de um grupo funcional (-OH, -NH2, -SH, ou -COOH), o que resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade. As reações de biotransformação de fase II, também chamadas de reações de conjugação, incluem glicuronidação, sulfonação (mais conhecida como sulfatação), acetilação, metilação, conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos. Os substratos endógenos dessas reações interagem com grupos funcionais presentes na molécula do xenobiótico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. Na maioria das reações de conjugação formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolúveis que são prontamente excretados pelos rins.
As substâncias que possuem grupos funcionais hidrofílicos sofrem conjugação direta, com formação de produtos facilmente excretáveis. Entretanto, para os compostos lipossolúveis, pouco polares, tem-se sempre as reações pré-sintéticas como condição para posterior conjugação. Portanto, a velocidade de excreção do agente tóxico está relacionada com sua estrutura química.
Fatores que modificam a biotransformação
A eficiência dos processos de biotransformação depende de vários fatores que incluem dose e frequência de exposição, espécie, idade, gênero, variabilidade genética, estado nutricional, estado patológico e a exposição a outros agentes que podem inibir ou induzir as enzimas biotransformadoras de xenobióticos.
· Excreção
Os xenobióticos que penetram no organismo são, posteriormente, excretados através da urina, bile, fezes, ar expirado, leite, suor e outras secreções, sob forma inalterada ou modificada quimicamente. Este processo é, muitas vezes, denominado "Eliminação", embora pelo conceito atual a eliminação envolve o processo de biotransformação. A excreção pode ser vista como um processo inverso ao da absorção, uma vez que os fatores que interferem na entrada do xenobiótico no organismo, podem dificultar a sua saída. Basicamente existem três classes de excreção:
· eliminação através das secreções, tais como a biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea;
· eliminação através das excreções, tais como urina, fezes e catarro;
· eliminação pelo ar expirado.
Os processos de excreção são: excreção pelas fezes e catarro, excreção pela bile, excreção pelo ar espirado, a mais importante para a Toxicologia é a excreção urinária.
Fatores que interferem na velocidade e via de excreção
Via de introdução, Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos, Facilidade de ser biotransformada, Frequência respiratória, Função renal.
02. Quais os efeitos clínicos decorrentes do uso de opióides? 
É caracterizado pela tríade clássica: miose, depressão respiratória e coma. A administração de morfina, meperidina, pentazocina, difenoxilato ou propoxifeno pode suscitar o aparecimento de pupilas médias ou midriáticas. Pode ocorrer hipotensão, bradicardia, edema pulmonar, hipo ou hipertermia e crises epilépticas (sobretudo com o propoxifeno). 
03. Sobre a cocaína, responda os seguintes itens: 
a) Qual o mecanismo de ação? 
1) Bloqueio da recaptura de catecolaminas (dopamina, norepinefrina, epinefrina e serotonina) nas terminações sinápticas pós-ganglionares e aumento de sua liberação em nível periférico (adrenais), levando ao acúmulo dessas catecolaminas nas membranas pós-sinápticas, com um aumento do estímulo dos receptores a, ß1 e ß2 adrenérgicos:
	α-adrenérgicos
	β 1-adrenérgicos
	β 2-adrenérgicos
	Hipertensão
	Hipertensão
	Hipotensão
	 
	Vasoespasmo
	Vasodilatação
	 
	Taquicardia ventricular
	 
	 
	Fibrilação ventricular
	 
O aumento de dopamina parece ser o responsável pela agitação psicomotora e a serotonina é responsável pelas alucinações, psicoses, anorexia e hipertermia.
2) Bloqueio dos canais de sódio levando:
· Localmente, à anestesia das membranas axonais e vasoconstrição;
· No coração, se for utilizada em altas doses, a uma ação quinidina-like, podendo ocorrer alargamento do segmento QRS e prolongamento do segmento QT no eletrocardiograma, bradicardia e hipotensão.
 3) Outros mecanismos:
· Aumento de aminoácidos excitatórios do sistema nervoso central , tais como o glutamato e o aspartato, com hiperatividade do sistema nervoso central e patologias cardiovasculares.
· Aumento da produção de endotelina e diminuição da produção de óxido nítrico, levando à vasoconstrição e aumento da adesividade plaquetária e da permeabilidade endotelial.
4) O uso crônico pode produzir focos de microfibrose miocárdica e miocardite, independentemente da presença de lesão coronária; e gerar também reações distônicas, acatisia e pseudo-parkinsonismo, pela depleção de receptores dopamina-1.
O uso da cocaína durante a gestação pode ser a razão de anomalias gestacionais e de desenvolvimento fetal e alguns quadros são mais freqüentes, como o aborto espontâneo, placenta prévia, retardo do crescimento intra-uterino e irritabilidade, tremores, distonia e hiperreflexia nos recém-nascidos.
b) Quais são os seus efeitos tóxicos? 
· Morte súbita 
· Complicações cardiovasculares – taquicardia, vasoconstrição periférica, hipertensão e sobrecarga do coração 
· Hipertermia 
· Convulsões 
· Paranoia/Psicose tóxica 
· Impotência sexual 
· Hepatotoxicidade 
· Rinite (via nasal) 
· “Pulmões de crack” – bronquiolite obstrutiva, infiltrados e granulomas pulmonares, broncoespamos,dispneia e tosse. 
04. Sobre os anfetamínicos, responda os seguintes itens: 
a) Cite exemplos de anfetamínicos proscritos no Brasil.
· Metilenodioximetanfetamina (MDMA) – êxtase
· Metilenodioxietilanfetamina (MDEA) - eve
b) Cite exemplos de anfetamínicos cuja venda é permitida no Brasil.
Ritalina, Efedrina, Fenfluramina, Fenillefrina, Feniprazina.
c) Cite exemplos de patologias clínicas para as quais os anfetamínicos são indicados como tratamento.
 
Transtorno de déficit de atenção e transtorno de déficit de atenção com hiperatividade em adultos e crianças. 
Anfetaminas também são usadas para tratar lesão traumática no cérebro, sonolência diurna, narcolepsia e síndrome de fadiga crônica. 
05. Qual o principal constituinte da Cannabis sativa com atividade psicoativa? (01 ponto) 
THC (Δ-9 - tetrahidrocanabinol)
06. Descreva sobre a metabolização do metanol e etanol e as enzimas envolvidas. (02 pontos)
Metabolização do Etanol: O primeiro passo no metabolismo do álcool é a oxidação do acetaldeído pela enzima denominada Álcool Desidrogenase (ADH). Esta enzima converte o álcool em acetaldeído que mesmo em pequenas concentrações é toxico ao organismo. 
A enzima Aldeído Desidrogenase (ALDH), por sua vez converte o acetaldeído em acetato.
O destino do acetato, convertido em acetil-CoA (acetil CoA-Sintase) pode ser dividido em três: Transformar-se em ácidos graxos, corpos cetônicos ou colesterol. Quando o acetil-CoA é lançado na corrente sanguínea, pode ser oxidado em outros tecidos participando do Ciclo de Krebs.