Bases moleculares do cancer

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Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
BASES MOLECULARES DO CÂNCER 
INTRODUÇÃO: 
O câncer é uma doença genética, em que o 
passo inicial para que a doença ocorra é uma 
lesão no DNA → levando à uma mutação → 
favorecendo a célula a ter um processo de 
proliferação continuada, que entrará em 
conjunto com os outros aspectos do câncer, 
como a invasão e metastatização. 
O QUE LEVA AO PROCESSO DE 
PROLIFERAÇÃO DESCONTINUADA? 
Há uma alteração no material genético da 
célula que não é suficiente para leva-la a 
apoptose, mudando os genes que controlam 
a proliferação celular e iniciando uma divisão 
descontrolada. 
QUE GENES REGULAM A PROLIFERAÇÃO 
CELULAR? 
Proto-oncogenes: 
Tem função fisiológica de aumentar a 
proliferação celular em situações fisiológicas, 
tais como uma lesão ou corte → no entanto, 
em casos de mutação desse gene, eles são 
transformados em oncogenes (genes 
geradores de câncer) → o processo de 
proliferação passa a ser nocivo ao hospedeiro 
por não ter fim. 
Genes supressores de tumor: 
Retardam ou até param o ciclo celular → Em 
função normal, esses genes sinalizam a 
parada da proliferação celular quando a 
mesma não é mais necessária → no entanto, 
em casos de mutação desse gene, a 
proliferação celular não é impedida quando 
desnecessária. 
Genes que regulam a apoptose: 
Em caso deperda desses genes, as células 
permanecem em seu ciclo celular, apesar de 
apresentarem algum defeito ou mutação no 
seu gene, deixando o paciente suscetível ao 
câncer. 
Genes envolvidos no reparo do DNA: 
Uma vez que o DNA é lesionado, esses genes 
fazem o seu reparo, parando o ciclo celular 
para evitar mutações ou a perda da célula → 
caso o gene seja perdido, o paciente é 
suscetível à cascata da carcinogênese. 
CICLO CELULAR: 
Normalmente a célula se encontra na fase G0 
→ por algum estímulo externo, a célula passa 
para G1 → processo de síntese de material 
nucleico → G2 e por fim mitose. 
o processo é regulado por vários genes, desde 
genes que aceleram o processo, até genes 
que o retardam ou param. 
um exemplo de genes que aceleram esse 
processo do ciclo celular são as ciclinas. 
um exemplo de genes que param esse ciclo 
são as proteínas do P21 ou P53. 
O PROCESSO DE CARCINOGÊNESE: 
O processo de carcinogênese é iniciado por 
uma célula normal que sofre uma mutação → 
a célula é mutada (a primeira mutação é 
chamada de mutação iniciadora) → 
favorecimento do surgimento de novas 
mutações (as mutações que seguem a 
mutação iniciadora são as mutações 
condutoras) → com as mutações ocorrendo 
(instabilidade genômica → mutações 
passageiras), a célula finalmente adquire um 
fenótipo canceroso, com uma capacidade 
de proliferação sem freio (fenótipo 
darwiniano). 
 
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As células formadas a partir desse momento 
são heterogêneas, garantindo ao câncer, a 
capacidade de executar múltiplas funções, 
como invasão de tecidos e fuga do sistema 
imunológico. 
O fenótipo tumoral darwiniano vem do 
conceito de que a primeira mutação gera 
novas mutações e essas novas mutações 
geram tumores heterogêneos que geram as 
características do câncer. Nesse processo, há 
uma clara competição entre as células 
cancerosas e as células normais por 
nutrientes, oxigênio e sensibilidade com o 
tratamento. 
MARCAS MOLECULARES DO CÂNCER: 
O que uma célula precisa ter para 
desenvolver câncer. 
Autossuficiência dos sinais de crescimento: A 
célula cancerosa precisa ser capaz de 
proliferar de forma indefinida, independente 
da sinalização do corpo. 
Insensibilidade aos sinais inibidores de 
crescimento: A sinalização do corpo não 
impede a célula cancerosa de se proliferar. 
Metabolismo celular alterado: Para que a 
célula consiga se proliferar de maneira 
desregulada, o seu metabolismo precisa lhe 
dar as condições necessárias para que essa 
proliferação ocorra. 
Evasão da apoptose: O mecanismo salva as 
células mutadas. 
Potencial de replicação ilimitado: Isso torna a 
célula cancerosa praticamente imortal. 
Angiogênese mantida: A capacidade de 
formar vasos sanguíneos garante a nutrição e 
metástase do tumor 
Capacidade de invadir e metastatizar: O 
tumor tem a capacidade de invadir e 
metastatizar pelas suas características que 
diferem das células normais. 
Capacidade de evadir da resposta imune do 
hospedeiro: A célula cancerosa consegue 
mascarar através de sinalizações internas por 
vias de receptores, a resposta do sistema 
imunológico. 
 
AUTOSSUFICIÊNCIA DOS SINAIS DE 
CRESCIMENTO: 
O crescimento de uma célula normal ocorre 
através da ligação de um fator de 
crescimento no receptor celular → o receptor 
uma vez ativado, produz ATP ou GDP, 
dependendo da sua via de ligação → a 
energia gerada ativa uma via de segundos 
mensageiros → os mensageiros ativados, em 
sua cascata, chegam ao núcleo → 
promoção do crescimento celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Muitas vezes ocorrem mutações nesse 
caminho de proliferação. 
Podem ocorrer mutações nos receptores de 
fatores de crescimento: (EX) amplificação de 
HER-2 do câncer de mama → os fatores de 
crescimento são proteínas sanguíneas ou de 
região parácrina próxima ao tumor → o 
contato com o receptor ativa a cascata do 
receptor e ativam a proliferação → no caso 
da mutação do receptor HER-2 do câncer de 
mama → os receptores estão em alto número, 
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estando a célula, sensibilizada à pouca 
quantidade de fator de crescimento. 
Podem ocorrer proliferação excessiva com as 
tirosinas-quinases não receptoras: (EX) a 
proteína BCR-ABL na leucemia mieloide 
crônica → na LMC há uma translocação do 
gene ABL para próximo ao BCL → a mutação 
desses dois genes produz uma tirosina que 
independe de sinalização de fatores de 
crescimento para a proliferação celular. 
Pode ocorrer também a mutação de um 
segundo mensageiro: (EX) BRAF. Um segundo 
mensageiro pode tornar a cascata de 
ativação da proliferação celular contínua, 
mesmo que outros fatores estejam íntegros. 
Oncogenes: aumento de expressão de MYYC 
→ MYC é um gene efetor → vai ao núcleo e 
inicia a proliferação; então, pode ocorrer uma 
mutação no próprio gene efetor. 
Pode ocorrer uma amplificação de gene: um 
exemplo é o neuroblastoma. 
Pode ocorrer o aumento das atividades de 
vias de sinalização a montante. 
Um importante exemplo de oncogenes são as 
ciclinas → são pontos de checagem, de uma 
fase a outra no ciclo celular. Para que a célula 
mude de fase, é importante que o fator de 
crescimento (ex. E2F) vá ao núcleo e sinalize 
aos genes efetores que a proliferação pode 
seguir. 
Quem regula a liberação do fator de 
crescimento E2F é o Rb (proteína do 
retinoblastoma), quando fosforilado, 
liberando assim E2F, enviando-o ao núcleo e 
ativando os genes efetores da proliferação 
celular. → Quanto maior a quantidade de 
ciclinas, maior a fosforilação de Rb e 
consequentemente, maior proliferação 
celular. 
Existem pontos de checagem G1 que são 
controlados por ciclinas D e existem também 
outros pontos, controlados por outras ciclinas 
→ além disso, as cininases são enzimas que 
degradam as ciclinas. 
INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES 
DE CRESCIMENTO: 
Genes supressores de tumor ➔ param o 
processo de proliferação. 
O Rb fica ligado ao fator de transcrição E2F → 
quando fosforilado, E2F é liberado em direção 
ao núcleo → as ciclinas aceleram esseprocesso pela proliferação do Rb. 
Existem proteínas, como P53 que irão liberar 
outros segundos mensageiros, tais como P21 e 
inibem assim, as ciclinas. 
 
Gene RB → gene supressor de tumor: 
mutações de perda de função do RB levam à 
uma proliferação celular → câncer. 
Pode ocorrer também uma amplificação do 
gene CDK4 e ciclina D → aumentando a 
velocidade do ciclo celular. 
Pode ocorrer uma perda de cinases 
dependentes de ciclina (p16/INK4a) → uma 
vez que as cinases degradam as ciclinas. 
Existem também oncoproteínas virais que 
inibem a ação do RB, como as proteínas do 
vírus HPV. 
Outro exemplo de gene supressor de tumor é 
o P53 → esse gene é responsável por ligar-se 
ao DNA lesado e gerar uma cascata de 
segundos mensageiros, causando alterações 
nas células → alterações como a ativação do 
gene BAX responsável por apoptose, levar a 
célula ao estado de senescência (perdendo 
sua capacidade proliferativa), pode 
aumentar o gene P21 que é um inibidor de 
CDK e parando o ciclo celular na fase de G1, 
pode também ativar enzimas de reparo 
(GADD45) concertando o DNA lesionado. 
Outro gene supressor de tumor é o APC → tem 
função intracelular de ubiquinização da B-
catenina (proteína citoplasmática ligada à 
outra célula através da caderina) → em um 
processo normal, uma lesão fisiológica causa 
uma perda de coesão entre células e isso 
causa a liberação da APC e B-catenina → B-
catenina entra no núcleo e induz a 
proliferação celular → a célula prolifera até o 
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momento que o próprio APC, com quem a B-
catenina estava, a destrói. Em tumores em 
que a célula perde o APC, uma vez que 
ocorre o processo com a B-catenina, a 
proliferação não pode ser impedida. 
 
METABOLISMO CELULAR ALTERADO: 
Para que o crescimento celular seja 
favorecido, o metabolismo deve estar 
alterado. 
Efeito de walburg: 
A célula normal ao entrar em contato com a 
glicose → glicólise inicial → ciclo de Krebs → 
liberação de ATP. 
Na célula tumoral → a glicólise inicial ocorre, 
liberando poucas moléculas de ATP → não há 
entrada no ciclo de Krebs para a produção 
de mais ATP → ao invés disso a glicose entra 
na mitocôndria para produção de proteína e 
aminoácidos (assim, a célula tem maior 
avides por glicose que a célula normal). 
Outro mecanismo importante é a autofagia → 
a célula consome suas próprias proteínas para 
que possa gerar mais ATP. 
EVASÃO DA APOPTOSE: 
A evasão da apoptose ocorre quando ocorre 
mutações nas vias de apoptose, impedindo-a 
de acontecer. 
Duas vias regulam a apoptose, uma via 
extrínseca e outra intrínseca. 
Na via extrínseca, um fator externo ativa a via 
→ ocorre a transformação de pró-caspase 
em caspase → caspase chega à mitocôndria, 
ativando a via de BAX/BAK, através dos 
efetores BCL2, BCLXL e MCL1 → ocorre com os 
efetores, a produção de mais caspase → o 
excesso de caspase induz a apoptose. 
A via intrínseca resulta de uma lesão no DNA 
→ ativação do P53 → Liberação de BAX/BAK 
na mitocôndria → apoptose. 
Mutações nessas vias impedem que ocorra 
apoptose. 
Outra alteração pode ser a mutação do 
receptor FADD → perca da sensibilidade do 
fator de crescimento → não há produção de 
caspase → sem apoptose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
POTENCIAL DE REPLICAÇÃO ILIMITADO: 
 A capacidade proliferativa de uma célula é 
dada pelo tamanho do seu telomero → como 
isso se dá? Quanto mais divisões celulares ela 
tem, maior vai ficando o seu telomero → até 
que a célula perde a capacidade de 
proliferar (senescência) → então caso ocorra 
mutação no P53, a senescência não vai 
ocorrer → logo, células com telomeros 
encurtados vão sofrer mutações e anomalias 
Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
→ continuação no ciclo celular e mais 
proliferações 
Logo, perda do P53, levando a perda da 
capacidade de senescencia, evasão do 
processo de mitose pela reexpressão de 
telomerase pela célula e sua capacidade de 
renovação são fatores importantes para a 
replicação ilimitada. 
 
Quando ocorre um dano ao DNA, há 
necessidade de corrigir esse dano e isso se dá 
pelos genes de reparo. 
Há 4 lesões de DNA: troca de um nucleotídeo 
por outro na produção; erro com pontes que 
apareçam dentro do DNA; quebra de fita 
simples ou quebra de fita dupla → para cada 
erro, existem enzimas específicas para o 
reparo. 
Lesão de fita simples → PARP 
Lesão de dupla fita → BRCA 
ANGIOGÊNESE MANTIDA: 
A célula tumoral nasce em um meio que é 
favorável o seu crescimento, até que o seu 
tamanho impede uma nutrição adequada e 
por difusão simples apenas; a célula tumoral 
secreta então fatores de crescimento → os 
fatores vão aos vasos sanguíneos e estimulam 
a angiogênese para nutrir o tumor. 
CAPACIDADE DE INVADIR E 
METASTATIZAR: 
É a capacidade que define um câncer → o 
que difere o câncer do tumor benigno é a 
capacidade de invasão dos tecidos. 
Uma vez que invade o tecido → ocorre a 
dissociação do tumor primário para que possa 
se disseminar → afim de colonizar sítios 
secundários. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CAPACIDADE DE EVADIR DA RESPOSTA 
IMUNE DO HOSPEDEIRO: 
A célula pode ter uma falha na apresentação 
do antígeno tumoral → a célula pode não 
expressar na sua superfície o antígeno para a 
célula de defesa. 
Perda ou redução na expressão de MHC → o 
linfócito assim não consegue agir. 
Ativação de vias imunorregulatórias → a 
célula tumoral pode produzir citocinas 
imunossupressoras. 
Secreção de imunossupressores 
Indução de Tregs 
Existem fatores que estimulam e fatores que 
reduzem a resposta imunológica. 
Reduzem a expressão de PD-L1 e PD-L2 e 
ativam CTLA-4 nas células efetoras → induzem 
uma down regulation. 
Inibem fatores estimuladores de APCs (CD28). 
 
Hilário Oliveira T29 @hilarioof 
HALLMARKS OF CÂNCER: 
Os marcadores moleculares do câncer são as 
características que a célula cancerosa 
adquire.