Regulação endócrina do metabolismo intermediário

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Regulação endócrina do metabolismo intermediário
Metabolismo primário é aquele gerado na digestão gerando produtos que são absorvidos pelas células e por fim metabolizados, então o intermediário está entre a absorção dos alimentos até a utilização final na célula. Os mamíferos são os mais desenvolvidos e complexos, devido a independência relativa no meio ambiente, pois para esse mecanismo tudo é oferecido para nós pelas células.
· O controle endócrino do metabolismo intermediário se da por um hormônio do pâncreas endócrino
· O pâncreas produz enzimas digestórias (porção exócrina do pâncreas); Nos ácinos pancreáticos há grupamentos chamados ilhotas pancreáticas epiteliais especializadas na produção hormonal que caem em capilares sanguíneos (parte endócrina do pâncreas)
· Célula ALFA: glucagon, presente nas periferias/superfície da ilhota
· Célula BETA: insulina, estão em maior quantidade e no centro da ilhota
· Célula DELTA: somatostatina, regulador de GH (inibidor), localizada entre alfas e betas
· Irrigação sanguínea da ilhota se da do centro para periferia, altamente vascularizado
· Células alfa estão sob constante inibição da insulina devido a perfusão, sangue da artéria passa primeiro pelas células beta e depois células alfa seguindo para as veias
· A concentração sanguínea de glucagon e insulina é 7x menor que a concentração de sangue na veia porta desses 2 hormônios
· Esses hormônios proteicos para serem repostos só injetando na corrente sanguínea, além disso diferentes partes do organismo trabalham com diferentes concentrações do hormônio causando dificuldade na escolha de uma concentração para ingestão
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INSULINA (hormônio hidrossolúvel)
Biossíntese: gene da insulina > RNA > tradução > pré pró insulina > pró insulina > peptídeo C e insulina
· Dipeptidase desprende pontes de sulfeto na pró insulina
· Para medir a capacidade do pâncreas mede-se peptídeo C
· A insulina é secretada na forma hexomerica (não é biologicamente ativa) pois a monomérica sérica é degradada. O hexâmero contém zinco ligado, que aumenta a meia vida do hormônio 
Secreção de insulina
· Constante, basal, eventos específicos podem aumentar a secreção, por exemplo a glicose em alta concentração
· A glicose é polar, não entra por difusão na célula, utiliza então um transportador p meio intracelular (poro) chamado GLUT2 (na célula Beta) é o transportador de maior capacidade
· No aumento de glicose ocorre o transporte através de GLUT2, a molécula entra na célula beta, gera ATP, canais de K se fecham, despolariza a membrana, abrindo canais de Cálcio, no aumento de canais de cálcio ocorre a secreção da insulina
Regulação da secreção de insulina
· Fatores metabólicos: glicose, manose, frutose, arginina, leucina/alanina, ácidos graxos
· Fatores hormonais: estimuladores como glucagon, hormônios gastrointestinais (gastrina, secretina, GLP1, GIP, colecistoquinina) e inibidores como somatostatina e prostaglandinas. Em situações de excesso de GH, cortisol, estrógeno e hormônios tireodeanos, pode ocorrer a secreção do hormônio insulina.
· Fatores neurais: parassimpático estimulador da secreção enquanto que simpático se for em receptor alfa é inibidor mas em receptor beta das catecolaminas é estimulador
Mecanismo de ação insulina
· Ativação de muitos segundos mensageiros
Ações da insulina
· No fígado: estimula fosforilação da glicose em glicogênio (estoque) inibe a nota inversa; estimula síntese de triacilglicerol (triglicerídeos)
· Na célula muscular esquelética: estimula captação de aminoácidos > proteínas (aumento da massa muscular), e inibe proteólise
· Também estimula a formação de glicogênio no musculo (estoque)
· No tecido adiposo: efeito lipogênico, ou seja, estoque de glicose na forma de triglicerídeos
Pós-prandial: ao comer aumentamos a secreção de insulina, seguida de sua diminuição devido ao estoque contínuo da molécula (até 2hrs depois da refeição). Ao injetar insulina nos casos de diabetes, deve se comer/estar bem alimentado senão os níveis de glicose no sangue caem muito.
GLUCAGON
Hormônio pancreático secretado por células alfa, hormônio composto por proteínas hidrossolúveis, possuindo gene que codificam essas proteínas, se expressa no pâncreas em células alfa e células do epitélio intestinal. Na ilhota pancreática: ocorre a clivagem da proteína em glucagon, ocorre de maneira distinta no intestino que a clivagem se da em glicentina, GLP1 e GLP2.
Reguladores na secreção de glucagon
1) Fatores metabólicos: secreção estimulada pela diminuição da glicose no sangue, aminoácidos alanina e arginina. Ácidos graxos inibem secreção. 
2) Fatores hormonais: inibidos pela insulina e somatostatina, e os hormônios gastrointestinais são estimuladores
3) Fatores neurais: devido a ilhota ser bastante inervada, parassimpático e simpático estimulam a secreção
OBS: A secreção de glucagon na célula alfa, principal fator é a diminuição da concentração extracelular de glicose, o segundo mais importante regulador seria o aumento de aa's. Temos o AMPc participando na secreção de glucagon na célula alfa, e temos o AMPc participando/mediando o efeito biológico do glucagon na célula alvo.
Ações do glucagon
· Estimula glicogenólise e gliconeogênese no fígado, saindo glicose dos hepatócitos no primeiro e entrando no fígado no segundo processo
· Estimula lipólise no tecido adiposo, ou seja, degradação de triacilglicerol que é fonte para gliconeogênese no fígado
Mecanismos de ação
· Receptores de membrana acoplados a proteína G
· Aumento da concentração de AMC
· Ativação de proteínas kinases A
· Culminando na glicogenólise, gliconeogênese e lipólise
BIOSSÍNTESE SOMATOSTATINA 
Produzida pelas células delta (D). No SNC, na interação hipotálamo-hipófise, somatostatina inibe GH e aqui ela tem capacidade de inibir insulina, glucagon e polipep. pancreático → PTN que as células de ilhota produzem, sem efeitos conhecidos. Inibidos por ação parácrina
Estado pós absortivo (jejum)
· Aumento de glucagon e diminuição de insulina = gliconeogênese hepática
· No fígado (hepatócito) a glicose faz influxo no período pós-prandial e efluxo no período pós-absortivo contribuindo para manter a glicemia constante, sem cair de maneira excessiva.
· No fígado nós temos um enorme estoque de glicogênio, o glicogênio muscular é muito maior que o hepático, e naturalmente em um estado de jejum em que a insulina está baixa está facilitada a degradação do glicogênio muscular. Mas, a célula muscular esquelética não expressa a glicose-6-fosfatase de maneira que em um estado de jejum nunca haverá liberação de glicose pelo músculo, a única fonte de glicose para manter a glicemia é hepática
Hormônios contrarreguladores da insulina (ações parecidas com glucagon)
· Cortisol e GH: diminuem utilização da glicose, aumenta gliconeogênese, aumenta lipólise, aumenta proteólise
· Adrenalina: aumenta gliconeogênese
· São secretados durante jejuns prolongados
TESTE DE TOLERÂNCIA A GLICOSE
· O valor da glicemia é dinâmico depende do estado metabólico do organismo
· Entretanto normalmente, sua ingestão é seguida de queda para os níveis basais
· Em caso de insulinemia (resistência a insulina): diminui a regulação de glicose; Relacionado aos segundos mensageiros mal funcionantes induzem resistência, podendo levar a diabetes
· Diabetes melitus: hiperglicemia inapropriada
TIPO1: perda da capacidade de secreção insulina, deficiência primária na célula beta
TIPO2: resistência a insulina que com o tempo pode levar a falta de insulina. Está relacionado com a obesidade como fator de risco.
Medidas de controle: dietéticos, farmacológicos, insulinoterapia, secretagogos de insulina, sensibilizadores de insulina