Transcrição Aula Marcadores Cardíacos - Bioquímica Química

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Bioquímica Clínica 
Modulo 2 – Aula 4
Análise de risco e lesão cardiovascular 
Infarto agudo do miocárdio bloqueio considerável de uma artéria alimentadora do músculo cardíaco, um bloqueio parcial pode não provocar um infarto e sim uma angina. Jovens possuem mais risco de ter um infarto fulminante devido a vascularização do musculo cardíaco que não tem tantas ramificações como em uma pessoa mais velha. Pessoas obesas tem mais chance de desenvolver devido ao maior risco de aterosclerose, a gamaGT em obesos está em maior concentração em obesos devido a peroxidação lipídica que vai gerar xenobióticos que pode provocar aumento do estresse oxidativo que aumenta o risco de infarto. Causa lesão que leva a fibrose do tecido. O infarto é um bloqueio na passagem do fluxo sanguíneo que vai comprometer a oxigenação tecidual e a disposição de nutrientes para abastecer o músculo cardíaco e isso vai provocar uma parada metabólica nessas células, dependendo do tempo que esse bloqueio permanece a lesão nesse músculo cardíaco vai sendo cada vez pior, quando maior o tempo de bloqueio maior a lesão. 
Diferenciar algumas complicações do músculo cardíaco que não necessariamente serão infartos como a angina Instável que é o bloqueio parcial das artérias coronárias na passagem do fluxo sanguíneo, geralmente acompanhada de uma dor no peito no lado esquerdo e que geralmente não chega a comprometer o abastecimento de nutrientes e O2, isso numa angina instável que é diferente de eu falar que o paciente infartou e na síndrome ele teve uma dor no peito do lado esquerdo ou seja ele teve uma angina que está dentro dessa manifestação que é provocada por essa falta de nutrientes e O2. Pode acontecer realmente um infarto agudo do miocárdio Processo de necrose do miocárdio causado pelo bloqueio de sangue nas artérias coronárias devido à uma trombose (coágulo) e esse coágulo geralmente vem a partir de uma desestabilização que acontece no ateroma, então tem uma placa de gordura formada e essa por algum motivo, por alguma agressão ela se rompe e esse rompimento estimula várias moléculas que participam na formação desse tombo, com isso o músculo cardíaco perde diversas células devido a necrose consequente desse tombo e as consequências depende de cada caso, depende da área da lesão e do tempo. 
A doença isquêmica do coração é a redução ou eliminação de sangue para abastecimento do miocárdio, ou seja, pode ser que a pessoa esteja nesse nível ou no nível da angina e não desenvolva o infarto, mas quando ela tem um IAM ela tem redução ou praticamente nenhum sangue que causa necrose e geralmente angina. A insuficiência cardíaca congestiva é quando O coração é incapaz de bombear sangue numa frequência proporcional às necessidades metabólicas dos tecidos, ICC tem a perfusão lenta devido a baixa velocidade do sangue devido a pouca força de contração (contração lenta).
Esses 4 se confundem muito diante de uma suspeita de infarto, além de pensarmos no paciente em si se formos avaliar os marcadores de lesão cardíaca, uma coisa é dizer que esse marcador é especifico do músculo cardíaco e outra é dizer que o marcador é especifico para infarto, e ainda quando dizemos que o marcador é especifico para músculo cardíaco e ainda assim seja o mais específico de todos para infarto a gente dentro desse marcador podemos dizer que ele é o mais específico para infarto mas em que concentração ele é específico. Um exemplo é a troponina que o padrão ouro para diagnóstico de infarto, os cientistas descobriram uma metodologia para contabilizar concentrações mínimas de troponina no sangue, a troponina tem várias características ela é interessante devido que a estrutura dela no músculo cardíaco é diferente da do músculo esquelético então não é como a TGO que é igual a qualquer célula, significa que se eu colocar um anticorpo para dosar a troponina eu posso dosar apenas a troponina do músculo cardíaco então a especificidade dela é muito boa, que não é o que acontece com outros marcadores cardíacos como o CKMB, então depois dessa evolução tecnológica desses equipamentos com alta sensibilidade eles identificaram um método que detectava troponina em baixíssimas concentrações, isso deixou os cardiologistas de cabelo em pé, porque já existia VR preestabelecido para aquela metodologia tradicional, ou seja quando aquele valor estava em 0 eles entendiam que o paciente não tinha infartado, mas quando coloco em uma metodologia com maior sensibilidade aquele 0 na metodologia mais tradicional não era 0 na mais moderna tinha um valor lá, eles ficaram confusos porque para essa troponina do método tradicional já havia diversos estudos falando sobre a eficiência, valor de referência obtidos de estudos multicêntricos, a variação de troponina em infarto mas depois que eles conseguiram esse método que aumentou muito a sensibilidade da troponina eles ficavam confusos sem saber se o paciente infartou ou se aquele era o VR da troponina do paciente e não tinha estudos suficientes para dizer o VR da troponina de alta sensibilidade. Eles começaram a avaliar essa nova metodologia e viram que em outras doenças que não eram o infarto essa troponina também se elevava gerando a uma confusão maior, essa sensibilidade alta por levar a confusões ela não subiu ao pódio de melhor marcador, então hoje o que se tem como padrão ouro é a troponina mas o melhor método para avaliação de paciente que já infartou do que a troponina de alta sensibilidade. 
Eu dou diagnóstico de infarto com uma troponina que já tem estudos, mas se esse paciente infartou de novo, eu tenho certeza que ele infartou, então posso usar a troponina de alta sensibilidade para identificar esse infarto bem no começo depois que a troponina normal dele tivesse voltado ao VR. A troponina começa a se elevar de 3 a 4 horas após o infarto, depois de 7 a 10 dias ela volta para o valor normal. Imagine que o paciente está no quinto dia de infarto com a troponina ainda bem alta, não tem necessidade de nesse paciente usar a troponina de alta sensibilidade, um método mais caro, porque se ele reeinfartar verei a troponina aumentando, depois que passam 10 dias que a troponina dele se normaliza, com a troponina normal eu levaria 4 horas para ver ela subindo mas com troponina de alta sensibilidade com poucos segundos eu consigo ver a sua elevação. Troponina de alta sensibilidade não é usada para diagnóstico devido aos valores de referências que não são bem estudados e porque em situações que não são infarto como ICC foi observado que ela tem os níveis um pouco aumentados. 
Essa síndrome coronariana aguda do miocárdio que envolve infarto agudo do miocárdio, a angina, então a série de sinais clínicos que estarão em torno desse paciente que terá certas complicações em decorrência do infarto que esse paciente teve. A causa mais comum é a aterosclerose, que pensando bioquimicamente teremos colesterol elevado, oxidação LDL, acumulando LDL na camada íntima do endotélio, gerando resposta inflamatória. Esse processo todo ele exige a ativação de várias moléculas e várias vias metabólicas como a cascata inflamatória. Podemos pensar também numa causa física como uma variação muito ativa na pressão arterial e come essa variação provocar o infarto, alteração anatômica na estrutura do coração, o infarto ele não é só dado por questões químicas mas também podem ser dados por questões físicas como algum comprometimento a nível de válvula ou contratilidade do músculo cardíaco também pode levar a um infarto, mas o mais comum é a aterosclerose. 
Uma coisa muito importante na detecção do infarto é a questão do tempo, troponina de alta sensibilidade mesmo que ela consiga encontrar o aumento de troponina mesmo que ele ainda seja muito discreto na corrente sanguínea ainda assim leva certo tempo com o tempo de coleta, processamento da amostra, enquanto que com o glicosímetro vemos que é muito rápido é isso que eles querem fazer com a troponina com biomarcadores. Então o objetivo de se querer essa rapidez no teste é descobrir rapidamente o infarto e evitar que o paciente sofraas consequências do infarto até mesmo evitar um reinfarto que pode ser fatal. 
Fatores que podem provocar o infarto e aterosclerose: Tabagismo pode provocar infarto devido ao estresse oxidativo, o alcoolismo aumenta a GamaGT porque o álcool vai sequestrar o NADH que poderia ser usado na oxidação dos ácidos graxos, aumentando triglicerídeos, LDL, VLDL. Alimentação com altas quantidades de gordura trans que impede a captação do HDL pelo fígado, aumenta a quantidade de gordura saturada que é mais facilmente oxidada, que pode levar a formação de uma LDL mais aterogênica quanto maior o estresse oxidativo mais fácil a LDL se formar aterogênica. Fatores genéticos como uma deficiência na atividade da GamaGT, se ele não tiver bons níveis de glutationa, se ele não tiver bons receptores de LDL, deixando o LDL em altas concentrações no sangue então são vários fatores genéticos envolvidos, se ele tiver uma alta produção de Apo-B100 que está presente na LDL. Estresse. Falta de práticas saudáveis. 
Lesões ateroscleróticas podem se dar inclusive na vida intrauterina dependendo do estilo de vida da mãe, uma dieta hipercolesterêmica pode desencadear a formação dessas estrias gordurosas nesse bebê e ele já nascer com a chance de susceptibilidade de formar placas ateromatosas. 
 Olhando pela ótica de que é multifatorial e inflamatória, doenças que envolvem inflamação como artrite reumatoide podem levar a um risco maior de IAM pois essa inflamação irá incentivar o aumento de PCR no sangue e essa irá incentivar a placa de ateroma por ser um marcador inflamatório que aumenta sobre influencia da IL6 e TNF-ALFA. Existem fatores de riscos não modificáveis como: idade, raça, gênero (os homens têm mais risco de infartar) e genética. Outros fatores são modificáveis pelo estilo de vida como uma dieta rica em gordura, pobre em frutas vegetais e grãos, aumentando LDL e diminuindo HDL que faz o transporte reverso de lipídio pro fígado para que esse colesterol possa ser transformado em coisas úteis e até mesmo ser transformado nos ácidos biliares que ajudam na digestão de lipídios. Obesidade pode ser modificado tanto pelo estilo de vida como por drogas, a obesidade pode levar a síndrome metabólica, a resistência a insulina. Tabagismo que aumenta estresse oxidativo. Sedentarismo que leva a perfusão pobre, a queda dos níveis de HDL. Existem os fatores modificáveis por drogas como hipertensão e dislipidemia, as estatinas que controla a síntese do colesterol bloqueando a redutase HMGCoA fazendo com que tenha uma queda significativa na produção endógena de colesterol. Causas não tradicionais mas que já estão dentro da rotina de investigação do processo de risco dos pacientes que é por exemplo a presença da lipoproteína A que é uma LDL pequena, densa mas mais aterogênica que outras LDL, ou seja corre o risco maior de sofrer oxidação, porque por mais que a pessoa tenha altos níveis de LDL o que tem que acontecer é essa LDL sofrer oxidação para que ela possa se tornar aterogênica, as vezes o individuo nem tem tanto LDL assim mas por serem lipoproteína A corre maior risco de oxidação. A configuração dessa lipoproteína ela é um pouco diferente das outras LDL pela composição de proteínas que ela tem e por essa densidade diferente dela, é como se ela tivesse uma densidade entre HDL e LDL mas é uma lipoproteína menor isso faz com que ela consiga uma adesão melhor e também pela questão da própria composição que favorece a oxidação, são moléculas facilmente oxidáveis por exemplo a composição de ácido graxo que é mais rica em gordura saturada que é mais fácil sofrer oxidação que as insaturadas. A homocisteína que é um aa intermediário entre a metionina e a cisteína essa homocisteína é uma molécula identificada na rotina como marcador de risco porque ela aumenta o estresse oxidativo contribuindo para a oxidação da LDL e contribui para a formação de trombo, depois que a placa é formada e acumula gordura lá ela auxilia no momento que há o rompimento da placa a formar um coágulo rapidamente o que pode nessa tentativa de impedir o extravasamento de todo o material do ateroma isso pode levar a um bloqueio total da artéria e ai levar a um infarto ou AVC se for uma artéria cerebral. A alta ingestão de proteínas pode aumentar a produção de homocisteína, ela vem do metabolismo da metionina e uma dieta rica em aa metionina você pode ter chances maiores de ter a metionina se transformando em cisteína só que no meio da história tem a homocisteína e essa transformação é dependente da vitamina B6 então se uma pessoa tiver alta ingestão de metionina e queda na B6 há uma possibilidade da homocisteína formada fique se acumulando porque não passará pelo processo para virar a cisteína. 
A formação da placa ateromatosa até sua ruptura levando a uma oclusão terminal que pode levar a infarto ou AVC isso é uma coisa multifatorial que pode ser provocado por um distúrbio endócrino quando pensamos no paciente diabético que pode ter complicações pela queda da glicose dentro das células ou seja corpos cetônicos e a própria incapacidade da célula em gerar a ATP, só que a própria elevação da glicose fora da célula no sangue causará vários danos como a glicação de proteínas que não deveriam se glicar e isso pode gerar riscos de ateroma levando por exemplo a glicação de LDL e essa quando glicada se torna mais aterogênica podendo permanecer mais na camada íntima provocando resposta inflamatória. Outra coisa é o paciente ter hiperlipidemia como na hipercolesterolemia familiar pessoa que tem colesterol alto tem o LDL alto então ela tem o risco maior de ter o ateroma; se ela tem colesterol alto e glicose alta no sangue ela vai gerar mais LDL e com a glicose alta no sangue essa LDL estará mais aterogênica, mais fácil de sofrer oxidação. Fumo por aumentar o estresse oxidativo, aumento na produção de radicais livres como de moléculas que podem provocar oxidação em outras moléculas então por exemplo quando aumenta radicais livres esses tem a última camada eletrônica livre, precisam completar com elétrons, então eles arrancam esses elétrons de qualquer lugar podendo arrancar da estrutura da LDL tornando ela mais aterogênica. Hipertensão aumenta o risco do infarto e do AVC porque ela pode provocar ruptura da placa ateromatosa, ou seja, problema mecânico acontecendo. Existem pessoas que tem problemas genéticos ou seja enzimas que participam da conversão do aa metionina até cisteína elas tem uma atividade muito baixa ou a estrutura delas não permite uma atividade satisfatória acumulando homocisteína que pode aumentar estresse oxidativo e estimular a cascata de formação do trombo, o exemplo é homocisteinemia, mas posso ter outros problemas genéticos como não consigo produzir receptor adequado para capturar LDL que está no sangue e levar esse colesterol e todos os outros componentes para ser aproveitado pelas células. Além de tudo pode ter a combinação desses fatores citados. 
Essas combinações podem levar ao comprometimento funcional do endotélio aumentando o influxo dessa proteína de baixa densidade que é a problemática da aterosclerose leva ao início da inflamação com os monócitos sendo atraídos para o local a partir do momento que a LDL penetra nessa camada intima atrai os monócitos levando a uma resposta inflamatória e quando essa placa e formada, o próprio conteúdo da placa estimula a entrada de mais LDL oxidada e esse crescimento da placa tem o efeito inverso que aumenta o influxo de monócitos, que aumenta o influxo de LDL por isso que a placa ela cresce dia após dia, pois ela se retroalimenta entre LDL e monócitos e essa placa tende a crescer a cada dia. 
Não significa que essa placa irá se romper em todo mundo a placa pode alcançar um nível de estabilidade, mas pode ser uma placa menor muito mais instável e se romper e levar a um acidente vascular. 
 Essas lipoproteínas elas têm a função de transportar lipídios na corrente sanguínea para que as células consigam pegar esses lipídios principalmente o colesterol (que é um álcool) e triglicerídeos, o objetivo é transportar moléculasapolares as proteínas estão ali como moléculas sinalizadoras para as células reconhecer essas lipoproteínas. Apolipoproteínas são reconhecidas e são endocitadas pelas células, essas apolipoproteínas elas têm um perfil específico de acordo com a lipoproteína a LDL é uma lipoproteína rica em Apo-B100, então apoB100 é exclusiva de LDL e VLDL enquanto que a Apo-A1 vai está presente na HDL, isso dar diferença qualitativa nas lipoproteínas. A lipoproteína maior que está no sangue depois de 12 horas de jejum é a VLDL é a que tem mais baixa densidade porque está cheia de triglicerídeos e essa VLDL vai diminuindo de tamanho com algumas modificações estruturais e vai se transformando em LDL e essa LDL é de baixa densidade mas de nem tão baixa densidade como VLDL, então tem diferença de tamanho, a HDL é menor e mais pesada. Então elas diferem no aspecto físico e na composição como por exemplo a que tem mais triglicerídeos é a VLDL, a que tem mais colesterol é a LDL e a HDL tem mais proteínas, então diferem em tamanho e composição.
Para diferença entre elas em termos qualitativos as apoliproteínas que dão essa diferença, porque todas terão triglicerídeos etc. Não temos estruturas apolares soltos no sangue, ácido graxo é transportado pela albumina, colesterol e triglicerídeos pelas lipoproteínas, é por isso que quando dosamos colesterol e triglicerídeos no sangue temos que ter em mente a desestruturação dessa proteína para assim eu conseguir dosar o que está dentro dessas lipoproteínas, faço isso a enzima lipoproteína lipase. Então quando quero dosar o colesterol pego todas as lipoproteínas desestruturo e quantifico o colesterol, mas se eu utilizar uma metodologia que precipite quem tem Apo-B100 quem precipita é o LDL e o VLDL e a HDL fica em suspenção pois tem a Apo-A1 e assim consigo quantificar HDL sozinha. 
Após 12 horas de jejum as proteínas presentes no plasma serão VLDL, LDL e HDL, os quilomícrons depois do período pós absortivo elas não serão incluídas nas dosagens dos lipídios, não preciso mais de jejum para o perfil lipídico mas preciso esperar 2 horas após a refeição, depois desse período a quilomícron nunca é dosada, mas se eu considerasse todas ela seria a maior de todas e com maior conteúdo de TG mas depois dela o fígado apresenta VLDL que apresenta 50% de TG e de todas é a que apresenta maior quantidade de TG na sua composição. 
Em todas as lipoproteínas tem mais ésteres de colesterol do que colesterol livres, esse colesterol que é esterificado pela lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) é uma reação muito importante porque a lipoproteína fica na sua composição madura, porque quando o colesterol não esterificado corre o risco dele não ficar permanentemente na estrutura da lipoproteína mas quando ele sofre a reação da LCAT ele permanece na lipoproteína por isso quando LCAT está baixa no indivíduo ele não apresenta HDL madura isso faz com que ele não consiga fazer o transporte reverso de colesterol porque o colesterol não se fixa na HDL e não consegue tirar o excesso de colesterol do sangue e levar pro fígado causando uma dislipidemia importante que pode ser causada. 
Quando formos dosar colesterol o colocaremos na presença de uma colesterol esterase para que essa enzima possa quebrar os esteres de colesterol para depois uma colesterol oxidase oxidar esse álcool e depois dará sequência a reação de trinder. 
Relembrando; Quilomícrons são as primeiras lipoproteínas a serem formadas no período pós absortivo, essa quilomícron é desfeita e parte dessa estrutura pode servir para síntese da VLDL e essa perde triglicerídeos a partir do momento que doa para várias células e por algumas transformações na superfície se transforma em LDL que tem mais colesterol na sua composição e é menor, essa LDL pode ser capturada por qualquer tipo de célula e isso dependerá de receptores de LDL que capturam LDL a partir da Apolipoproteína que faz a diferencia qualitativa das lipoproteínas (apo-b100), deficiência nos receptores aumenta o LDL. HDL produzida no fígado e intestino e a composição de HDL é mais preenchida por proteínas, ela possui receptores no fígado e esses são muito importantes, se a pessoa não tiver uma boa expressão de receptores de HDL o fígado não capta esse HDL e isso é ruim porque ela não consegue retirar o excesso de colesterol do sangue para o fígado para que ele possa ser transformado em ácidos biliares. 
A gordura trans bloqueia os receptores de HDL no fígado, para que possamos retirar LDL da corrente sanguínea precisamos expressar esses receptores e esses vão reconhecer a Apolipoproteína a apo-b100 tem uma doença chamada de abetalipoproteinemia que é quando não se produz Apo-B100 portanto ela não produz LDL e esse LDL pode dar zero no exame, essa pessoa vai ter sérios problemas metabólicos e dependendo da gravidade ela pode não chegar a vida adulta, não significa que ela terá 0 de colesterol mas LDL pode ter 0. Receptores identificando Apo-B100 formando endossomos e todos os lipocomponentes serão utilizados pela célula até o próprio colesterol ajudando na fluidez da membrana do reticulo endoplasmático, aa para a formação de proteínas, ácido graxo para obtenção de energia se for uma fibra muscular por exemplo, então utilizo todos os componentes da LDL e assim dependendo do meu nível de expressão dos meus receptores de LDL para que eu possa ter uma boa captura dessas lipoproteínas se eu tiver algum bloqueio a nível de gene diminui a quantidade de receptores e LDL não consegue ser capturada pelas células dando colesterol bem alto, mesmo com dieta e disciplina, dando uma dislipidemia que não consegue tratar nem com certa medicações. 
Placa ateromatosa 
LDL entrando na camada intima do endotélio e se tiver oxidada e essa oxidação pode acontecer pelos ácidos graxos que ela apresenta na sua composição, essa oxidação pode acontecer na Apo-B a própria proteína, principalmente se essas proteínas tiverem sulfidrilas, a sulfidrila das proteínas, da cisteína elas são muito requisitadas porque esses radicais como eles querem pegar elétrons de todo jeito eles oxidam essas sulfidrilas e isso vai deixar a proteína com radical sulfidrila comprometido. Quando essa LDL sofre glicação também isso torna ela mais aterogênica porque isso vai levar a oxidação da LDL. Quando tudo isso ocorre no endotélio é claro que a LDL estará num local que ela não deveria estar quando a LDL oxidada se aproxima do endotélio ela vai estimular a expressão das proteínas carreadoras de monócitos e essas proteínas facilitam a entrada dos monócitos no endotélio, quando essa história acontece além das LDLs oxidadas estimularem a proteína carreadora de monócito a estimular a entrada de monócito essa LDL irá estimular a diferenciação desses monócitos em macrófagos.
Para que eu possa conseguir segurar esses monócitos para que eles consigam penetrar a camada íntima isso também é dependente dessas selectinas E selectina e P selectina que são proteínas que conseguem identificar carboidratos na superfície dessas células e isso é muito interessante pra fazer conexão entre células diferentes entre um vírus e uma célula, a partir do momento que a pessoa tem uma alta expressão dessas selectinas acontece que se entrar uma LDL que sofreu oxidação essa pessoa terá mais chance de fazer com que entre mais monócitos. E selectina e P selectina responsáveis pelo rolamento.
VCAM e ICAM são moléculas de adesão da célula vascular e moléculas de adesão intravascular que são as que depois do rolamento seguram definitivamente os monócitos e permitem a entrada desses monócitos nessa camada íntima. Menos expressão de P-selectina é fator de proteção contra infartos. 
* As selectinas: E-selectina e P-selectina: medeiam o rolamento inicial de células inflamatórias ao longo das células endoteliais. * VCAM-1 (molécula-1 de adesão de célula vascular) e ICAM-1 (molécula-1 de adesão intercelular): medeiam a adesão e transmigração de monócitos no endotélio.
Essa LDL oxidada estimula as proteínas carreadoras de monócitos, estimulam a transformação de monócitos em macrófagose essas LDL oxidada também estimulam síntese se E e P selectina. Esse macrófago vai liberar citocinas que estimulam essas moléculas de adesão por isso que é um processo retroalimentativo. 
Fígado mais ou menos na capacidade de detoxificação ela pode juntar mais xenobioticos e produzir mais radicais livres, se os níveis de antioxidante estiverem baixo nessa pessoa, quedas nos níveis de glutationa, genética em termos de glutationa sintase e redutase, GGT e outras enzimas em torno da glutationa. 
Essa diferenciação de monócitos para macrófagos elas também irão expressar receptores de LDL e essas LDL irão penetrar nessas células e essas células não conseguirão fazer nada com esse bolo de LDL que ficarão dentro dela e esses macrófagos morrem e são chamados de células espumosas. 
No final da história essa placa pode se estabilizar ou pode continuar crescendo e se romper levando ao infarto agudo do miocárdio, depois de se romper pode haver a tentativa de cicatrização e o vaso fica muito diminuído nessa situação deixando o paciente com risco de um novo infarto. (próxima página)
Quando falamos em perfil lipídico e laboratório precisamos lembrar pelo menos de três: A) Colesterol Total B) Triglicerídeos C) HDL-colesterol
Quando meço CT não faço nada para tratar a amostra eu considero todas as minhas lipoproteínas e tenho o colesterol total. TG principalmente estarão na VLDL que é a lipoproteína com mais TG. Para dosar HDLc coloco a amostra num ambiente agressivo para Apo-B100 VLDL e LDL desnaturam e precipitam e HDL fica em suspensão e doso o HDL do sobrenadante. 
No final quando doso esses 3 perfis eu tenho o perfil lipídico completo, isso se o TG do paciente não estiver acima de 400 mg/dl. O colesterol VLDL nunca será dosado e sempre calculado mas ele pode ser calculado de duas formas diferentes, na VLDL 60% são TG e 12% são colesterol significando que na estrutura dessa lipoproteína o colesterol corresponde a 1/5 do valor do TG então se eu doso o TG e divido por 5 se torna igual ao colesterol do VLDL. Se o TG for acima de 400 você não pode dividir por 5 para achar o colesterol do VLDL porque quando essa proporção não é mais de 1/5 acima de 400 mg/dl de TG. 
O único que fica faltando é o LDLc então tenho um cálculo para ele: 
TG maior que 400 faço pelo método mais caro que é dosando LDL técnica que usa anticorpos. Se não tenho como dosar LDL e o TG deu acima de 400 eu libero o resultado de CT, TG, HDL e não libero nem VLDL e nem HDL e coloco perfil lipídico incompleto devido ao TG maior que 400. Se eu dosei o LDL eu calculo o VLDL fazendo VLDL=CT-HDLc-LDL.
Se um dia você dosar o colesterol de um paciente que um dia deu 180 e no dia seguinte deu 300, está errado, ou errou no dia anterior ou nesse dia, porque o coeficiente de variação do colesterol é baixo mas o coeficiente de variação do TG é de até 80% devido a forma que se calcula TG, quando dosamos TG quebramos ele no tecido adiposo, a primeira coisa que fazemos é quebrar eles liberando ácido graxo e glicerol e as outras reações continuarão com glicerol, mas se por acaso o paciente se estressou muito, ou fez algum exercício que aumentou a quantidade de adrenalina você vai aumentar a quantidade de estímulo para quebrar TG no tecido adiposo quando isso acontecer então eu estimulei a quebra do TG em ácido graxo e glicerol, portanto terá mais glicerol no sangue. 
Quando dosamos TG quebramos os triglicerídeos e as reações de trinder no final continuarão a partir do glicerol, mas o que me interessa é saber qual glicerol estava dentro das lipoproteínas e não o glicerol que estava fora, então o fato da reação continuar com glicerol me causa interferência como por exemplo uma injeção que usa glicerol na formulação pode dar aumento muito grande do triglicerídeo que será dosado, pois eu estou pensando que estou dosando os TG mas na verdade estou dosando também o glicerol da injeção ou de estresse, por isso que a variação do TG é tão grande um estresse pode causar variações bruscas no TG mas o colesterol não. 
CK aumenta intensamente em atividade muscular intensa. Álcool aumenta TG. Parto pode aumentar TG e marcadores muscular devido a lesões nas fibras musculares. Perfil lipídico apenas depois de dois meses do infarto porque CT vai dar abaixo do valor real e TG acima do valor real do paciente. VLDL não vimos o valor, mas se o TG só vai até 150 dividimos por 5 e achamos o valor de VLDL. 
Bioquímica Clínica 
Modulo 2 – Aula 4 – Parte 2 
Análise de risco e lesão cardiovascular 
Nos diagnósticos das dislipidemias podemos ter uma hipercolesterolemia isolada quando temos apenas o aumento de colesterol, não necessariamente será apenas LDL alto, mas o LDL alto pode levar ao aumento do CT você tem colesterol total elevado e o LDL, é isolado porque é o colesterol LDL que está provocando aumento do CT. O colesterol total pode está até dentro do valor de referência, mas pode ter o LDL bem alto o HDL lá embaixo e ficou dentro do VR, por isso é tão importante ver as frações. 
A hipertrigliceridemia isolada que é quando tenho alteração apenas nos níveis de TG. Dislipidemias mistas quando tem CT e TG elevados, no caso LDL alto provocando aumento do CT. E podemos ter apenas HDL baixo que também é uma dislipidemia (tudo que mexe com os níveis de colesterol e TG abaixo ou acima dos VR). 
 
Então temos dislipidemias primárias que são de ordem genética como deficiência de Apo-A1 com isso não conseguirei formar muito HDL mesmo com muito exercício. Dislipidemias secundárias a medicamentos temos como exemplo o roacutan em que o paciente deve fazer o monitoramento de TG mensalmente porque ele aumenta muito o TG e se ele der muito alto interrompo o tratamento. 
Apolipoproteínas 
Apo B ◦ Apo B100 é encontrada em LDL e VLDL ◦ Fator de risco cardiovascular ◦ Valores normais: 45 a 104 mg/dL 
Apo A-1 ◦ encontrada na HDL ◦ Fator de proteção cardiovascular ◦ Valores normais: 91 a 175mg/dL
Apoproteínas já entram na rotina clínica como marcadores de risco de aterosclerose. Apo-B quanto mais eu produzir mais chances de formar VLDL e LDL. Apo-A1 se você tem deficiência terá problema na formação de HDL. Risco cardiovascular é diminuição de Apo-A1 e aumento de Apo-B.
Lipoproteína (a) • Lipoproteína modificada associada a doença arterial coronariana nas raças branca e amarela. – Valores normais: < 30mg/dL. Não é usada tanto na rotina, quando aumentada é um fator de risco a aterosclerose pois se oxida muito mais rápido que outras LDL maiores. 
Proteína C reativa ultra sensível: Indica um estado inflamatório basal possivelmente relacionado a aterosclerose ou disfunção endotelial. Considero pessoas que não tem problemas inflamatórios uma pessoa com AR eu não preciso dosar uma proteína de alta sensibilidade porque eu sei que a PCR dele é alta, se ele estiver e crise eu sei que dará mais de 40, a PCR ultrassensível é a que usamos para risco cardiovascular que consegue detectar níveis baixíssimos de PCR no sangue, para AR esses níveis apresentados embaixo não é nada, mas essa PCR ultrassensível é para ver os níveis de PCR naquelas pessoas que não possuem nenhum quadro inflamatório aparente e por isso é usada a ultrassensível para ver se não há um quadro inflamatório escondido que pode levar a um estímulo para placa ateromatosa. PCR induz a migração de monócitos para a camada intima do endotélio. VR da PCR normal é em torno de 3, e aqui na ultrassensível 3 já é um super risco cardiovascular. 
IL-6 e IL-10 estão entrando na prática clínica como marcadores inflamatórios assim como a PCR no monitoramento dos processos inflamatórios, a IL6 é pró inflamatória e a IL10 é anti-inflamatória, a IL10 quando aumentada reduz os níveis de IL6 e isso é muito estudado na sepse, pacientes que tem queda na IL6 e aumento na IL10 dependendo do período que ele está na sepse isso é bom, a sepse é um problema muito complexo no começo existe uma resposta inflamatória muito intensa mas no final a resposta inflamatória tem uma queda significativa por aumentar IL10 mas em compensação a bactéria se prolifera e o pacientemorre. Estão se popularizando nas UTI, mas ainda é um método caro. 
Metaloproteinase 22 é um marcador novo que incentiva o desgaste da placa e rompe aquela placa 
Marcadores de desestabilização da placa aterosclerótica:
O marcador novo é metalonoprotease 22 essas estimula o desgaste da placa e rompe aquela camada superficial fazendo com que aquela placa tenha seu material exposto e desencadeando a formação do trombo.
Homocisteína é o aa intermediário ela tem o processo de interconversão entre metionina e ela. A metionina passa por um ciclo de reações aqui até o momento dela se transformar em homocisteína e essa se não tiver vitamina b6 ela volta para a metionina, para a metionina se converter para homocisteína ela precisa da vitamina B12 a enzima e a homocisteína para se transformar em cisteína precisa da vitamina B6. então carência em B12 ou B6 pode levar ao acúmulo de homocisteína e não necessariamente ser um problema genético na enzima que faz a transformação desses compostos. Regularizo as vitaminas a homocisteína volta a valores normais.
• A homocisteína é um aminoácido intermédio que é formado quando da interconversão dos aminoácidos metionina e cisteína, e em vários pontos deste processo metabólico é requerida a presença de ácido fólico e de enzimas contendo as vitaminas B6 e B12 como cofatores.
• Elevações associadas à disfunção endotelial, trombose e maior gravidade da aterosclerose.
• Valor normal: 5 -15 nmol/L
Os problemas relacionados a homocisteína é em relação a ela mesmo que pode sofrer auto oxidação e gerar radicais livres e esses provocarem oxidação da LDL. A homocisteína estimula o crescimento da placa e quando essa placa rompe ela estimula a formação do trombo que pode levar ao infarto ou AVC. Deficiência de vitamina B6 é fator de risco para aterosclerose, expressão diminuída de receptores de LDL fator de risco também e expressão aumentada de Apo-A1 seria fator de proteção.
Marcadores de risco inclui perfil lipídico, inflamatórios e todos aqueles envolvidos na cascata da formação da placa de aterosclerose, se lembrarmos que aterosclerose é um processo inflamatório, qualquer doença que estimule a inflamação pode aumentar o risco de doenças cardiovasculares, qualquer doença que aumente o estresse oxidativo também.
Marcadores cardíacos
Devem ser dosados em todos os pacientes com suspeita de SCA (síndrome coronariana aguda) juntamente com o exame físico e interpretação do eletrocardiograma. Tem uma classificação dos pacientes infartados a partir do eletrocardiograma que leva os pacientes para uma gravidade maior que é quando eles tem a presença do supra desnivelamento do segmento ST no eletrocardiograma, então tem pacientes infartados com supra desnivelamento e sem supra desnivelamento e tem alguns estudos que tem mostrado que quando eles tem supra desnivelamento o mais grave eles tem aumento da mieloperoxidase, aumento das metaloproteinase 22.
Histórico: A TGO em 1954 era o único marcador cardíaco, porém ela também é dependente da atividade muscular, não apenas do músculo cardíaco, a mesma TGO que está no coração está no músculo esquelético. Em 1959 se descobriu o CK como marcador cardíaco, mas essa CK total não diferenciava as derivadas do músculo cardíaco das do músculo esquelético. EM 1960 surgiu a lactato desidrogenase, mas essa aumenta em hemólise (anemias hemolíticas, hemólise na amostra) aumenta em pacientes em baixa oxigenação, também tuito inespecífica. Depois descobriram que podia ser estudada a CK a partir de suas isoformas então pegaram a CKMB que está mais restrita ao músculo esquelético, enquanto a CKMM é mais do músculo esquelético, mas repare que a CKMB não era exclusiva do músculo cardíaco ela era predominante, ou seja não é totalmente específica. Em 66 surgiu a CKMB com a DHL e depois veio a recomendação da OMS pela CKMB massa. Em 1990 surgiu a troponina e descobriu-se que a troponina do músculo esquelético é diferente do músculo cardíaco, e que a troponina do músculo cardíaco só está no músculo cardíaco. No ano de 2000 a troponina ficou como principal marcador cardíaco, principalmente depois do aparelho Elecsys.
Creatino quinase (CK ou CPK)
◦ Encontrada no músculo cardíaco, esquelético e no cérebro.
◦ Favorece a reposição do ATP gasto na contração muscular.
◦ No IAM os níveis de CK se comportam como os níveis de AST, porém sem influência hepática.
◦ Apresenta 3 isoformas: CK-MM, CK-MB e CK-BB
! CK-MM : Predomina no músculo esquelético (mais de 95% da CK total)
! CK-MB : Predomina no músculo cardíaco (menos de 6% da CK total)
! CK-BB : Predomina no cérebro (raramente presente no soro)
A CK total pega as três isoformas (CKMM, CKMB, CKBB) então 95% da CK é a CKMM derivada do músculo esquelético (predominante), CKMB predomina no coração, mas representa menos de 6% da CK total e a CKBB raramente aparece no sangue. A CK total tem o VR abaixo de 170, representa o valor de todas as isoformas e ela tem um tempo maior para identificação de infarto do que a CKMB, já que a CKt é a soma de todas subformas, então se tiver uma alteração CKMB mas a CKMM ainda não está no limite dela e isso talvez não faça com que a CKt passa do VR. Injeções intramusculares, exercícios e alguns medicamentos podem alterar os níveis da CKt porque a maior parte dela é a partir da CKMM presente no músculo esquelético, por isso a CKt não tem um valor importante de diagnóstico. A CKMB ela terá valor quando dosada junto com a CKt por causa de uma relação que é feita da CKMB sobre a CKt e essa relação tem que dar menor que 6% para não ser infarto se for maior que 6% é infarto. O método enzimático dar o valor em unidades por litro porque identifica a atividade da enzima, mas o CKMB massa método imunométrico é nanogramas por ml, identifica o marcador e não a atividade (mas sensível e determinação mais rápida).
– A desvantagem está na sua elevação também em lesões no músculo esquelético
– Valores normais: < 170 U/L (método enzimático ele dar o valor em unidades por litro pois está indicando a atividade da enzima, mas o CKMB massa que usa anticorpos o valor é nanogramas por ml, no teste tradicional eu detecto a atividade dela e no CKMB eu detecto a enzima).
– Pode estar aumentada também em miocardite, taquiarritimias e outros como injeção a base de vacinas com glicerol, exercícios vigorosos. 
CK-MB
Apresenta boa especificidade para lesões no miocárdio, porém pode apresentar valores elevados junto a CK-MM quando há lesão no músculo esquelético.
◦ A dosagem deve ser feita junto a CK total para cálculo da proporção da CK-MB com relação a CK total.
◦ Pacientes podem apresentar níveis elevados de CK-MB sem elevação da CK total (faixa normal ampla), principalmente em pacientes com menor índice de massa muscular – Eleva-se 4 a 8h após o infarto, atingindo pico 12 a 24h e normaliza-se em 48 a 72h.
Tem um problema na detecção da CKMB ou CKMM estão ligadas a IgG ou IgA, eu estou falando que irei detectar CKMB pela atividade que pode ser influenciada pela atividade de CKBB que é mais raro e CKMM porque quando doso a atividade da CKMB eu utilizo um anticorpo M que precipita a fração M, porque essa enzima tem dois sítios ativos o M e o B, fração de B mais predominante no músculo cardíaco, o anticorpo anti-M precipita a fração M e a atividade é medida a partir da fração B, como o método precipita MM a macroenzima MM não influencia no método porque o anticorpo se liga a ela e precipita, mas se por acaso aparecer a CKBB vai precipitar M e a CKBB ficará inteira e será dosada como CKMB. Se aquecermos a amostra por 20 minutos a 45ºC a CKMB é inibida 
Imagine que fiz a dosagem da CKMB no paciente e deu 78 e assim eu estou suspeitando da interferência da macroenzima e se aquecer a amostra e doso de novo e deu 58, quando eu aqueci a CKMB foi embora então o valor da CKMB nesse paciente é a subtração de 78-58= 20. Na segunda dosagem eu estou dosando CKBB. Provável macroenzima e não provável interferência de CKBB devido que ela é rara e passa pouco tempo na corrente sanguínea e quando ela passa mais tempo no sangue é porque estáligada a anticorpo. Na prática dificilmente se faz isso porque não se dar tempo
Solução: CK-BB não é inibida a 45°C por 20 minutos como a CK-MB, CK-BB pode ser dosada após tal procedimento e obtém-se o valor da CK-MB pela subtração: CK-MB - CK-BB = CK-MB real.
A CKMB começa a se alterar 3-4 horas após o infarto e essa elevação vai deixar um pico e três dias depois volta ao valor normal, isso possui certa vantagem porque consigo saber que o paciente infartou mesmo após horas do infarto. Quando eu não sei de que horas o paciente infartou faço a curva de enzima para ver se está aumentando ou descendo, se ela ainda está aumentando o paciente não faz 24 horas que infartou porque o pico sai mais ou menos em 24 horas, depois quando ela está descendo sei que o valor mínimo que ela chega será 3 dias que é o máximo que esse marcador fica no sangue. O problema da CKMB é que ela não acusará por exemplo se o paciente infartar na frente do hospital, tem que esperar 3 a 4 horas, nisso entra a vantagem da mioglobina.
Mioglobina 
– Hemoproteína transportadora de oxigênio no músculo cardíaco e esquelético (2% da proteína total do músculo). – Eleva-se aproximadamente 1h após infarto, atingindo pico entre seis e nove horas. – É excretada pelos rins e seu aumento pode estar relacionado com a deteriorização da função renal.
A mioglobina se eleva 1 hora após o infarto, uma vantagem, a desvantagem é ela voltar ao seu nível basal 24 horas depois. Outro problema é que ela é excretada pelos rins e seu aumento pode estar relacionado a deteriorização da função renal ou seja paciente com comprometimento renal ela se acumula no sangue podendo dar um falso-positivo para infarto, como o médico que sabe que pacientes infartados podem desenvolver insuficiência renal ela é um marcador mais rejeitado. 
Troponina
– Atuam na regulação da contração do músculo esquelético. – Principais troponinas: TNT (subunidade ligada a tropomiosina), TNC (Ligadora de cálcio) e TNI (Subunidade inibidora de actina). – Marcadores mais utilizados: cTNT e cTNI (esse c é de cardíaco).
Filamentos de actina, tropomiosina que cobre os sítios ativos da actina pra ligação da miosina e na troponina tenho a proteína I que trava o complexo das três troponinas, a troponina C onde o cálcio se liga e muda a conformação dela e destrava a troponina I e troponina T que se liga à tropomiosina que muda sua conformação espacial e faz com que a tropomiosina se desloque e exponha os sítios ativos da actina. Então eu tenho esses três tipos de troponina, mas apenas a I e a T são usadas como marcadores cardíacos porque elas são diferentes no músculo esquelético, enquanto a troponina c é igual nos dois músculos (cardíaco e esquelético). A troponina começa a se elevar 4 a 7 horas após o infarto atingindo o pico entre 18 horas e a normalização dela é em 10 dias, ela sobe igualmente com a CKMB, mas passa 10 dias, muito bom para os pacientes que infartaram a um tempo. 
– Apresentam-se elevadas de 4 a 7h após o infarto, com pico de 12 a 18h e normalização em torno de 10 dias. – São mais específicas que a CK-MB para infarto. – Detectam pequenas lesões no músculo cardíaco antes mesmo que a CK-MB. – Dosagem por métodos imunológicos. – Valores normais: < 1ng/mL.
 Primeira linha da mioglobina, CK-MB segunda e troponina terceira. 
Se chegar uma pessoa e eu fizer uma dosagem de mioglobina, CK-MB, troponina e eu tiver apenas a últimas duas elevadas o tempo de infarto seria de 1 a 3 dias, as três elevadas seria de 3 a 4 horas até 24 horas, Apenas a troponina será de 3 a 10 dias.
Troponina T elevando um pouco mais rápido que a I. 
BNP e NT-próBNP
Peptideo natriurético atrial tipo B é um hormônio produzido pelo músculo cardíaco, como ele é natriurético é uma moléculaque controla pressão arterial e aumenta excreção de sódio na urina, então normalmente esse marcador logicamente estará na corrente sanguínea, mas como o músculo cardíaco produz muito ele quando o paciente infarta ele aumenta muito na corrente sanguínea porém geralmente ele já está alto no sangue por ter essa função no corpo de excreção de sódio para controle da PA. Antigamente se estudava a molécula toda, hoje é o NT-próBNP que é a molécula que dar estabilidade ao BNP que pode ser estudado por ser mais estável. Quando se infarta o BNP aumenta mas ainda não temos estudos que possam correlacionar com o tempo certo do infarto como tem com troponina, CKMB e mioglobina e também não se há conceso para usá-lo como manejo. O objetivo desse BNP é se você chegar com dor no peito no hospital faz CM-MB massa, troponina, faz o BNP e ver ele aumentado, o que preconiza esse marcador é usar o BNP só para acompanhar o paciente depois do infarto só para ver se ele tem risco de infarto. 
Guimarães Rosa sofreu o primeiro infarto no dia 14/11 e um reeinfarto dia 19/11 os marcadores elevados duas horas após 19/11 serão troponina e mioglobina. A sociedade brasileira de cardiologia para tratamento de infarto fala que é para ser utilizado troponina normal e CKMB massa para diagnóstico de infarto. A recomendação é usar troponina de alta sensibilidade para monitorar esses pacientes juntamente com peptideo natriurético e PCR para avaliar prognóstico. 
Caso clínico de paciente com AR que a troponina deu muito alta, os anticorpos que ele produzia interferiam no teste da troponina e viram casos em outro artigo em que pacientes com Artrite reumatóide pode dar falsos-positivos eles mudaram de kit e troponina deu normal após isso. Ou seja posso ter interferências até em testes com anticorpos assim como em colorimétricos onde os interferentes podem ser: bilirrubina, hemólise. CKMB em amostras discretamentes elevadas dará acima de 24, marcadores de infarto nunca se faz com amostras hemolisadas. 
Aptâmeros são sequência de DNA ou RNA que funcionam como se fossem anticorpos mas possuem a vantagem de não se desnaturar como um anticorpo, não precisa de tantos cuidados como os anticorpos. Esses sistema de aptâmeros pega uma molécula coloca num sistema chamado de select e bombeia essa molécula com várias sequências de DNA ou pode ser RNAm até encontrar a sequência que se amolde a estrutura dessa molécula e muitos estudos mostram que esses aptâmeros são mais especificos que anticorpos então essas sequências estão sendo muito utilaza em biossensores e para detecção da troponina. Sequências mais estáveis e detecções mais rápidas. 
IV Diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia sobre Tratamento do Infarto Agudo do Miocárdio com Supradesnível do Segmento ST - 2009 Troponina e CKMB massa. Tendência: Curva de Hs-Tn e um marcador para predizer riscos futuros como NT-proBNP e PCR.
Marcadores que ela não falou na aula mas estava no slide: