CÂNCER DE MAMA TUTORIA 5 - MÓDULO X

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Andressa Ferreira Andrade 
 
 Andressa Ferreira Andrade 
1- Identificar os fatores de risco e a epidemiologia do câncer de mama. 
2- Descrever a fisiopatologia do câncer de mama (etiologia, patogênese e manifestações clínicas). 
3- Classificar e diferenciar os tipos de cânceres de mama quanto à localização, extensão, expressão gênica e 
alterações genômicas. 
4- Caracterizar o estadiamento usado para o câncer de mama. 
5- Identificar as formas de prevenção e a importância da detecção precoce de câncer de mama, relacionando às 
políticas públicas de saúde. 
6- Descrever a abordagem do câncer de mama associado à gavidez, indicando o prognótisco e os efeitos colaterais 
do tratamento para a mãe e o feto. 
1- Fatores de risco e epidemiologia do câncer de mama. REFERÊNCIA: CECIL – Clínica Médica 
FATORES DE RISCO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIA: Manual de Oncologia – Harrison 
FATORES DE RISCO 
Aproximadamente metade das mulheres diagnosticadas com câncer de mama apresentam fatores de risco 
identificáveis além de faixa etária e sexo. Há fatores hormonais e reprodutivos específicos que aumentam o 
risco de câncer de mama. Além disso, alguns fatores ligados a modo de vida, dieta e ambiente também são capazes 
de aumentar o risco de câncer de mama. Antecedentes pessoais ou familiares de câncer de mama, assim como 
história de doença benigna da mama também aumentam o risco de evolução para câncer de mama. 
 Andressa Ferreira Andrade 
➢ Exposição a estrogênios endógenos/fatores reprodutivos 
Sabe-se que fatores hormonais e reprodutivos influenciam o risco de câncer de mama. A exposição prolongada a 
estrogênios está associada a aumento do risco de câncer de mama. A exposição a estrogênios é maior com 
menarca precoce, menopausa tardia e nuliparidade ou primeira gestação após os 30 anos. O aleitamento materno 
tem efeito protetor sobre o risco de câncer de mama. 
Nas pacientes pós-menopáusicas, a principal fonte de estrogênios é a desidroepiandrosterona (DHEA), produzida 
nas suprarrenais e subsequentemente metabolizada a estradiol e estrona. Nas mulheres pós-menopáusicas, níveis 
mais altos de estrogênios mantêm correlação com risco aumentado de câncer de mama. Maior densidade mineral 
óssea e maior densidade da mama à mamografia, talvez representantes de maior exposição a estrogênios em longo 
prazo, também foram associados a maior risco de câncer de mama. 
➢ Exposição exógena aos estrogênios 
A participação dos estrogênios exógenos no risco de câncer de mama é complexa e tem sido extensamente 
estudada. Em geral, aceita-se que o uso de contraceptivos orais (COs) no passado não resulte em aumento 
significativo no risco de câncer de mama em mulheres com mais de 40 anos de idade. Os dados sobre o uso de 
CO em mulheres com história familiar de câncer de mama são conflitantes. Em um estudo, sugeriu-se que as 
mulheres que fizeram uso de CO antes de 1975 (formulações com doses maiores) e que, além disso, tinham um 
parente de primeiro grau com câncer de mama, teriam maior risco. 
Em outro estudo, uma avaliação realizada pela Women’s Health Initiative (WHI) da terapia de reposição de 
estrogênio (TRE) em pós-menopáusicas, concluiu-se ter havido aumento discreto no risco de câncer de mama 
entre as mulheres tratadas com uma combinação de estrogênio e progestina. O risco parece aumentar com a 
duração do uso. Contudo, o uso de TRE em curto prazo (menos de 4 a 5 anos) não foi definitivamente associado 
a aumento no risco de câncer de mama. 
Por outro lado, dados recentes do estudo patrocinado pela WHI demonstraram que, o uso apenas de estrogênio 
por pós-menopáusicas com histerectomia prévia, de fato, reduz o risco de câncer de mama. No momento, os 
diferentes efeitos produzidos pela combinação de estrogênio e progestina em comparação com estrogênio usado 
isoladamente não estão totalmente compreendidos. 
➢ Estilo de vida 
Peso e índice de massa corporal (IMC) são considerados fatores de risco de câncer de mama, embora possam ter 
influências opostas sobre o risco de câncer de mama antes e após a menopausa. Nas pacientes pós-menopáusicas, 
nas quais a principal fonte de estrogênios é o metabolismo dos androgênios suprarrenais a estrogênios no tecido 
adiposo, a obesidade está associada a aumento nas concentrações séricas de estrogênios biodisponíveis e maior 
risco de câncer de mama. 
Em pré-menopáusicas, os estudos sugerem uma associação inversa entre obesidade e câncer de mama. A 
obesidade é frequentemente associada a ciclos menstruais mais longos e a ciclos anovulatórios, resultando em 
menor exposição total a estrogênios e menor risco de câncer de mama. 
A relação entre exercício e risco de câncer de mama permanece obscura. Há dados sugerindo que níveis maiores 
de atividade física em pós-menopáusicas reduziriam o risco de câncer de mama. Essa redução talvez possa estar 
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relacionada com a redução do IMC ou com a redução nos níveis séricos de estrogênios relacionados com o 
exercício. 
➢ Dieta 
Há evidências epidemiológicas robustas indicando que o risco de câncer de mama é maior entre mulheres com 
consumo moderado a alto de bebidas alcoólicas (≥ 3 doses diárias) em comparação com mulheres abstêmias. Em 
um grande ensaio prospectivo, o Nurse’s Health Study, até mesmo o consumo baixo de álcool (equivalente a 3 a 
6 copos de vinho por semana) esteve associado a aumento discreto, porém significativo, no risco de câncer de 
mama, com risco relativo de 1,15 (IC de 95%, 1,06-1,24; 333 casos/100.000 pessoas-ano). 
Os dados também sugerem que o risco de câncer de mama aumenta linearmente com o consumo cumulativo de 
álcool ao longo da vida, o que, por sua vez, está associado a aumento nos níveis de estrogênios endógenos. Os 
estudos que examinaram o consumo de gorduras em relação ao risco de câncer de mama produziram resultados 
ambíguos, com vários estudos de caso-controle e de coorte sugerindo no máximo aumento discreto no risco para 
maior consumo de gorduras. 
➢ Fatores ambientais 
O fator de risco ambiental mais contundente para câncer de mama é a radiação ionizante. Doses moderadas a 
altas de radiação ionizante no tórax na juventude, como nos casos de tratamento de doença de Hodgkin, implicam 
risco significativo de câncer de mama mais tarde na vida. O risco é máximo nas pacientes expostas na fase pré-
puberal ou na puberdade. 
➢ Doença benigna da mama 
As doenças benignas da mama são classificadas como lesões proliferativas e não proliferativas. As não 
proliferativas não estão associadas a maior risco de câncer de mama. As lesões proliferativas sem atipia, tais 
como hiperplasia, adenose esclerosante, papilomatose difusa, cicatriz radial e fibroadenomas complexos, 
resultam em um pequeno aumento no risco relativo, estimado entre 1,5 e 2,0. As lesões proliferativas com atipia 
(hiperplasia ductal atípica, hiperplasia lobular atípica, atipia epitelial plana e carcinoma lobular in situ) estão 
associadas a aumento no risco de câncer de mama invasivo. 
➢ Fatores de risco para câncer de mama no sexo masculino 
Entre os fatores de risco para câncer de mama no sexo masculino estão antecedentes familiares, mutações em 
BRCA2, síndrome de Klinefelter, doença hepática crônica e quadros testiculares, como orquite, criptorquidia e 
lesão testicular. Supõe-se que o aumento no risco de câncer de mama no sexo masculino seja secundário a um 
desequilíbrio entre efeitos estrogênicos e androgênicos. 
AVALIAÇÃO DO RISCO 
Há dois modelos sendo usados para avaliação do risco de câncer de mama em mulheres sem suspeita de 
predisposição hereditária: modelo de Gail e modelo de Claus. 
Com o modelo de Gail, estima-se o risco de câncer de mama específico para a idade com base em idade da 
menarca, idade quando do primeiro filho nascido vivo, número de biópsias prévias de mama, presença de 
hiperplasia atípica em biópsia anterior e número de parentes de primeiro grau com câncer de mama. Ao incluirAndressa Ferreira Andrade 
apenas parentes de primeiro grau, o modelo de Gail tende a subestimar o risco nas mulheres com história familiar 
robusta. 
O modelo de Claus estima o risco de câncer de mama específico para a idade em mulheres com pelo menos um 
parente com câncer de mama. 
 
REFERÊNCIA: Oncologia Básica – Sabas Vieira 
FATORES DE RISCO 
Entendendo-se a gênese do câncer de mama como sendo multifatorial, sabe-se que diversos aspectos genéticos, 
ambientais e relacionados ao estilo de vida estão implicados em sua etiologia. Agressões variadas e múltiplas a 
setores específicos do DNA levam ao acúmulo de lesões genéticas, sejam elas a ativação de proto-oncogenes ou 
a inibição de genes supressores tumorais, gerando alterações fenotípicas do tecido normal até o aparecimento do 
câncer de mama. Esta é a sequência de eventos que marcam a carcinogênese desta neoplasia. 
O câncer de mama considerado esporádico, ou seja, sem associação com o fator hereditário, representa mais de 
90% dos casos de câncer de mama em todo mundo. Dados clínicos, epidemiológicos e experimentais têm 
demonstrado que o risco de desenvolvimento de câncer de mama esporádico está fortemente relacionado à 
produção de esteróides sexuais. Condições endócrinas moduladas pela função ovariana, como a menarca precoce, 
menopausa e gestação tardias, assim como a utilização de estrógenos exógenos, são componentes relevantes do 
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risco de desenvolvimento do câncer de mama. Em sinergismo com os fatores hormonais, estudos observacionais 
indicam que o comportamento humano relacionado ao estilo de vida como a inatividade física e os descuidos 
com a dieta tipo obesidade ou alcoolismo, podem contribuir para o aumento da incidência do câncer de mama 
em todo o mundo. 
Por outro lado, as neoplasias mamárias do tipo hereditário correspondem a 5 a 10% dentre os casos de câncer de 
mama, sendo este grupo muito relacionado a alterações de genes supressores de tumor como os genes BRCA 1 e 
BRCA 2 e o p53. A prevalência de mutação deletéria no gene BRCA 1 é de 1/800 na população geral, sendo mais 
freqüente nas descendentes de judeus asquenazes. Mulheres portadoras de mutações nesses genes têm um risco 
estimado que varia de 56 a 85% de desenvolver o câncer de mama durante sua vida, tendendo a apresentá-lo mais 
precocemente. Outras neoplasias, como as de ovário, câncer de mama em homem, cólon, pâncreas, próstata e 
linfoma, também foram relacionadas a alterações nos genes BRCA 1 e BRCA 2 
REFERÊNCIA: Cecil – Clínica médica 
EPIDEMIOLOGIA 
O câncer de mama é o tumor que acomete com maior frequência as mulheres americanas. Nos Estados Unidos, 
cada ano cerca de 210.000 novos casos de câncer de mama invasivo e aproximadamente 50.000 novos casos de 
carcinoma ductal in situ (CDIS) são diagnosticados e cerca de 41.000 pessoas morrem de câncer de mama. 
Embora a maioria das mulheres tratadas de câncer de mama seja curada, recorrências tardias tornam difícil a 
certeza de cura em qualquer paciente individual. 
Em pacientes com câncer de estádio precoce que têm prognóstico bom sob todos os demais aspectos, 
ocasionalmente são vistas recidivas tão tardiamente quanto 30 anos ou mais depois da terapia primária. Uma de 
cada sete mulheres desenvolve câncer de mama durante sua vida, e câncer de mama é responsável por 32% dos 
casos de câncer em mulheres. Ele é responsável por 15% das mortes femininas por câncer e é a segunda causa 
principal de morte por câncer na mulher depois do câncer de pulmão. 
O câncer da mama masculina responde por aproximadamente 1 % de todos os novos casos e, estádio por estádio, 
tem uma história natural semelhante à do câncer da mama feminina. A incidência do câncer de mama continua a 
aumentar lentamente, mas as taxas de mortalidade diminuíram desde começo dos anos 1990. Esta diminuição 
provavelmente é o resultado de múltiplos fatores, incluindo o uso mais amplo da triagem mamográfica, melhor 
terapia cirúrgica e radioterápica e o uso de terapia adjuvante sistêmica. 
Estima-se que, em todo o mundo, mais de 1 milhão de novos casos de câncer de mama sejam diagnosticados 
anualmente. As taxas de incidência e mortalidade do câncer de mama diferem dramaticamente entre as nações. 
Em geral, as nações ocidentais mais ricas têm as mais altas taxas de incidência, enquanto as nações em 
desenvolvimento têm as mais baixas. Embora fatores raciais possam desempenhar um papel na sua incidência, 
as diferentes taxas de câncer de mama entre as nações estão mais provavelmente relacionadas a fatores 
sociodemográficos e dietéticos, incluindo renda per capita, condição nutricional e composição da dieta. 
REFERÊNCIA: INCA 
EPIDEMIOLOGIA – Estatísticas 
Estimativa de novos casos: 66.280 (2020 - INCA) 
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Número de mortes: 17.763, sendo 17.572 mulheres e 189 homens (2018 - Atlas de Mortalidade por Câncer - 
SIM). 
REFERÊNCIA: Manual de Oncologia – Harrison 
EPIDEMIOLOGIA 
Nos EUA, o câncer de mama é o mais comumente diagnosticado entre as mulheres e o segundo em causa de 
morte relacionada com câncer, atrás apenas do câncer de pulmão. Em 2013, aproximadamente 234 mil mulheres 
foram diagnosticadas com câncer de mama nos EUA e 40 mil mulheres morreram em razão da doença. Estima-
se que 2.200 homens foram diagnosticados nesse mesmo ano. Nos EUA, a probabilidade de desenvolver câncer 
de mama, considerando-se todo o período de vida, é de 1 em 8. Desde 1975, as taxas de mortalidade por câncer 
de mama estão em declínio, que é atribuído, em grande parte, ao uso crescente do rastreamento com mamografia, 
assim como aos avanços da terapia adjuvante. 
REFERÊNCIA: Hematologia e Oncologia – Harrison 
EPIDEMIOLOGIA 
O câncer de mama é uma doença dependente de hormônios. As mulheres sem ovários funcionais, que nunca 
receberam reposição estrogênica, não desenvolvem câncer de mama. A proporção da doença entre mulheres e 
homens é de cerca de 150:1. Na maioria dos cânceres epiteliais, um gráfico logarítmico da incidência versus 
idade mostra um aumento linear em componente único a cada ano de vida. 
Um gráfico semelhante para o câncer de mama mostra dois componentes: um aumento em linha reta com a idade, 
mas com diminuição da inclinação a partir da idade da menopausa. As três datas na vida de uma mulher que 
exercem maior impacto sobre a incidência de câncer de mama são a idade em que ocorre a menarca, a primeira 
gestação a termo e a menopausa. As mulheres cuja menarca ocorre aos 16 anos de idade correm apenas 50-60% 
do risco de desenvolver câncer de mama do que uma mulher cuja menarca ocorre aos 12 anos. Esse risco mais 
baixo persiste pelo resto da vida. De modo semelhante, a menopausa que ocorre 10 anos antes da idade mediana 
(52 anos), seja ela natural ou induzida cirurgicamente, reduz em aproximadamente 35% o risco de câncer de 
mama durante a vida. As mulheres que têm sua primeira gestação a termo até os 18 anos de idade correm um 
risco 30-40% menor de ter câncer de mama em comparação com as nulíparas. Assim, a duração da vida menstrual 
- em particular, o período antes da primeira gestação a termo - representa um componente significativo no risco 
total de câncer de mama. Esses três fatores (idade em que ocorre a menarca, a primeira gestação a termo e a 
menopausa) podem responder por 70-80% da variação observada na freqüência do câncer de mama em diferentes 
países. Uma metanálise mostrou que a duração do aleitamento materno se correlaciona com substancial redução 
do risco, independentemente da paridade ou idade da primeira gestação a termo. 
A variação internacional na incidência do câncer de mama forneceu um dos mais importantes indícios sobre a 
carcinogênese hormonal. Uma mulher que vive até os 80 anos de idade na América do Norte tem uma chance em 
nove de apresentar câncer de mama invasivo. As mulheres asiáticas, em comparação com as norte-americanas ou 
europeias ocidentais, correm um riscode 10-20% de apresentar câncer de mama. As mulheres asiáticas 
apresentam concentrações substancialmente menores de estrogênios e progesterona. Essas diferenças não podem 
ser explicadas em termos genéticos, pois as asiáticas que vivem em ambiente ocidental apresentam concentrações 
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de hormônios esteróides sexuais e riscos idênticos aos das mulheres ocidentais. Essas mulheres imigrantes e 
principalmente suas filhas também diferem sobremodo no peso e na estatura das mulheres asiáticas que vivem 
na Ásia; o peso e a estatura são reguladores fundamentais da idade em que ocorre a menarca e exercem efeitos 
significativos sobre as concentrações plasmáticas de estrogênios. 
O papel da alimentação na etiologia do câncer de mama é controverso. Embora haja ligações associativas entre a 
ingestão total de calorias e gorduras e o risco de câncer de mama, o exato papel da gordura na dieta ainda não foi 
comprovado. Uma ingestão calórica aumentada contribui para o risco de câncer de mama de múltiplas formas: 
menarca precoce, idade mais avançada na menopausa e aumento das concentrações de estrogênio na pós-
menopausa, refletindo elevação da atividade de aromatase nos tecidos adiposos. Uma ingestão moderada de 
álcool também eleva o risco por um mecanismo desconhecido. A suplementação com ácido fólico parece 
modificar o risco em mulheres que consomem álcool, mas não é uma proteção adicional nas abstêmias. As 
recomendações em favor da abstinência de álcool devem ser avaliadas juntamente com outras pressões sociais e 
o possível efeito cardioprotetor do consumo moderado de álcool. O uso crônico de baixas doses de ácido 
acetilsalicílico também parece estar associado à incidência reduzida de câncer de mama. 
A compreensão do papel em potencial dos hormônios exógenos no câncer de mama tem extraordinária 
importância, visto que milhões de mulheres norte-americanas fazem uso regular de contraceptivos orais e da 
terapia de reposição hormonal (TH) após a menopausa. As metanálises mais confiáveis sobre o uso de 
contraceptivos orais sugerem que esses agentes causam um pequeno aumento no risco de câncer de mama. Já os 
contraceptivos orais proporcionam um efeito protetor significativo contra tumores epiteliais ovarianos e cânceres 
endometriais. A terapia de reposição hormonal (TH) possui um efeito poderoso sobre o risco de câncer de mama. 
Os dados do estudo Womens Health Initiative (WHI) mostraram que os estrogênios equinos conjugados 
adicionados às progestinas aumentaram o risco de câncer de mama e de eventos cardiovasculares adversos, porém 
reduziram as fraturas ósseas e o câncer colorretal. No total, houve mais eventos negativos com a TH; 6-7 anos de 
TH quase duplica o risco de câncer de mama. Um estudo paralelo do WHI com mais de 12.000 mulheres tratadas 
com estrogênios conjugados isolados (TH em mulheres submetidas à histerectomia) não mostrou aumento 
significativo na incidência de câncer de mama. Uma metanálise de estudos não randomizados da TH sugere que 
a maior parte do benefício previamente atribuído à TH pode ser explicada por um nível socioeconômico mais 
alto entre as usuárias, o que supostamente está associado a melhor acesso à assistência médica e comportamento 
mais saudável. Certos benefícios em potencial da TH não foram avaliados no WHI. A TH é uma área em rápida 
reavaliação, mas parece (pelo menos do ponto de vista de câncer de mama e doenças cardiovasculares) que 
existem sérios motivos para preocupação acerca do uso continuado da TH. Em mulheres já com o diagnóstico de 
câncer de mama, a TH aumenta os índices de recorrência. A rápida redução no número de mulheres em TH já 
levou a uma coincidente diminuição na incidência de câncer de mama. 
Além dos outros fatores, a irradiação é um fator de risco em mulheres mais jovens. As expostas antes dos 30 anos 
de idade à irradiação, na forma de fluoroscopias múltiplas (200 a 300 cGy) ou para tratamento da doença de 
Hodgkin (mais de 3.600 cGy), exibem um aumento significativo no risco de câncer de mama, enquanto a 
exposição à irradiação depois dos 30 anos parece exercer um efeito carcinogênico mínimo sobre a mama. 
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2. Fisiopatologia do câncer de mama (etiologia, patogênese e manifestações clínicas). REFERÊNCIA: Patologia – Bogliolo 
NEOPLASIAS MALIGNAS 
→ Carcinoma 
Etiologia e patogênese 
Os principais fatores de risco são hormonais e genéticos. Em termos etiopatogenéticos, os carcinomas da mama 
podem ser divididos em dois grandes grupos: (a) carcinomas hereditários; (b) carcinomas não hereditários ou 
esporádicos. 
Os carcinomas hereditários representam 5 a 10% dos carcinomas da mama. Os critérios indicativos de câncer da 
mama hereditário estão resumidos no quadro: 
 
Cerca de 90% desses casos são devidos a mutações nos genes BRCA 1 e BRCA 2, ambos genes supressores de 
tumor. O BRCA 1 localiza-se na região 17q21. Indivíduos com mutação nesse gene têm risco elevado de 
desenvolver câncer da mama (50 a 80% aos 70 anos; o risco da população normal é de 12%) e do ovário (40 a 
50% aos 70 anos; o risco da população normal é de 1,3%). O BRCA 2 localiza-se na região 13q12-13. Mutações 
constitucionais nesse gene aumentam sensivelmente o risco de desenvolver carcinoma da mama, tanto no gênero 
feminino (50 a 70% aos 70 anos) como no masculino (5 a 7%; o risco da população geral é de 0,02%). Mutações 
no BRCA 2 também aumentam o risco de câncer do ovário (10% aos 70 anos). 
Tanto o BRCA 1 como o BRCA 2 são genes grandes e não possuem sítios preferenciais de mutações, exceto em 
alguns grupos populacionais, como judeus asquenaze. Muitas vezes, somente critérios clínicos são pouco 
fidedignos para sugerir alterações nesses genes, tendo os aspectos morfológicos maior interesse; tumores 
associados a mutações nesses genes têm características histológicas especiais. Os carcinomas associados a 
mutações no BRCA 1 caracterizam-se por mostrarem-se, em geral, pouco diferenciados e, possuírem margens de 
crescimento expansivas, terem infiltrado linfocitário e serem negativos para receptores de estrógeno e HER2/neu. 
O subtipo medular é tão associado a mutações do BRCA 1 que, para alguns autores, o diagnóstico desse tipo de 
carcinoma em uma mulher é suficiente para indicar teste genético. Ao lado disso, a melhor compreensão do perfil 
de expressão gênica dos carcinomas da mama possibilitou a identificação de tumores com o chamado fenótipo 
basal. Carcinomas associados ao BRCA 1 exibem esse fenótipo, que é caracterizado pela expressão dos 
marcadores ceratina 5, P-caderina, p63 e EGRF. Embora não existam subtipos histológicos associados ao BRCA 
2, tumores com anormalidades nesse gene são comumente positivos para receptores de estrógeno e mostram 
expressão de ciclina D1 e de p27. 
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Apesar de anormalidades nos genes BRCA 1 e BRCA 2 serem responsáveis por cerca de 90% dos casos de câncer 
da mama hereditário, mutações germinativas em outros genes, como o TP53 (síndrome de Li-Fraumeni), PTEN 
(síndrome de Cowden), ATM e CHEK2, também estão associadas ao carcinoma mamário hereditário. 
Embora grande parte dos carcinomas não hereditários ou esporádicos esteja relacionada com estimulação 
estrogênica prolongada e tenha uma via carcinogenética que passa por lesões proliferativas (hiperplasias ductais 
e lobulares, carcinoma in situ e carcinoma invasivo), estudos de genética molecular mostram que esse modelo 
está simplificado. Mutações nos genes BRCA 1 e BRCA 2 em carcinomas mamários esporádicos (não 
hereditários) é rara (< 5% dos casos). Como resumido na figura hoje são conhecidas diversas alterações genéticas 
relacionadas com os diferentes passos da progressão tumoral. 
 
REFERÊNCIA: Cecil – Clínica Médica 
FISIOPATOLOGIA – PATOGÊNESE 
As causas do câncer de mama ainda são pouco conhecidas, porém diversos fatores de risco já foram identificados. 
A incidência de tumor de mama aumenta dramaticamentecom o aumento da idade; acima de 50% das mulheres 
com câncer de mama nos Estados Unidos têm mais de 60 anos de idade, e mais da metade de todas as mortes por 
câncer de mama ocorrem em mulheres de 65 anos de idade ou mais. Além disso, o número de mulheres mais 
velhas com câncer de mama está crescendo dramaticamente à medida que a população envelhece. Diversos 
fatores de risco, tais como menarca precoce e menopausa tardia, são medidas indiretas do número de ciclos 
menstruais que a mulher apresentou durante sua vida. O aumento do número de ciclos seria capaz de predispor 
as mulheres a tuna maior lesão do DNA no tecido ductal da mama em proliferação e aumentar assim o risco de 
mutações que levem diretamente ao câncer de mama. As culturas ocidentais são caracterizadas pela menarca 
precoce, menopausa tardia, maior idade ao engravidar ou nuliparidade, aumento da obesidade, estilos de vida 
mais sedentários e aumento do uso da terapia de reposição hormonal. Existe um volume de indícios convincentes 
de que o risco de câncer de mama tem correlação direta com a concentração do estradiol sérico. O uso de 
anovulatórios orais aumenta minimamente o risco de câncer de mama, se é que aumenta. O tratamento de 
reposição hormonal durante cinco anos aumenta o risco de câncer de mama cm cerca de 1,5 vez, e este risco é 
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maior com os esquemas que empregam a associação de estrogênio-progesterona do que a reposição apenas do 
estrogênio. O maior aumento no risco associado ao uso de reposição hormonal se encontra nas mulheres 
menopáusicas mais magras. 
Os dados disponíveis são sugestivos de que o risco de câncer de mama não é alterado pela ingestão de gorduras 
saturadas durante a vida adulta ou pelo consumo de vitamina A, C e E.A composição dietética, contudo, pode ser 
importante. Populações com alto consumo de proteínas de soja, que são fontes ricas em compostos do tipo 
estrogênio derivados de plantas (fitoestrogênios), apresentam taxas menores de tumores relacionados com os 
hormônios, como o câncer de mama, endométrio e próstata. 
A ingestão de álcool também está relacionada com o câncer de mama, e as mulheres que ingerem diversas bebidas 
alcoólicas apresentam um risco moderadamente superior do que as mulheres abstêmias. As mulheres submetidas 
a radioterapia torácica como parte do tratamento de doença de Hodgkin apresentam um risco de câncer de mama 
que é ao menos duas ou três vezes acima da média, com um risco de vida cumulativo entre 30% e 4-0%. A 
exposição a poluentes ambientais (diclorofeniltricloroctano [DDT] bifonis-policlorados [PCBs] e outros pode 
aumentar o risco de câncer de mama, mas esta relação não foi confirmada. 
Vinte por cento das mulheres portadoras de câncer de mama apresentam tuna história familiar positiva e um 
padrão claro de herança autossômica dominante observado entre 5% e 10% de todas as pacientes portadoras de 
câncer de mama. A maioria destas pacientes apresenta mutações tanto no gene BRCA1 como no BRCA2. 
 
Os genes BRCA l e BRCA 2 podem ser transmitidos para os filhos tanto pelo sexo masculino como feminino. 
As anormalidades genéticas específicas parecem ser características de grupos étnicos definidos. Por exemplo, 
apenas três mutações específicas correspondem a 95% das mutações nas portadoras de mutação de BRCA 1 e 
BRCA 2 em mulheres judias ashkenazi. A síndrome de Li-Fraumeni é um distúrbio raro no gene p53; os pacientes 
acometidos apresentam tuna elevada incidência de tumores de mama, cérebro, sarcomas e leucemias. Os 
pacientes com a síndrome de Cowden e anormalidades limítrofes na linhagem germinativa do gene PTEN 
apresentam um risco de câncer de mama entre 30% a 50% durante a sua vida. Pacientes portadoras do traço da 
ataxia-telangiectasia (um gene ATM anormal) podem estar cm maior risco para câncer de mama. 
 
 
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REFERÊNCIA: Fisiopatologia da Doença – Lange 
A mama feminina é uma glândula especializada que se desenvolve após a puberdade a partir de ductos 
rudimentares que partem dos mamilos. As células acinares e os ductos terminais que elas envolvem compõem a 
unidade lobular de onde surge a maioria dos carcinomas de mama. O tecido mamário também responde às 
variações do estrogênio e da progesterona relacionadas com o ciclo menstrual, porém tanto as células do estroma 
quanto as células epiteliais estão sob o controle de vários fatores de crescimento, incluindo o fator de crescimento 
semelhante à insulina-1 (FCI-1) e o FCT-α. A hipertrofia das células epiteliais mamárias em resposta ao aumento 
pré-ovulatório do estrogênio e a hiperplasia durante a gravidez são exemplos de respostas fisiológicas. Os estágios 
iniciais do crescimento desordenado através da perda do controle do ciclo celular ou das anormalidades 
hormonais e da resposta ao fator de crescimento, podem resultar em alterações proliferativas benignas como a 
adenose ou a metaplasia apócrina. Essas alterações, por si só, não estão necessariamente associadas a um risco 
aumentado do desenvolvimento subsequente do câncer de mama. Entretanto, a hiperplasia do epitélio mamário 
na ausência de gravidez está associada a um risco aumentado de carcinoma, especialmente se a atipia celular 
estiver presente. 
Fatores associados a um risco aumentado do desenvolvimento do câncer de mama podem fornecer indícios das 
forças primárias determinantes. O uso prolongado de altas doses de estrogênio exógeno é um fator de risco que 
implica a via de sinalização do estrogênio. Em contraste, a exposição reduzida aos estrogênios protege contra o 
desenvolvimento do câncer de mama. Isso tem sido demonstrado em modelos de carcinogênese com animais 
ooforectomizados e é confirmado por estudos clínicos que demonstram que as mulheres que foram submetidas à 
ooforectomia em idades jovens apresentam uma redução significativa no risco de desenvolverem o câncer de 
mama durante toda a vida. O sucesso clínico dos tratamentos antiestrogênicos fornece uma prova do princípio do 
papel essencial da sinalização do estrogênio na patogenia do câncer de mama. Os agentes que inibem a produção 
do estrogênio ou a capacidade do estrogênio de ativar os RE são altamente eficazes no tratamento dos pacientes 
portadores do câncer de mama nos estágios inicial ou avançado; são ativos na interrupção da progressão da doença 
em pacientes com cânceres de mama pré-invasivos e também são ativos na prevenção primária do câncer de 
mama em mulheres sob risco. 
Entretanto, embora atualmente esteja bem estabelecido o papel central da sinalização do estrogênio na patogenia 
do câncer de mama, as atuais evidências não implicam etiologicamente nas anormalidades genéticas dos RE ou 
a ruptura de seus alvos, no desenvolvimento do câncer de mama. Parece que a sinalização do receptor de 
estrogênio é uma via fisiológica existente nas células epiteliais mamárias, cuja manutenção da atividade 
sinalizadora é favorável, ou talvez até necessária, para o processo oncogênico. No entanto, a via sinalizadora do 
estrogênio está intacta em apenas a metade das pacientes diagnosticadas com câncer de mama; a outra metade 
parece não apresentar nenhuma expressão do RE ou nenhuma atividade da via de sinalização do estrogênio. Isso 
levou alguns investigadores a acreditarem que o câncer de mama negativo para RE seja uma doença diferente 
com uma fisiopatologia diferente. Mais provavelmente, existem etapas moleculares iniciais no desenvolvimento 
dos cânceres de mama tanto RE-positivos quanto RE-negativos; entretanto, em uma etapa inicial ou 
 Andressa Ferreira Andrade 
intermediária, essas vias divergem, levando ao desenvolvimento dos cânceres de mama com fenótipos 
distintamente diferentes. 
As vias de sinalização específicas que são patológica ou mutacionalmente ativadas na progressão das células 
epiteliais mamárias para os cânceres pré-invasivo e invasivo ainda não foram definidas. Entretanto, os receptores 
tirosino-cinasesdo fator de crescimento da família dos receptores epidérmicos para os fatores de crescimento 
(HER) são os principais candidatos. 
A amplificação do gene HER2 e a superexpressão da proteína do HER2 são comuns nos cânceres de mama pré-
invasivos e invasivos. A superexpressão do gene HER1, também chamado de EGFR, é igualmente observada, 
porém com freqüência menor. Da mesma forma, a proteína HER3 está superexpressa na maioria dos cânceres de 
mama. Os anticorpos que atacam o receptor HER2 apresentam atividade no tratamento do câncer de mama, 
confirmando ainda mais o papel desse receptor nessa via de sinalização. A família dos receptores HER ativa 
várias vias de sinalização subsequentes, incluindo: vias proliferativas, apoptóticas e metabólicas. Mutações 
inativadoras do p53 são também observadas frequentemente nos cânceres de mama e estão associadas a um 
prognóstico pior. 
A perda da estabilidade genômica também é um evento comum na patogenia dos cânceres de mama. O grupo de 
genes envolvidos no mecanismo de reparação do DNA associado aos cânceres de mama foi identificado nas 
síndromes do câncer de mama hereditário e do câncer ovariano. Cinco a 10% dos casos de câncer de mama 
parecem estar associados a uma predisposição hereditária e a uma predisposição para o câncer de ovário. 
Agrupamentos têm sido observados em algumas famílias e isso leva à localização cromossômica da suposta 
suscetibilidade gênica ao câncer de mama. Esse processo é chamado de “análise de ligação”, por meio do qual a 
característica do câncer de mama em desenvolvimento pode ser isolada por certos marcadores com localizações 
cromossômicas conhecidas. A identificação de dois genes contíguos, BRCA1 e BRCA2, pode ser alcançada pelo 
uso da clonagem posicional, que descreve uma variedade de estratégias para localizar com precisão um gene 
dentro de um grande segmento do genoma, sem o conhecimento da função do gene, porém pressupondo que 
mutações nesse gene podem ser observadas nos indivíduos suscetíveis (ex., mulheres com câncer de mama 
pertencentes a famílias com agrupamentos de câncer de mama). Mutações hereditárias nos genes BRCA1 e 
BRCA2 parecem estar associadas a uma probabilidade de 80% de desenvolver o câncer durante a vida. As 
mutações no BRCA1 também são associadas à predisposição ao câncer de ovário, enquanto as mutações no 
BRCA2 também levam ao câncer de mama nos homens portadores. Ambos esses genes funcionam provavelmente 
como supressores tumorais, visto que os tumores de mama apresentam tanto a anormalidade hereditária em um 
alelo, como uma perda somática no alelo restante. Embora casos esporádicos (não-familiares) de câncer de mama 
raramente apresentem mutações no BRCA1, eles podem apresentar uma redução da expressão desse gene ou 
anormalidades em outras proteínas que interagem com o BRCA1 para executarem o que parece ser uma função 
de reparação do DNA, nos casos de quebras da dupla hélice do DNA. É provável que outras anormalidades 
genéticas sejam identificadas como geradoras de um risco aumentado do câncer de mama. De uma forma geral, 
será mais difícil identificar aquelas que apresentam apenas uma penetrância modesta (i. e., gerem apenas um 
aumento leve no risco do câncer de mama). Ainda não está clara a utilidade clínica dos testes genéticos para o 
 Andressa Ferreira Andrade 
risco de câncer de mama, visto que as informações acerca das intervenções e resultados que seguem tais testes 
estão sendo reunidas. 
 
O esquema demonstrado na figura aplica-se para as alterações progressivas em direção ao carcinoma mamário 
invasivo, e todo esse espectro pode ser observado em pacientes submetidos à biopsia para avaliar massas 
mamárias ou anormalidades mamográficas. O carcinoma mamário in sito representa uma lesão pré-invasiva na 
qual são observadas a proliferação aumentada e a morfologia celular maligna, porém sem nenhuma demonstração 
de invasão da membrana basal. Portanto, a invasão de linfonodos e as metástases a distância não são encontradas 
nessa fase, possivelmente porque o fenótipo invasivo ainda não foi adquirido. Certas anormalidades moleculares 
podem ser observadas nessa fase, incluindo-se a amplificação do oncogene HER2/neu e mutações no gene 
supressor tumoral p53, embora os mecanismos através dos quais essas anormalidades atuam não sejam bem 
compreendidos. 
A fisiopatologia do câncer de mama ilustra como as células do estroma podem ser recrutadas para propagarem o 
crescimento e a invasão tumorais. Ocasionalmente pode ser observada uma densa reação de fibroblastos e matriz 
extracelular nos cânceres de mama (resposta desmoplástica). Os fatores solúveis suspeitos de mediarem essa 
resposta incluem o FCT-α e o FCDP que são reconhecidos como secretados pelas células mamárias tumorais ou 
pelas células do estroma circundante em resposta às células tumorais. A resposta desmoplástica pode ser um 
mecanismo para limitar o tumor ou, de forma inversa, pode na verdade facilitar o crescimento e a migração 
celular. A produção da metaloprotease estromolisina 3 pelas células do estroma é provocada por fatores solúveis 
não-caracterizados produzidos pelas células mamárias tumorais. A estromolisina 3 pode ser fundamental na 
 Andressa Ferreira Andrade 
permissão da penetração das células tumorais na membrana basal, no sangue ou nos vasos linfáticos. Fatores 
angiogênicos, como o fator de crescimento do fibroblasto, também podem ser produzidos pelas células tumorais 
ou do estroma e promovem a formação de uma nova microvascularização, necessária para a manutenção do 
crescimento de uma colônia tumoral na mama ou no local da metástase. 
O câncer de mama decorre quase sempre da transformação maligna das células epiteliais secretoras. Entretanto, 
dois subtipos distintos são reconhecidos. Os cânceres derivados dos ductos coletores são chamados carcinomas 
ductais, enquanto aqueles derivados dos lóbulos terminais são chamados de carcinomas lobulares. Os 
carcinomas ductais abrangem a maioria dos cânceres de mama e os carcinomas lobulares representam uma 
minoria. Tanto o câncer de mama in situ, como o invasivo enquadram-se nessas duas classificações. Os cânceres 
ductais e lobulares apresentam características morfológicas distintas, assim como aspectos moleculares 
específicos de cada grupo. 
Por exemplo, os carcinomas lobulares apresentam a perda da proteína de adesão celular caderina-E e tipicamente 
crescem em um padrão mais difuso com menos formação de tumores densos e sólidos. Consequentemente, os 
carcinomas lobulares são geralmente mais difíceis de serem detectados radiograficamente em seus tumores 
primários e até mesmo em locais de metástases. Os cânceres lobulares também apresentam menor frequência de 
anormalidades da proteína supressora tumoral p53 e raramente apresentam a amplificação do gene HER2. 
As alterações progressivas na morfologia e no comportamento da célula epitelial são observadas em lesões que 
geralmente antecedem o desenvolvimento do câncer de mama invasivo. As hiperplasias ductal atípica e lobular 
atípica são anormalidades proliferativas do epitélio mamário e suas presenças conferem um aumento do risco do 
desenvolvimento subsequente do câncer de mama. O carcinoma ductal in situ (CDIS) e o carcinoma lobular 
in situ (CLIS) são carcinomas não-invasivos que estão mais fortemente associados ao desenvolvimento 
concorrente ou subsequente do câncer de mama invasivo. Embora essas alterações celulares progressivas sejam 
bem descritas na progressão para o câncer de mama, não está claro que elas sejam etapas sequenciais que uma 
população de células clonais precisa ser submetida para evoluírem para o câncer mamário invasivo. 
De forma alternativa, podem ser manifestações variadas de um defeito de campo no epitélio mamário, que levam 
as células a progredirem ao longo de uma entre as várias vias oncogênicas paralelas. Por exemplo, o risco 
conferido pelo CDIS não é apenas o de um câncer ductal invasivosubsequente, como também, o de um câncer 
lobular invasivo; e o mesmo é verdade para o CLIS. Além disso, embora perto de 50% dos CDIS apresentem a 
amplificação e a superexpressão do HER2, apenas 20% dos cânceres invasivos apresentam essa anormalidade 
molecular oncogênica. É possível que tanto o câncer mamário invasivo quanto o in situ se originem de uma via 
oncogênica comum que por fim diverge em in situ ou invasivo, como pontos finais diferentes. 
O selo distintivo do câncer mamário invasivo é a capacidade de as células tumorais ultrapassarem a 
membrana basal, invadirem o estroma e ganharem acesso às estruturas linfáticas e vasculares. A 
disseminação das células tumorais da membrana basal para os linfonodos e para órgãos distantes é um resultado 
de eventos moleculares que ainda não estão bem descritos. As proteínas da superfície celular envolvidas na adesão 
e na degradação da MEC provavelmente estão envolvidas. O comportamento fenotípico do câncer mamário varia 
amplamente entre pacientes, indicando a natureza diversa dessa doença. Alguns tipos de câncer metastatizam 
 Andressa Ferreira Andrade 
com elevada freqüência, enquanto outros raramente o fazem. Alguns metastatizam rapidamente; outros só o 
fazem após um longo período de latência. Enquanto alguns tipos de câncer metastatizam preferencialmente para 
os ossos, outros preferem o fígado ou os pulmões como locais de metástases, e outros, ainda, preferem o cérebro. 
Aspectos moleculares específicos podem estar subjacentes aos diversos fenótipos dos cânceres mamários e, 
portanto, esse câncer é provavelmente uma compilação de vários diferentes subgrupos de doenças. 
O desenvolvimento de técnicas para determinar a expressão simultânea de 10.000 ou mais genes está 
revolucionando a maneira como classificamos os cânceres. Novas iniciativas que provavelmente irão reclassificar 
os cânceres em subgrupos de doenças com implicações prognósticas e terapêuticas específicas estão em 
andamento. As análises iniciais dos perfis de expressão gênica de vários pacientes já identificaram subgrupos 
distintos rotulados como grupo epitélio-semelhante basal, grupo epitélio semelhante luminal, grupo de 
superexpressão do HER2 e um grupo mamário-semelhante normal. O grupo basal é caracterizado pela expressão 
baixa ou ausente do RE e de outros fatores de transcrição, assim como altas expressões de algumas ceratinas, de 
laminina e de certas integrinas. O grupo luminal é caracterizado pela expressão de um agrupamento de fatores de 
transcrição que incluem o RE e tem sido posteriormente subdividido em subgrupos Luminal A, B e C. O grupo 
de superexpressão do HER2 é caracterizado pela superexpressão de vários genes no âmplicon HER2. O subgrupo 
mamário-semelhante normal é caracterizado pela superexpressão de genes normalmente expressos no tecido 
adiposo e outras células não-epiteliais. Esses perfis moleculares apresentam relevância biológica porque estão 
associados a distintos desfechos de sobrevivência. Futuros estudos de definição dos perfis moleculares podem 
redefinir essa classificação preliminar e ainda podem agrupar os cânceres mamários com base nos perfis de 
sensibilidade aos quimioterápicos. 
REFERÊNCIA: Manual de Oncologia de Harrison 
MANIFESTAÇÕES GENÉTICAS DO CÂNCER DE MAMA 
Embora 20 a 30% das mulheres com câncer de mama tenham pelo menos um parente com história de câncer de 
mama, apenas 5 a 10% das pacientes com câncer de mama apresentam predisposição hereditária identificável. A 
maioria dos cânceres de mama hereditários são causados por mutações nos genes BRCA1 e BRCA2, que também 
predispõem ao câncer de ovário. Mutações raras em outros genes, incluindo PTEN, p53, CDH1, e STK 11, 
também foram associadas a aumento no risco de câncer de mama. 
 
 Andressa Ferreira Andrade 
BRCA1 E BRCA2 
Os genes BRCA1 e BRCA2 foram clonados, respectivamente, em 1994 e 1995. Os genes BRCA1 e BRCA2 são 
autossômicos dominantes, que se supõe, atuarem como genes supressores tumorais. 
Eles têm participação na resposta celular a danos no DNA e estão envolvidos no reparo do DNA de dupla fita. O 
BRCA1 foi mapeado no cromossomo 17q21, enquanto o BRCA2 foi mapeado no cromossomo 11. A prevalência 
de mutações em BRCA1 e BRCA2 varia entre os grupos étnicos. Observou-se frequência notavelmente mais alta 
de cerca de 1 em 40 (2,5%) entre indivíduos com ancestrais judeus asquenaze, em comparação com a prevalência 
de 1% na população geral. 
As mutações em BRCA1 ou BRCA2 herdadas predispõem as portadoras do sexo feminino a câncer de ovário e 
de mama. Os portadores masculinos de mutações em BRCA2 têm risco aumentado de desenvolver câncer de 
mama ou de próstata. Cânceres de pâncreas, estômago e melanoma também são encontrados em portadores de 
mutações em BRCA1 e BRCA2. Em geral, estima-se que o risco em toda a vida de desenvolver câncer de mama 
varie entre 50% e 80% entre as mulheres portadoras de mutação em BRCA1 ou BRCA2, e entre 5% e 10% para 
portadores masculinos de mutação. O risco de desenvolver câncer de ovário durante toda a vida entre portadoras 
femininas de mutação em BRCA1 foi estimado entre 30% e 45%, enquanto o das portadoras femininas de 
mutação em BRCA2 varia entre 10% e 20%. Os cânceres de mama associados a BRCA1, geralmente, são tumores 
de alto grau negativos para receptores de estrogênio e progesterona, sem hiperexpressão de HER2/neu. Os 
cânceres de mama associados a BRCA2 apresentam espectro de características patológicas e moleculares 
semelhantes às de cânceres esporádicos de mama. 
REFERÊNCIA: Cecil – Clínica Médica 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
O câncer de mama é em geral detectado pela primeira vez como sendo uma massa palpável ou como tuna alteração 
mamográfica, mas também pode se manifestar por meio de uma secreção mamilar, alterações na pele da mama 
ou dor na mama. A presença de massas palpáveis e áreas de espessamento assimétrico do tecido glandular da 
mama continua a ser a manifestação mais comum e é frequentemente detectada pela paciente. A doença de Paget 
do mamilo é uma forma de adenocarcinoma que envolve a pele e ductos lactíferos do mamilo; geralmente tem o 
aspecto de uma lesão eczematosa da pele do mamilo e muitas vezes está associada com escoriações da pele e 
secreção. 
Secreção sanguínea ou aquosa espontânea do mamilo está muitas vezes associada com uma malignidade 
subjacente. Secreção leitosa quase sempre tem uma origem benigna. As pacientes com secreção clara ou 
sanguinolenta devem realizar um exame da mama e uma mamografia. Se os resultados da mamografia e do exame 
da mama estiverem normais, a secreção é proveniente de um ou alguns ductos bem definidos, e há indicação para 
a realização de uma biópsia excisional dos ductos envolvidos. Uma secreção sanguinolenta é frequentemente 
causada por um papiloma intraductal; um ductograma pode ajudar a localizar tais lesões. Recentemente, a 
endoscopia de ductos mamários provou ser um método eficaz para localizar tais lesões. 
A dor no local é um sintoma comum em diversas mulheres e está descrita em cerca de 10% das pacientes com 
câncer de mama. Nas pacientes portadoras de câncer de mama, a dor está tipicamente associada a um nódulo 
 Andressa Ferreira Andrade 
palpável ou a uma anormalidade mamográfica. Nas mulheres na pré-menopausa, a mastalgia é um sintoma pré-
menstrual comum. Quando a dor está localizada numa região específica da mama e ocorre durante todo o ciclo 
menstrual, devemos suspeitar da presença de uma lesão subjacente. Todas as pacientes com dor mamária não 
clínica devem se submeter a um exame de mama e a uma mamografia bilateral. Se não são encontradas alterações, 
a avaliação mamária pela ressonância magnética ou uma ultrassonografia pode ajudar a excluir a pequena 
possibilidade de uma malignidade. 
3. Classificar e diferenciar os tipos de cânceres de mama quanto à localização, extensão, expressão gênica e alterações genômicas. 
REFERÊNCIA: Patologia Geral – BoglioloCLASSIFICAÇÃO 
Os carcinomas da mama podem ser classificados segundo alguns parâmetros: 
■ Quanto à localização e à extensão, os carcinomas são classificados em in situ e invasor, que, inicialmente, 
foram divididos em ductal ou lobular, pois pensava-se que tinham origens distintas. No entanto, ambos se 
originam na UTDL. Embora haja predominância de acometimento de ductos pelo carcinoma dito ductal e de 
lóbulos pelo lobular, os critérios citoarquiteturais que permitem a distinção entre esses dois grandes grupos de 
carcinomas parecem estar relacionados mais com a diferenciação do que com a origem dos tumores, razão pela 
qual alguns autores preferem designá-los carcinomas do tipo ductal e do tipo lobular. 
■ Além da morfologia clássica, os carcinomas da mama, especialmente os invasores, são agrupados de acordo 
com o perfil de expressão gênica e alterações genômicas em grandes subgrupos: 
(1) tumores luminais: são receptores de estrógeno (RE)-positivos e HER2/neu-negativos e incluem grande parte 
dos carcinomas ductais e os carcinomas lobulares (que exibem mutação no gene da E-caderina). De acordo com 
o índice proliferativo, os tumores luminais são subdivididos em luminais A (baixo índice proliferativo) e B (alto 
índice proliferativo). Os tumores REpositivos e que exibem hiperexpressão do HER2/neu são considerados 
luminais B; 
(2) tumores HER2/neu: exibem hiperexpressão de HER2/neu e são RE-negativos; 
(3) tumores com fenótipo basal: são RE-negativos, receptores de progesterona negativos e HER2/neu-
negativos, também referidos como triplo-negativos. Tumores com fenótipo do tipo basal apresentam marcadores 
comuns às células mioepiteliais ou basais, como ceratina 5, P-caderina, p63 e EGFR. 
CARCINOMA IN SITU 
É definido como proliferação epitelial maligna restrita aos ductos ou dúctulos mamários, distinguindo-se do 
carcinoma invasor por não ter invasão estromal. Até há pouco tempo, o carcinoma ductal in situ (CDIS) 
constituía somente pequeno número dos carcinomas mamários diagnosticados (0,8 a 5%). Graças ao uso da 
mamografia como método de rastreamento, a frequência do carcinoma in situ hoje chega a 25% de todos os 
cânceres da mama. Algumas alterações mamográficas têm alta correlação com carcinoma ductal in situ, como 
microcalcificações agrupadas e pleomórficas, com distribuição segmentar. Outras alterações mamográficas, 
como densidade assimétrica, lesão espiculada do tipo cicatriz radial e presença de nódulo, estão mais associadas 
a neoplasia invasiva. 
 Andressa Ferreira Andrade 
Os carcinomas in situ da mama não representam uma entidade única. Além da existência de dois tipos distintos, 
lobular e ductal, diferenças histológicas e de comportamento clínico reforçam a ideia de que o carcinoma in situ 
representa um grupo heterogêneo de lesões. Isso se expressa pelo fato de que nem todos evoluem para 
carcinoma invasor. Além disso, embora em geral as lesões sejam únicas, em 30% das mastectomias realizadas 
para ressecção de carcinoma in situ se detectam vários focos, o que tem implicações em pacientes submetidas a 
cirurgia conservadora. 
Carcinoma ductal in situ (CDIS) 
Com base no padrão arquitetural da neoplasia, a lesão pode ser classificada nos seguintes tipos: 
comedocarcinoma, cribriforme, micropapilar, papilar e sólido. Estudos recentes mostram limitações nessa 
classificação, já que existem pouca definição dos padrões arquiteturais, marcada variação entre diferentes 
observadores, coexistência de vários padrões na mesma lesão e fraca correlação com o comportamento biológico. 
Somente os tipos comedocarcinoma e micropapilar apresentam relevância clínica, o primeiro por se associar mais 
a focos de invasão e o segundo pela tendência à multicentricidade. 
Comedocarcinoma (ou carcinoma ductal in situ com comedonecrose) refere-se a tumor de alto grau nuclear, 
associado a área de necrose extensa que ocupa o interior do ducto. Quando extensa, a comedonecrose pode ser 
visível macroscopicamente como pontos brancos ou amarelados que drenam material necrótico quando se faz a 
compressão do espécime. 
Esforços para classificar o CDIS em subgrupos levando em conta o grau de malignidade têm sido feitos com o 
objetivo de se obter reprodutibilidade diagnóstica, simplificação de tipos e correlação prognóstica. Entre as várias 
propostas de classificação, a maioria considera dois grupos, de alto e de baixo graus histológicos. 
Embora a classificação em dois grandes grupos seja operativa e reprodutível, existe um grupo intermediário no 
qual a taxa de recidiva após cirurgia conservadora é intermediária entre os grupos de alto e baixo grau de 
malignidade. Além disso, são encontradas alterações genéticas distintas em diferentes subgrupos de lesões, bem 
como evolução para diferentes tipos de carcinomas invasores. 
A classificação em graus histológicos baseia-se sobretudo no grau nuclear e na presença ou ausência de necrose. 
O grau nuclear é determinado de acordo com o pleomorfismo nuclear, o tamanho do núcleo e a presença de 
nucléolo. O tamanho do núcleo é avaliado pela comparação com os núcleos de ductos mamários adjacentes: 
pequeno (uma a duas vezes), intermediário (três a quatro vezes) e grande (cinco vezes ou mais). 
Núcleos grau 1 mostram monomorfismo, tamanho pequeno ou intermediário e nucléolo pouco evidente; 
Núcleos grau 2 exibem pleomorfismo discreto, tamanho pequeno ou intermediário e, quase sempre, um nucléolo 
evidente; 
Núcleos grau 3 apresentam pleomorfismo acentuado, tamanho intermediário ou grande e múltiplos e grandes 
nucléolos. Necrose só é considerada quando se visualizam pequenas ou grandes áreas de necrose do tipo comedo; 
necrose de células isoladas não é considerada para a classificação. 
O quadro resume os dados utilizados para classificação dos carcinomas in situ de acordo com o grau histológico. 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
O CDIS de baixo grau caracteriza-se por grau nuclear 1 ou 2, ausência de necrose 
e, frequentemente, arquitetura cribriforme. 
 
 
 
 O de grau intermediário possui grau nuclear 1 ou 2, como o de baixo grau, mas 
exibe áreas de necrose; pode apresentar-se sob vários padrões (p. ex., cribriforme, 
sólido com necrose). 
 
 
O CDIS de alto grau mostra necrose e atipias nucleares acentuadas, com grau 
nuclear 3. 
 
 
Além de recidivar com maior frequência, o carcinoma in situ de alto grau tem maior tendência a desenvolver 
focos de invasão do estroma. A classificação histológica guarda boa correlação com alguns marcadores 
biológicos. Aneuploidia e expressão de HER2/neu são mais comuns no grupo de alto grau de malignidade, 
enquanto receptores hormonais (estrógeno e progesterona) são mais encontrados em carcinomas de baixo grau. 
Carcinoma lobular in situ (CLIS) 
Representa 10 a 30% dos carcinomas in situ e quase sempre apresenta-se como lesão não palpável encontrada 
como achado incidental em mulheres na pré-menopausa. O risco de uma mulher com CLIS removido 
cirurgicamente desenvolver carcinoma invasor aumenta cerca de 1% ao ano, chegando ao risco relativo de mais 
de 10 vezes em relação ao da população geral e risco absoluto de 20% depois de 20 anos. O aumento do risco 
vale para ambas as mamas, podendo o carcinoma que surge ser ductal ou lobular invasor, o que faz com que 
alguns autores sugiram que o CLIS é mais um marcador do que propriamente um precursor do câncer invasivo. 
No entanto, o CLIS apresenta alterações morfológicas e genéticas (perda de expressão de E-caderina e perda de 
heterozigosidade em 16q) semelhantes às encontradas no carcinoma lobular invasor. 
Histologicamente, o CLIS é multicêntrico e acomete unidades lobulares, nas quais todos os dúctulos estão 
distendidos e preenchidos por células pouco coesas e com baixo grau nuclear. 
As células são pequenas, redondas ou poligonais e com citoplasma bem delimitado, às vezes com aspecto em 
anel de sinete. Mitoses são raras. O CLIS tem tendência a estender-se de forma pagetoideaos ductos maiores. 
 
Carcinoma ductal in situ de baixo grau, padrão cribriforme. 
Carcinoma ductal in situ de grau intermediário, padrão sólido, com necrose focal. 
Carcinoma ductal in situ de alto grau, padrão comedo carcinoma. 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
 
 
CARCINOMA INVASOR 
Trata-se de carcinoma que infiltra o estroma, independentemente da coexistência de componente in situ. Como 
os carcinomas in situ, também os invasores são divididos em dois grandes grupos: ductais e lobulares. Ao lado 
disso, alguns subtipos (carcinomas tubulares, medulares, mucinosos) e algumas formas especiais de apresentação 
(doença de Paget, carcinoma inflamatório) têm grande interesse prático devido ao seu prognóstico distinto. 
No quadro estão relacionados os principais tipos de carcinomas invasores da mama e sua incidência. 
 
Carcinoma ductal 
O carcinoma ductal invasor (sem outra especificação, SOE), que é o tipo mais frequente de câncer da mama, 
representa um grupo heterogêneo de lesões que se caracterizam pela ausência de achados morfológicos que 
permitam enquadrá-las em um dos subtipos especiais. O carcinoma ductal tem comportamento mais agressivo 
do que a maioria dos tipos especiais, com sobrevida de cinco anos em 60% das pacientes. Estudos genéticos 
confirmam aquilo que os patologistas já reconheciam há muitos anos, ou seja, que este grupo de tumores é muito 
heterogêneo e engloba lesões muito distintas. Entre os carcinomas ductais, pode-se encontrar todos os subtipos 
classificados de acordo com o padrão de expressão gênica (luminais, HER2/neu, basais e outros). 
O tumor apresenta-se como massa palpável, endurecida, em média com 2 a 3 cm de diâmetro. A lesão é bem 
visualizada à mamografia e manifesta-se por densidade irregular e microcalcificações frequentes. 
Neoplasia lobular mostrando envolvimento de unidades lobulares por células uniformes e regulares (A). A imuno-histoquímica 
evidencia células positivas para receptor de estrogênio (B) e negativas para E-caderina (C). 
 Andressa Ferreira Andrade 
Macroscopicamente, tratase de massa relativamente bem individualizada, de forma variável, com superfície 
de corte amarelada e consistência firme, contendo trabéculas que se irradiam a partir do centro da lesão. 
 
Esse aspecto macroscópico, semelhante a um caranguejo, foi uma das razões para a origem da palavra câncer. 
Estrias esbranquiçadas semelhantes a riscos de giz, às vezes observadas na superfície de corte, são decorrentes 
da elastose periductal e não da necrose, como era anteriormente interpretado. Quando o estroma é exuberante, o 
tumor é brancacento, muito duro e chamado carcinoma cirroso. 
Microscopicamente, as células formam estruturas glandulares, ninhos sólidos, 
trabéculas ou ilhotas em padrões predominantes ou mistos. 
 
 
 
 
 
As células têm desde pequeno volume, núcleos pequenos, regulares, cromatina 
homogênea e poucas mitoses até células grandes com núcleos irregulares, 
nucléo los evidentes e elevado índice mitótico. 
 
 
 
Carcinoma lobular 
O carcinoma lobular representa 10% dos carcinomas invasores da mama e tem bom prognóstico, com 
sobrevida de 10 anos em 80 a 90% das pacientes. Apesar desse aspecto favorável, o tumor tem maior tendência 
a bilateralidade e taxa elevada de recidiva sistêmica tardia, com metástases em diferentes locais (cavidade 
abdominal, pleura, pulmão etc.). As variantes alveolar, sólido, pleomórfico e mista têm evolução semelhante à 
do carcinoma ductal. Como no tipo clássico, as variantes mostram perda de expressão de E-caderina, o que pode 
ser útil no diagnóstico diferencial com carcinoma ductal. 
Macroscopicamente, algumas lesões são firmes e estreladas, outras aparecem como “espessamento” difuso da 
mama. Ao microscópio, as células são relativamente pequenas, homogêneas, com padrão de crescimento difuso, 
Aspectos macroscópicos do carcinoma ductal invasor. 
A. Tumor bem delimitado, com infiltração da pele. 
B. Lesão com bordas pouco definidas (entre as setas) em mama 
densa. 
C. Tumor de crescimento espiculado (seta). 
D. Neoplasia com crescimento multifocal. 
Carcinoma ductal invasor bem diferenciado, com formação tubular evidente. 
Carcinoma ductal invasor pouco diferenciado com escassa formação tubular, alto 
grau nuclear e várias mitoses. 
 Andressa Ferreira Andrade 
infiltrando-se no estroma em forma de fila indiana, em que as 
células se dispõem entre as fibras colágenas, às vezes com padrão 
em alvo. 
 
 
 
 
 
Nos subtipos alveolar e sólido, as células crescem em grupos; na variante pleomórfica, as células são isoladas, 
mas com pleomorfismo nuclear acentuado. Em até 60% dos casos, coexiste carcinoma lobular in situ. 
Clinicamente, o carcinoma lobular invasor apresenta-se como massa palpável ou lesão difusa que produz pouca 
alteração na textura da mama, não sendo por isso detectada pela mamografia. A maioria dos carcinomas lobulares 
é do tipo luminal A; a variante pleomórfica pode ser luminal B ou do tipo HER2/neu. 
Carcinoma tubular 
O carcinoma tubular constitui 5 a 10% dos carcinomas da mama e caracteriza-se pela formação de túbulos 
arredondados, ovoides ou angulados, imersos em estroma fibroelastótico. 
 
 
 
 
 
 
A lesão apresenta-se como nódulo palpável, duro, com diâmetro médio de 1 cm, na maioria dos casos 
detectável à mamografia; é multifocal em 10 a 56% dos casos e bilateral em 9 a 38% das pacientes. 
Macroscopicamente, o tumor tem a aparência dos demais cânceres, por ter aspecto estrelado e consistência firme. 
Histologicamente, os túbulos são revestidos por camada única de células uniformes, pequenas e com 
secreção citoplasmática apical; os túbulos não possuem células mioepiteliais, achado importante no 
diagnóstico diferencial com adenose e com cicatriz radial. Como o tumor pode ser misto, para ser considerado 
“puro” 90% da lesão devem ter aspecto tubular. O carcinoma tubular “puro” é o câncer mamário invasor de 
melhor prognóstico. Uma variante é o carcinoma cribriforme invasor, constituído por massas de células pequenas 
e regulares que formam blocos perfurados por pequenos ácinos, conferindo aspecto cribriforme. O carcinoma 
cribriforme invasor também tem prognóstico muito bom, com sobrevida de cinco anos em 95 a 100% dos casos. 
Os carcinomas tubulares podem estar associados a carcinomas lobulares (invasores ou in situ), constituindo os 
carcinomas tubulolobulares. Esses tumores são mais frequentes em casos familiares, especialmente ligados a 
mutações no gene BRCA 2. A maioria dos carcinomas tubulares é do tipo luminal A. 
 
 
Carcinoma lobular invasor. Infiltração do estroma por células 
isoladas, com baixo pleomorfismo, dispostas em 
fileiras em torno de ducto (aspecto em alvo). 
Carcinoma tubular invasor. Numerosos túbulos e baixo pleomorfismo nuclear. 
 Andressa Ferreira Andrade 
Carcinoma medular 
O carcinoma medular corresponde a cerca de 7% dos carcinomas da mama e tem prognóstico um pouco melhor 
do que o dos carcinomas ductais em geral. Apresenta-se como massa palpável móvel, bem delimitada, com 
tamanho variável (2 a 5 cm). O aspecto macroscópico reflete essa apresentação clínica, pois o tumor é bem 
delimitado, lobulado, homogêneo e de consistência macia, podendo ser confundido com fibroadenoma. 
Histologicamente, a lesão é formada por grupos sólidos de células com núcleos pleomórficos, nucléolos 
evidentes, estroma escasso e intenso infiltrado linfoide. Células gigantes bizarras, focos de metaplasia 
escamosa e necrose podem estar presentes. As margens são bem circunscritas. O tumor é mais frequente em 
mulheres jovens e em casos familiares, estando associado frequentemente a anormalidades no gene BRCA 1. Os 
carcinomas medulares são mais frequentemente do tipo basal. 
Carcinoma mucinoso 
Também conhecido como carcinoma coloide, mucoide ou gelatinoso, o carcinoma mucinoso representa 2 a 3% 
dos carcinomas da mama e, em geral, manifesta-se em mulheres após a menopausa;tem bom prognóstico, com 
sobrevida de 10 anos em 80 a 90% dos casos. Clinicamente, apresenta-se como massa amolecida, com padrão 
inespecífico à mamografia. 
Macroscopicamente, o tumor é bem circunscrito, apresenta aspecto gelatinoso e contém áreas de hemorragia. 
Histologicamente, é formado por pequenos agrupamentos de células 
malignas com aspecto em geral homogêneo e de baixo grau de malignidade, 
em meio a lagos de muco; as margens do tumor são mais expansivas do que 
infiltrativas. 
 
 
 
Para ser considerado carcinoma mucinoso “puro”, o tumor deve ter mais de 90% do aspecto descrito; somente 
esses casos têm bom prognóstico. Alguns estudos mostram maior frequência de carcinoma mucinoso em 
mulheres com mutações no gene BRCA 1. Embora mais frequentemente sejam tumores do tipo luminal A, 
carcinomas mucinosos do tipo luminal B e com expressão de HER2/neu são também descritos. 
Carcinoma micropapilar 
Trata-se de um tipo especial de carcinoma caracterizado por células malignas em arranjos micropapilares no 
interior de espaços císticos no estroma da mama, sem revestimento 
epitelial ou endotelial. 
 
 
Metástases axilares são frequentes quando do diagnóstico. Invasão 
vascular na periferia do tumor é observada em mais de 60% dos 
casos. Embora raro na forma pura, cerca de 3 a 6% dos carcinomas da mama apresentam pelo menos focalmente 
Carcinoma mucinoso invasor. Pequenos agrupamentos de células com 
baixo grau de pleomorfismo, imersas em lagos de muco. 
Carcinoma micropapilar invasor. No detalhe, micropapilas 
sem eixo conjuntivovascular. 
 Andressa Ferreira Andrade 
esse tipo de padrão arquitetural. Estes tumores são mais dos tipos luminais A e B, com frequente expressão de 
HER2/neu. 
Doença de Paget 
Doença de Paget da mama é entidade clinicopatológica caracterizada por lesão eczematosa no mamilo causada 
por disseminação intraepidérmica de células malignas de carcinoma intraductal ou invasor subjacente. A 
doença de Paget pode ser sinal tanto de neoplasia localizada e curável como a primeira manifestação de 
carcinomas de mau prognóstico. Em 50% dos casos, a lesão subjacente é um carcinoma invasor ou intraductal 
extenso; em apenas 10% das pacientes, o tumor não é palpável e está confinado aos ductos logo abaixo do mamilo. 
Histologicamente, a doença de Paget caracteriza-se por células grandes, com núcleos vesiculosos, nucléolo 
evidente e citoplasma claro e abundante, na intimidade da epiderme. 
 
 
As células neoplásicas contêm muco no citoplasma, o qual se cora pelo 
PAS. O principal diagnóstico diferencial é com melanoma, que tem 
aspecto histológico semelhante. Em praticamente todos os casos da doença 
de Paget, suas células são positivas para a proteína codificada pelo 
gene HER2/neu. Esta proteína atua como fator de motilidade de células malignas e sinaliza que estas sejam 
atraídas por um componente isolado da epiderme humana. Por tudo isso, a expressão do HER2/neu parece 
relacionar-se com a capacidade de deslocamento das células no interior do sistema ductal, o que torna esse 
marcador um determinante da extensão dos carcinomas intraductais e, portanto, um fator prognóstico para 
recidiva em cirurgias conservadoras. 
Carcinoma inflamatório 
Carcinoma inflamatório refere-se a uma forma de apresentação clínica do carcinoma mamário e não a um subtipo 
histológico. O tumor tem grande importância clínica por produzir sinais semelhantes aos de uma inflamação 
aguda, como edema, vermelhidão e calor, podendo simular condições benignas (p. ex., abscessos, necrose 
gordurosa). Histologicamente, caracteriza-se por embolização maciça de vasos linfáticos da derme por células 
neoplásicas. Na maioria das vezes, trata-se de carcinoma pouco diferenciado e com péssimo prognóstico. Nos 
últimos anos, contudo, tem-se observado melhora discreta na sobrevida graças à introdução de protocolos 
intensivos de quimioterapia. Carcinomas da mama que ulceram a pele causando infecção secundária e inflamação 
não devem ser classificados como carcinomas inflamatórios, cujo diagnóstico histológico depende da 
demonstração de embolia neoplásica em vasos linfáticos. 
Carcinoma metaplásico 
Carcinoma metaplásico engloba um grupo de neoplasias formadas por uma mistura complexa de áreas de tipo 
usual de carcinoma com elementos escamosos e/ou sarcomatoides. Trata-se de tumor raro (menos de 1% dos 
carcinomas da mama) que tem comportamento clínico e biológico heterogêneo. Há vários subtipos histológicos: 
carcinoma adenoescamoso de baixo grau, carcinoma metaplásico do tipo fibromatose-símile, carcinoma 
epidermoide, carcinoma fusocelular, carcinoma metaplásico com diferenciação mesenquimal e carcinoma 
Células grandes, com núcleos vesiculosos, nucléolos evidentes e 
citoplasma claro e abundante, na intimidade da epiderme. 
 Andressa Ferreira Andrade 
metaplásico misto. É importante distinguir esses subtipos, porque, enquanto a maioria deles tem comportamento 
agressivo e metastatiza por via hematogênica, algumas variantes (p. ex., carcinoma adenoescamoso de baixo grau 
e o do tipo fibromatose-símile) têm melhor prognóstico. A maioria dos carcinomas metaplásicos têm fenótipo 
basal e expressam p63, P-caderina, EGFR e ceratina 5. 
Outros carcinomas 
Representam menos de 1% dos carcinomas da mama e incluem subtipos histológicos como carcinoma adenoide-
cístico, carcinoma secretor, carcinoma papilífero invasor, carcinoma de células acinares, carcinoma rico em 
lipídeos e carcinoma apócrino. 
OUTRAS NEOPLASIAS MALIGNAS 
Sarcomas de tecidos moles e linfomas podem originar-se na mama. Em geral, têm os mesmos aspecto 
morfológico e comportamento dos tumores primitivos de outras sedes. Entre os sarcomas, destacam-se 
angiossarcomas e sarcomas do estroma, expressão genérica para uma neoplasia que parece originar-se no estroma 
mamário mas que não tem o componente epitelial do tumor phyllodes. Embora raros, angiossarcomas podem ser 
muito bem diferenciados. Toda proliferação vascular na mama deve ser considerada com muito cuidado, o que 
não significa não existirem nela tumores vasculares benignos; ao contrário, hemangiomas perilobulares são até 
relativamente comuns. 
NEOPLASIAS METASTÁTICAS 
Os tumores primários que mais frequentemente dão metástases na mama são de pulmões, rins, estômago, 
melanomas cutâneos e carcinoides intestinais. Algumas vezes, a metástase mamária é a primeira manifestação de 
um desses cânceres. 
Mais comumente, no entanto, o comprometimento mamário aparece na fase de disseminação sistêmica, como 
ocorre em tumores do ovário, sarcomas, mesoteliomas e vários tipos de carcinomas. 
PATOLOGIA DA MAMA MASCULINA 
Em homens, a mama é rudimentar e inativa, sendo constituída por tecido fibroadiposo com ductos mamários 
pouco desenvolvidos. Em princípio, todas as lesões encontradas na mama feminina podem acometer a mama 
masculina, embora sua frequência seja muito menor. 
Ginecomastia 
Ginecomastia, que se caracteriza por aumento de volume da mama masculina, resulta de hipertrofia e 
hiperplasia dos componentes estromal e epitelial. A lesão pode ser uni ou bilateral, apresentando-se como 
área discoide e de consistência endurecida na região subareolar. Na maioria dos casos, é idiopática e detectada 
antes dos 25 anos; quando aparece em idade mais avançada, suas causas mais comuns são cirrose hepática, uso 
de medicamentos (digital, reserpina, clorpromazina etc.), tumores testiculares (produtores de gonadotrofina 
coriônica), tumores das suprarrenais e carcinoma do pulmão. 
Histologicamente, ginecomastia caracteriza-se por aumento do tecido fibroso e dos ductos mamários, os quais 
mostram hiperplasia epitelial. Metaplasia escamosa, formação de lóbulos e hiperplasia pseudoangiomatosa do 
estroma também são encontradas. 
 
 Andressa Ferreira Andrade 
Carcinoma 
Carcinoma da mama masculina representa apenas 1% de todos os carcinomas mamários. História familiar, 
alterações hormonais, idade superiora 50 anos, exposição a radiações e obesidade são fatores de risco. 
Cerca de 4 a 14% dos casos estão relacionados com mutação no gene BRCA 2, e 3 a 8%, à síndrome de 
Klinefelter. Não há provas de relação causal com ginecomastia. Em geral, o tumor apresenta-se como nódulo em 
indivíduos idosos. Metástases axilares são comuns no momento do diagnóstico. Descarga mamilar e doença 
de Paget são formas relativamente comuns de apresentação clínica. 
Histologicamente, predomina o carcinoma ductal invasor, embora todos os tipos descritos para a mama 
feminina também possam ser encontrados em homens. Com frequência, o carcinoma da mama masculina 
é positivo para receptores de estrógeno. 
Carcinomas da próstata podem metastatizar na mama masculina e simular tumores primários. Como na 
mama feminina, metástases axilares, tamanho do tumor e grau histológico são os fatores prognósticos mais 
importantes. 
Multicentricidade e bilateralidade 
Multicentricidade refere-se à existência de carcinoma em um quadrante distinto daquele em que está o tumor 
principal. Quando dois tumores distintos ocorrem no mesmo quadrante, a condição é definida como 
multifocalidade. Tumores múltiplos na mama são mais comuns em carcinomas lobulares, sendo sua incidência 
global de 15%. Nesses casos, cerca de 35% dos focos múltiplos são invasores, e o restante, in situ. O risco de 
uma mulher com câncer de uma mama desenvolver carcinoma na mama contralateral é cinco vezes maior do que 
em mulheres sem câncer prévio. Bilateralidade é mais comum nos casos de câncer familiar. O carcinoma lobular 
in situ é o tipo histológico mais encontrado em tumores bilaterais. Não há consenso se biópsia da mama 
contralateral deve ser realizada em todos os casos, exceto quando há alguma anormalidade detectada por palpação 
ou mamografia. 
Disseminação 
Os carcinomas da mama disseminam-se por invasão local e pelas vias 
linfática e hematogênica. Invasão local ocorre no próprio parênquima, na 
pele, no mamilo, no músculo ou na parede torácica. Em 25% dos 
carcinomas invasores, encontra-se infiltração microscópica do mamilo, 
dado de importância prática, pois em algumas cirurgias o mamilo não é 
retirado. Invasão da pele e, sobretudo, da cicatriz cirúrgica ocorre em 
recidiva da lesão em forma de pequenos nódulos que devem ser 
diferenciados de granulomas de reparação. Nesses casos, a citologia 
aspirativa pode ser muito útil. 
Em 30 a 50% dos carcinomas da mama, no momento do diagnóstico existem metástases em linfonodos axilares. 
Como já mencionado, o emprego crescente da mamografia tem possibilitado a detecção de tumores pequenos, o 
que vem aumentando o número de casos diagnosticados ainda sem metástases axilares. Em geral, metástases em 
linfonodos indicam o potencial metastático a distância e, de forma quantitativa, quanto maior o número de 
 Andressa Ferreira Andrade 
linfonodos envolvidos, maior a probabilidade de já haver metástases sistêmicas. Tal fato é refletido na sobrevida: 
60% das mulheres com um a três linfonodos envolvidos têm sobrevida de 10 anos, taxa que cai para 20% naquelas 
que têm quatro ou mais linfonodos com metástases por ocasião do diagnóstico. De maneira geral, as metástases 
linfáticas ocorrem inicialmente nos linfonodos do nível inferior da axila, depois no médio e no superior. Skip 
metástases (que “saltam” uma cadeia linfonodal) e envolvimento das cadeias mamária interna e supraclavicular 
sem comprometimento axilar prévio são raros. Metástases sistêmicas ocorrem mais nos pulmões, ossos, fígado, 
suprarrenais, ovários e sistema nervoso central. Cerca de 30% das pacientes sem metástases axilares desenvolvem 
posteriormente metástases sistêmicas, o que indica que parte dos carcinomas da mama são doenças sistêmicas no 
momento do diagnóstico. Esse fato tem mudado consideravelmente a conduta terapêutica e diminuído as 
intervenções radicais, que pouco influem na sobrevida global. Os carcinomas lobulares disseminam-se para 
cavidades serosas, trato gastrointestinal e meninges, em geral muitos anos após sua remoção cirúrgica. 
A abordagem axilar no carcinoma mamário tem duas finalidades: uma terapêutica, para tratar locorregionalmente 
a doença, e outra de estadiamento, para se avaliar o estado dos linfonodos axilares. Metástases axilares são o 
principal fator prognóstico no câncer da mama. Por outro lado, esvaziamento axilar completo associa-se a alta 
morbidade, que inclui linfedema, dor, parestesia, hipoestesia e seroma. Com a adoção de programas de 
rastreamento populacional para detecção de câncer mamário, o diagnóstico desses tumores está sendo feito com 
maior frequência em estágios iniciais, em que o envolvimento de linfonodos axilares é menor. Assim, juntamente 
com a adoção de cirurgias conservadoras, também foi introduzida a biópsia do linfonodo-sentinela. Esta consiste 
na remoção do primeiro linfonodo que recebe a drenagem linfática proveniente da mama e que, por isso, é referido 
como linfonodo-sentinela. Quando este é acometido por metástases, há maior probabilidade de acometimento 
de outros linfonodos da cadeia axilar. Quando é negativo, permite predizer-se negatividade dos demais linfonodos 
em até 95% dos casos, evitando-se, assim, o esvaziamento axilar completo e a morbidade decorrente desse 
procedimento. 
Fatores prognósticos 
A incidência crescente, a heterogeneidade biológica e a alta taxa de mortalidade do câncer da mama tornam muito 
valiosos todos os esforços no sentido de se identificarem elementos que possam melhorar a compreensão do 
comportamento biológico da neoplasia e, em consequência, identificar pacientes sob risco de recidiva e 
metastatização. Nesse contexto, é indispensável que clínicos, oncologistas, mastologistas e patologistas estejam 
informados acerca de todos os fatores que possam estar associados à evolução das pacientes. Muita informação 
a esse respeito tem sido divulgada na literatura mundial, sendo descritos mais de uma centena de fatores 
potencialmente relacionados com o comportamento biológico do câncer mamário. Embora o exame 
anatomopatológico tradicional feito com qualidade forneça dados fundamentais para o prognóstico, atualmente 
torna-se necessário o estudo de outros marcadores, detectados por outros procedimentos, como citometria, 
biologia molecular e imuno-histoquímica. O desenvolvimento de técnicas que possibilitam o estudo da expressão 
gênica trouxe contribuição valiosa para identificar tumores com maior ou menor agressividade, o que tem reflexos 
evidentes no tratamento. 
 Andressa Ferreira Andrade 
Um marcador de prognóstico pode ser definido como qualquer elemento capaz de, no momento do diagnóstico 
(ou da cirurgia) da neoplasia, dar informações a respeito da sua evolução. Para tal, o marcador deve estar 
relacionado com propriedades biológicas envolvidas na transformação neoplásica, no crescimento tumoral ou no 
processo da cascata metastática. Um marcador preditivo é o que fornece informações para a seleção de pacientes 
suscetíveis de responderem a determinada terapêutica. O protótipo de marcador preditivo são os receptores 
hormonais que medeiam a resposta à terapêutica hormonal adjuvante. 
4. Estadiamento usado para o câncer de mama. REFERÊNCIA: Manual de Oncologia – Harrison 
SISTEMA DE ESTADIAMENTO 
O estadiamento de câncer de mama normalmente é feito de acordo com o sistema TNM. O sistema de 
estadiamento publicado pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) foi modificado em 2010. 
A sobrevida em 5 anos, mantém forte relação com o estágio do tumor, variando entre 99% para as mulheres com 
doença em estágio 0, e 14% para aquelas com doença no estágio IV. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AVALIAÇÃO PARA ESTADIAMENTO 
A avaliação