Artrite Reumatoide trabalho

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ARTRITE REUMATOIDE
SÃO LUÍS
2020
ARTRITE REUMATOIDE
SÃO LUÍS-MA
2020
Sumário
1.	INTRODUÇÃO	4
2.	FISIOPATOLOGIA - ASPECTOS CLÍNICOS	5
3.	DIAGNÓSTICO	6
3.1.	Critérios Clínicos e Laboratoriais	7
3.2.	Avaliação Inicial	7
4.	CARACTERÍSTICAS DO ASPECTO AUTOIMUNE	10
4.1.	Fatores de Patogenicidade na AR	10
4.2.	Fisiopatogenia da AR	11
4.3.	Familiares de pacientes com AR	12
5.	TRATAMENTO	13
5.1.	Tratamento Sintomático: Analgésicos e Antiinflamatórios	13
5.2.	Medicamentos Modificadores do Curso da Doença	15
6.	CONCLUSÃO	18
REFERÊNCIAS	18
1. INTRODUÇÃO
A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória sistêmica, caracterizada pelo comprometimento da membrana sinovial (fina camada de tecido conjuntivo) de múltiplas articulações (mãos, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos, pés, ombros, coluna cervical) dos indivíduos geneticamente predispostos. A progressão do quadro está associada a deformidades e alterações das articulações, que podem comprometer os movimentos (BÉRTOLO et al., 2007). Na Figura 1 têm-se um exemplo de como a atrite se manifesta nas mãos.
Figura 1. Mão saudável à esquerda, mão de paciente com Artrite Reumatoide(AR) à direita.
A característica principal da AR é o acometimento simétrico das pequenas e das grandes articulações, com maior frequência de envolvimento das mãos e dos pés. O caráter crônico e destrutivo da doença pode levar a importante limitação funcional, com perda de capacidade laboral e de qualidade de vida, a menos que o diagnóstico seja feito em fase inicial da doença e o tratamento determine melhora clínica. Além de deformidade irreversível e de limitação funcional, pacientes com AR e alguma outra doença avançada podem apresentar menor sobrevida, o que confirma a gravidade dessa doença. Os mecanismos que desencadeiam a AR permanecem não elucidados em sua totalidade; no entanto, considera-se que esses envolvam uma interação complexa entre fatores genéticos e ambientais. Assim, a presença de um histórico familiar aumenta o risco de AR em cinco vezes, indicando um forte componente genético para este processo. Afeta 1% da população adulta, prevalecendo três vezes mais em mulheres do que homens e com maior incidência entre os 35-65 anos. Sua incidência aumenta com a idade, geralmente com pico entre os 40 e 60 anos, nos jovens ela é menos comum e inicia-se antes dos 16 anos, nessa faixa etária a doença é mais branda que a forma clássica, pois agride menos articulações e causa menores alterações em testes sorológicos.(MOTA et al., 2012).
Os custos relacionados à AR são elevados, o que decorre tanto de fatores diretos como gastos com diversos medicamentos, alguns deles de alto custo, como as drogas biológicas, além de despesas médicas e hospitalares, quanto indiretos como perda da produtividade pessoal, absenteísmo e pagamento de aposentadorias por invalidez, para aqueles com perda total da capacidade laboral (MOTA et al., 2012).
2. FISIOPATOLOGIA - ASPECTOS CLÍNICOS
A AR caracteriza-se por causar danos e lesões simétricas em estruturas articulares e extra articulares como ossos e cartilagens, envolvendo o comprometimento de grandes e pequenas articulações. Esses danos causam aos pacientes sinais e sintomas como rigidez matinal, dores articulares, enrijecimento, fraqueza muscular, diminuição do equilíbrio e da marcha e que podem acarretar um comprometimento musculoesquelético, além de incapacidades físicas devido à impotência funcional de membros (LOURENÇO; ROMA; ASSIS, 2017).
Os sinais e sintomas podem surgir de formas variadas, com uma ou mais articulações edemaciadas, fadiga e dores matinais com duração de uma a duas horas. No início, as manifestações acometem as articulações de ambos os lados do corpo nas pequenas articulações que evolui para as articulações maiores como cotovelos, ombros, tornozelos, joelhos e quadris. Esse quadro clínico contribui para a diminuição da funcionalidade do paciente e consequentemente progressão da incapacidade para o trabalho (ARAÚJO, 2016).
A instalação de um tratamento precoce e adequado é essencial para a prevenção de diversas deformidades físicas. Sendo as principais o desvio ulnar (Fig. 2.A); dedos em “pescoço de cisne” (Fig. 2.B), hiperextensão das interfalangeanas proximais; dedos em “botoeira”(Fig. 2.C), flexão das interfalangeanas proximais e hiperextensão das interfalangeanas distais. Além dessas, alterações no punho, joelhos, tornozelos e hálux, podem ser vistas em pacientes com alta atividade da doença e em fase tardia (BRASIL, 2019).
Figura 2. Principais deformidades físicas causadas pela AR, sendo elas o desvio ulnar (A), “pescoço de cisne” (B) e botoeira (C).
Além das manifestações que afetam o sistema articular outras a nível sistêmico como doenças cardiovasculares, inflamação em vasos, olhos, pulmões e sistema nervoso podem surgir, tais acometimentos surgem em pacientes com os níveis mais altos de Fator Reumatoide (FR) (OKADA et al., 2014). 
3. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da AR é feito por meio dos dados clínicos, laboratoriais e dos exames de imagem, nenhum deles isoladamente é capaz de estabelecer o diagnóstico. Os critérios laboratoriais referem-se à titulação do FR, considerado o exame preferencial; no entanto, titulação do anti-CCP deve ser realizada, em particular, nos casos iniciais da doença, quando o FR for negativo ou houver dúvida diagnóstica. Além desses, outros exames como marcadores de atividade inflamatória (velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa) devem ser solicitados na presunção de AR (BRASIL, 2019).
3.1. Critérios Clínicos e Laboratoriais
A orientação para diagnóstico é baseada nos critérios de classificação do Colégio Americano de Reumatologia:
1. Rigidez matinal: rigidez articular durando pelo menos 1 hora;
2. Artrite de três ou mais áreas: pelo menos três áreas articulares com edema de partes moles ou derrame articular, observado pelo médico;
3. Artrite de articulações das mãos (punho, interfalangianas proximais e metacarpo falangeanas);
4. Artrite simétrica;
5. Nódulos reumatoides;
6. Fator reumatoide sérico;
7. Alterações radiográficas: erosões ou descalcificações localizadas em radiografias de mãos e punhos.
Os critérios de 1 a 4 devem estar presentes por pelo menos seis semanas. Além disso, quatro dos sete critérios são necessários para classificar um paciente como tendo artrite reumatoide. Uma observação importante é que pacientes com dois ou três critérios não são excluídos da possibilidade do futuro desenvolvimento da doença, não sendo considerados, contudo, para inclusão neste protocolo.
3.2. Avaliação Inicial
Além de um histórico e exame físico completos, a avaliação inicial do paciente deve documentar sintomas de atividade da doença, estado funcional, evidências objetivas de inflamação articular, problemas mecânicos articulares, presença de comprometimento extra articular e de lesão radiográfica (Tabela 1). 
Tabela 1. Avaliação inicial do diagnóstico de AR
	Medidas Subjetivas
	Exame Físico
	Laboratório
	Radiografia
	Duração da rigidez matinal
	Número de articulações inflamadas (dolorosas e edemaciadas
	Hemograma completo
	Radiografia das articulações das mãos, dos pés e das demais articulações comprometidas
	
	
	Proteína C reativa
	
	
	
	Função Renal
	
	Intensidade da dor articular
	Problemas articulares mecânicos :limitação da amplitude de movimento, instabilidade e deformidades
	Enzimas hepáticas
	
	
	
	Exame Qualitativo de Urina
	
	Limitação da funcionalidade motora
	Manifestações estra-articulares
	Fator Reumatoide*
	
	
	
	Análise de líquido sinovial
	
*Fator reumatoide: realizado somente na avaliação inicial para se estabelecer o fator de risco
Especial atenção deve ser dirigida para a identificação dos parâmetros sugestivos de mau prognóstico, sendo eles:
· Início da doença em idade precoce;
· Altos valores de fator reumatoide (FR);
· VHS e/ou proteína C reativa elevada persistentemente;
· Artrite em mais de 20 articulações;
· Comprometimento extra articular: presença de nódulos reumatoides, síndrome de Sjögren,episclerite, esclerite, doença pulmonar intersticial, pericardite, vasculite sistêmica e síndrome de Felty;
· Presença de erosão nos dois primeiros anos da doença ( raio X mãos e pés).
Para classificação de pacientes com Artrite Reumatoide, atualmente são utilizados alguns critérios, exemplificados na Tabela 2, extraída e adaptada segundo ALETAHA et al. (2010).
Tabela 2. Critérios classificatórios para Artrite Reumatoide segundo ACR e EULAR, 2010
	Critério
	Descrição
	Pontuação
	A
	Envolvimento articular – por envolvimento entende-se edema ou sensibilidade à palpação, que pode ser confirmado por exames de imagem. Excluem-se: interfalangianas distais, primeira carpometacarpiana e primeira tarsometatarsiana
	
	•	1 articulação grande (cotovelos, ombros, joelhos, coxofemorais e tornozelos) 
•	2-10 articulações grandes (cotovelos, ombros, joelhos, coxofemorais e tornozelos) 
•	1-3 articulações pequenas (com ou sem envolvimento de articulações grandes). São articulações pequenas: metacarpofalangianas, interfalangianas proximais, segunda a quinta metatarsofalangianas, interfalangianas do hálux e punhos
•	4-10 articulações pequenas (com ou sem envolvimento de articulações grandes). São articulações pequenas: metacarpofalangianas, interfalangianas proximais, segunda a quinta metatarsofalangianas, interfalangianas do hálux e punhos
•	+ 10 articulações (com pelo menos uma articulação pequena incluída) 
	0
1
2
3
5
	B
	Sorologia – o resultado de pelo menos um teste é necessário para a classificação
	Pontuação
	•	FR negativo e anti-CCP negativo (valores inferiores ou iguais ao limite fornecido pelo laboratório)
•	FR positivo fraco ou anti-CCP positivo fraco (valores positivos fracos = até três vezes o limite positivo fornecido pelo laboratório)
•	FR fortemente positivo ou anti-CCP fortemente positivo (valores fortemente positivos = três vezes acima do limite positivo fornecido pelo laboratório)
	0
2
3
	C
	Reagentes de fase aguda – o resultado de pelo menos um teste é necessário para a classificação
	Pontuação
	•	PCR e VHS normais 
•	PCR ou VHS alterados
	0
1
	D
	Duração dos sintomas autorreferidos pelo paciente
	Pontuação
	•	< 6 semanas 
•	≥ 6 semanas
	0
1
*AR: artrite reumatoide; ACR: Colégio Americano de Reumatologia; EULAR: Liga Europeia contra o Reumatismo; FR: fator reumatoide; anti-CCP: antipeptídio cíclico citrulinado; PCR: proteína C reativa; VHS: velocidade de hemossedimentação
4. CARACTERÍSTICAS DO ASPECTO AUTOIMUNE
4.1. Fatores de Patogenicidade na AR
O desenvolvimento das Doenças Autoimunes (DAIs) é influenciado por fatores hormonais, ambientais e imunológicos, que atuam em conjunto sobre indivíduos geneticamente suscetíveis. Estudos ao longo do tempo têm mostrado que a superposição desses fatores é determinante para o desenvolvimento da AR, já que o efeito isolado dos mesmos não causa DAI (KLARESKOG et al., 2009).
Calcula-se em 60% a contribuição genética para o desenvolvimento da AR. Os fatores genéticos estão fortemente associados à positividade do anticorpo antipeptídio cíclico citrulinado (anti-CCP) e à resposta do paciente ao tratamento . Diversos locci já foram relacionados com o desenvolvimento da AR, sendo os alelos HLA-DRB1 a principal associação genética, estando também associados ao desenvolvimento de formas mais graves da doença (TAN et al., 2010; BALSA et al., 2010; STAHL et al., 2010). 
Os alelos HLA-DRB1 compartilham sequências de aminoácidos glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina (QRRAA, RRRAA ou QKRAA) chamadas epítopo comum (shared epitope [SE]), conservadas nas posições 71-75 da terceira região de hipervariabilidade da cadeia beta da molécula HLA-DRB1. Numerosos estudos têm sido conduzidos a fim de esclarecer a relação entre a presença desses alelos e o desenvolvimento da AR, porém ainda não há uma explicação consensual (JOAN-FASCSINAY et al., 2008).
Em relação ao sexo, sabe-se que a AR afeta três vezes mais mulheres do que homens, e diversos estudos têm relacionado o sexo feminino com o desenvolvimento de formas mais graves da doença. Essas constatações, porém, ainda são contraditórias (SOKKA et al., 2009).
Estudos sugerem a influência de infecções por microrganismos na fisiopatologia da AR por meio de mecanismos de mimetismo molecular. Entre os microrganismos mais estudados estão o Proteus mirabilis e o vírus Epstein-Barr (TOUSSIROT et al., 2008). 
Alguns estudos clínicos e epidemiológicos evidenciam prevalência elevada de periodontite e perda dentária em pacientes com AR. Sugere-se ainda a periodontite como um possível fator desencadeador e mantenedor da resposta inflamatória autoimune na AR (DE PABLO et al., 2009). Por sua vez, já se encontra bem estabelecida a relação entre o uso de tabaco e a maior suscetibilidade ao desenvolvimento da AR em pacientes HLA-SE positivos (LUNDSTRÖM et al., 2009; MICHOU et al., 2008). A influência de múltiplos fatores no desenvolvimento da AR corroboram a complexidade atribuída a seu desenvolvimento e tornam o entendimento da doença um desafio.
4.2. Fisiopatogenia da AR
A AR é resultante da ação das células T e B autorreativas, que levam à sinovite, à infiltração celular e a um processo desorganizado de destruição e remodelação óssea. A membrana sinovial é a principal fonte de citocinas pró-inflamatórias e proteases e, em conjunto com osteoclastos e condrócitos, promove a destruição articular. Projeções de tecido proliferativo penetram na cavidade articular, invadindo a cartilagem e o tecido ósseo, formando o pannus, característico da AR (FIRESTEIN, 2003).
Diversas hipóteses tentam explicar a sequência de eventos observados na AR. A mais aceita sugere que modificações pós-traducionais induzidas por agentes ambientais tornam moléculas próprias imunogênicas. Em consequência da exposição prolongada ao cigarro ou a outros estímulos ambientais, a resposta do sistema imunológico adaptativo aos peptídeos citrulinados pode preceder em anos o aparecimento dos sintomas clínicos da AR (KLARESKOG et al., 2006). Tanto o fribrinogênio como a vimentina citrulinados já foram identificados nas articulações de pacientes com AR e é provável que outras proteínas além dessas sofram reações de citrulinização (VASSENAAR et al., 2004).
Apesar de a relação entre a positividade para o fator reumatoide (FR) e o desenvolvimento da AR não estar totalmente esclarecida, ambos estão intimamente relacionados. A presença de agregados de imunoglobulina do tipo G (IgG) ou de complexos de IgG-FR ativa o sistema complemento e resulta em diversos fenômenos inflamatórios. A ativação do sistema complemento pelos imunocomplexos pode ainda iniciar uma inflamação vascular com depósitos de FR em arteríolas, originando vasculites, cujo impacto na qualidade e na expectativa de vida do paciente é significativo . Além disso, o reconhecimento dos complexos imunes por fagócitos promove liberação de diversas citocinas pró-inflamatórias, principalmente o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), o que exacerba ainda mais o processo inflamatório (CLAVEL et al., 2010; TURESSON et al., 2009).
Estudos apontaram uma terceira classe de células T auxiliadoras, caracterizadas como células CD4+ produtoras de interleucina 17 (IL-17). Células Th17 parecem conferir proteção contra infecções, promovendo a eliminação do microrganismo por meio do recrutamento de neutrófilos e da ativação de macrófagos no sítio da infecção (ANNE 2006; PARADOWSKA et al., 2007).
Estudos recentes evidenciam um importante papel das células Th17 na modulação das respostas autoimunes relacionadas com AR e esclerose múltipla, doenças anteriormente consideradas Th1 dependentes. No que diz respeito à AR, as células Th17 parecem determinar o desenvolvimento da sinovite e a destruição articular por meio da interação com células dentríticas, macrófagos e células B (MIOSSEC et al., 2009).
4.3. Familiares de pacientes com AR 
A ocorrência de casos de AR em uma mesma família é relativamente comum. O risco estimado de familiares de pacientes com AR desenvolverem a doença é de 4% para irmãos, 4,7% para pais e filhos e 1,9% parafamiliares de segundo grau. Por sua vez, familiares de primeiro grau de pacientes com AR em sua forma erosiva podem ter mais de 15% de chance de desenvolver a doença (GOELDNER et al., 2011). 
Estudos em populações nativas norte-americanas encontraram positividade de 19% para o anti-CCP em familiares saudáveis de pacientes com AR, e estudos na população brasileira revelaram positividade de 5,5% nos mesmos, o que contribui para a caracterização desses indivíduos como grupo de risco para o desenvolvimento da doença (GOELDNER et al., 2011).
O interesse em familiares de primeiro e segundo graus de pacientes com AR e os fatores de risco envolvidos no desencadeamento da doença é objeto de estudos há anos. A literatura sugere que a agregação familiar, além dos aspectos genéticos, possa estar associada também ao sexo e à idade de início da doença no familiar afetado (GOELDNER et al., 2011).
Estudos comparativos entre gêmeos têm sido desenvolvidos visando estimar a contribuição genética para o desenvolvimento da AR. Em populações caucasianas, essa contribuição se mostra em torno de 50% a 60%. Entretanto, essa influência pode variar de acordo com a população estudada, em decorrência de variações nos fatores genéticos aditivos e não aditivos, bem como nos fatores ambientais envolvidos (GOELDNER et al., 2011).
5. TRATAMENTO
O paciente e seus familiares devem ter exata compreensão da doença, seu curso, prognóstico e opções terapêuticas, para adotarem atitude positiva e participativa no programa de tratamento e estilo de vida compatível com as limitações.
Dentre estratégias não farmacológicas, incluem-se fazer repouso na presença de sintomas como dor e fadiga; evitar atividades físicas excessivas; e praticar exercícios suaves e programados, de baixo impacto e com fortalecimento muscular, nas fases quiescentes. Calor local e imobilização temporária podem trazer algum alívio em articulações muito inflamadas. É importante ter sono tranquilo e reparador. Vale lembrar que a tensão emocional é fator agravante. É comum haver associação da artrite reumatoide com fibromialgia, o que torna o paciente especialmente suscetível a dor e estresse. Apoio psicológico pode ser necessário. Medidas fisioterápicas são adjuvantes. Acupuntura tem papel controverso, podendo dar conforto fugaz, provavelmente por efeito placebo. Como doenças inflamatórias crônicas são aterogênicas, causando mortalidade tardia por eventos cardiovasculares coronarianos e cerebrais, recomenda-se estilo de vida saudável, com dieta balanceada e abstenção de fumo ativo e passivo. Com o mesmo objetivo, é importante fazer controle de peso, glicemia e lipídios (PASSOS, 2016).
5.1. Tratamento Sintomático: Analgésicos e Antiinflamatórios
Há dois grandes grupos de medicamentos meramente sintomáticos, que combatem dor (analgésicos) e inflamação (anti-inflamatórios) . Conferem apenas alívio temporário, não interferindo na progressão da doença. Analgésicos podem ser usados esporadicamente, para alivio adicional em momentos de dor ou febre. No Brasil, estão disponíveis paracetamol e dipirona. Analgésicos opioides (codeína, tramadol) devem ser administrados com muita cautela, pois em doenças crônicas trazem risco de sonolência, depressão sensorial e dependência.
Anti-inflamatórios dividem-se em hormonais e não hormonais. Os hormonais (corticoides, corticoesteroides ou esteroides) atuam à maneira do cortisol, hormônio natural, produzido pelo córtex da glândula adrenal, com potente ação anti-inflamatória e ações adicionais em metabolismo de glicídios, lipídios e sais minerais (sódio e potássio). Há corticoesteroides sintéticos, como prednisona, prednisolona, dexametasona, deflazacorte e outros. Há também formas injetáveis para uso intravenoso (metilprednisolona) e para infiltrações intra-articulares (triancinolona). O efeito na inflamação articular costuma ser intenso e imediato, muito ao agrado do paciente; mas a médio prazo, efeitos adversos podem ser devastadores – obesidade, rosto redondo, estrias, acne, diabetes, osteoporose, retenção de sódio, edema, hipertensão, catarata, baixa imunidade, infecções oportunísticas, osteonecrose. Por isso corticosteroides devem ser usados com muita cautela, sendo evitados sempre que possível ou empregados em doses mínimas, pelo menor tempo cabível, em forma decrescente, quando realmente necessários. Megadoses intermitentes são chamadas de pulsoterapia, úteis sob rigoroso controle médico em situações extremas, como risco de morte ou dano iminente a órgão nobre. Alguns pacientes com artrite reumatoide se beneficiam com uso contínuo de pequenas doses de prednisona (igual ou menor que 7,5mg por dia), com tolerância satisfatória (FERRAZ-AMARO et al., 2009; BOERS et al., 1997) . 
Anti-inflamatórios não hormonais têm em comum a propriedade de bloquear a síntese de prostaglandinas pelo organismo. Prostaglandinas são moléculas que intermedeiam a inflamação. Se sua síntese endógena for bloqueada, a inflamação diminui, com melhora de dor, calor e rubor. O efeito, entretanto, é fugaz: quando o fármaco é eliminado (questão de horas), a síntese das prostaglandinas é retomada, e os sintomas retornam.
Vários grupos farmacológicos, quimicamente diversos, conseguem esse efeito (Tabela 3). Há grande número de fármacos registrados, com diferentes doses, vias de administração, associações e apresentações comerciais. Apesar da diversidade química, resultados clínicos e efeitos adversos são praticamente iguais, pois todos têm o mesmo mecanismo de ação.
Tabela 3. Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
	SALICILATOS
	Ácido acetil-salicílico (AAS)
	ÁCIDO INDOLACÉTICOS
	Indometacina, Etodolaco
	ÁCIDOS HETEROARILACÉTICOS
	Diclofenaco, Tolmetina, Cetorolaco
	ÁCIDOS ARILPROPIÔNICOS
	Ibuprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno
	ÁCIDOS ANTRANÍLICOS
	Ácido mefenâmico
	DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO (OXICANS)
	Piroxicam, meloxicam
	COXIBES
	Celocoxibe, Etoricoxibe
Prostaglandinas endógenas protegem estômago (induzem formação de barreira de muco protetora contra ácido clorídrico) e rim (favorecem circulação de sangue pelos glomérulos renais). Seu bloqueio poderá ser deletério para esses órgãos: erosões, úlceras e até sangramento podem ocorrer no estômago; no rim, diminuição de função acarreta retenção de sal e água, elevação de ureia e creatinina e diminuição de diurese. Pacientes idosos, hipertensos e cardiopatas são particularmente sensíveis a esses efeitos. Dentre os grupos citados na Tabela 3, alguns não são mais utilizados, devido a efeitos adversos mais frequentes (AAS, butazona, indometacina). AAS ainda é usado para inibir a adesividade plaquetária na profilaxia de fenômenos trombóticos arteriais. AINEs de meia vida curta, como o ibuprofeno, têm a vantagem de depuração mais rápida e limitação de efeitos adversos. AINEs com meia vida maior, como os oxicanos, têm maior comodidade posológica, administração a cada 24 horas, (PASSOS 2016).
Duas enzimas distintas, localizadas em loci cromossômicos diferentes, fazem a síntese de prostaglandinas: ciclo- -oxigenase 1 e 2 (COX1 e COX2). A primeira é constitutiva (ocorre de forma contínua em rim, estômago), e a segunda é indutiva (só é produzida na vigência da inflamação). Havia expectativa de que inibição seletiva de COX2 pelos coxibes resultasse em menores efeitos adversos, mas essa hipotética vantagem não teve impacto clínico, inclusive ocasionando expressiva cardiotoxicidade (PASSOS 2016).
5.2. Medicamentos Modificadores do Curso da Doença
Há medicamentos que atuam sobre células do sistema imune e substâncias por elas produzidas. Agem mais na causa do que na consequência da doença inflamatória e têm a capacidade de induzir remissão de doença em médio e longo prazos, a isso devendo sua denominação. Corriqueiramente são conhecidos como DMARDs (do inglês disease modifying anti-rheumatic drugs). Nesse grupo se incluem metotrexato, hidroxicloroquina, leflunomida, sulfassalazina, minociclina. Presume-se que atuem em etapas precoces e causais da inflamação – seriam imunomoduladores – e não em etapas tardias como AINEs e esteroides.Como são fármacos de depósito, impregnam tecidos corporais por longo tempo (meses), daí a demora no início de ação (até atingir níveis de impregnação) e na perda de ação (até atingir depuração completa). Outra hipótese é que modulem o microbioma – universo de bactérias e vírus que povoam o corpo humano em mucosas e pele. Curiosamente, todos os DMARDs têm ação antibiótica ou antimetabólica (PASSOS 2016).
Clinicamente, atenuam a doença, reduzem o consumo de sintomáticos e evitam deformidades articulares no longo prazo. Para observar esse efeito modulador, existe uma métrica própria – escores clínicos ou índices de atividades que pontuam parâmetros clínicos e laboratoriais com número final informativo. O escore de atividade mais utilizado na artrite reumatoide é o chamado DAS28, pelo qual se afere periodicamente dor e edema em 28 articulações, além de elementos laboratoriais. Para acessar a progressão de deformidades, há escores radiológicos. Durante muitos anos, órgãos internacionais, como o ACR (American College of Rheumatology), consideraram satisfatória melhora de 20% nos escores de atividade, o que é pífio para doentes graves e insensível a mudanças em doentes com atividade leve. Hoje, na era pós-metotrexato e dos biológicos, o objetivo é atingir meta absoluta (treat to target) e não meta percentual. Usando-se o DAS28, que vai de zero a 9,4 pontos, considera-se baixa atividade se menor que 3,2 e remissão se igual ou inferior a 2,6 (ANDERSON et al., 2012).
Evidências clínicas sólidas recomendam a administração de DMARDs assim que o diagnóstico de artrite reumatoide recente (menos que 6 meses) estiver estabelecido6 . Em casos avançados, o diagnóstico é muito fácil, pela hipertrofia dos tecidos articulares e deformidades típicas. Entretanto, em fases iniciais a confirmação pode ser difícil, pois outras doenças mimetizam seu quadro clínico. Os elementos semióticos fundamentais incluem dor e edema em múltiplas articulações, geralmente com simetria e envolvimento das mãos; permanência desses sintomas por tempo igual ou maior que seis semanas; e alguns elementos laboratoriais (indicadores de inflamação, fator reumatoide, anticorpos contra peptídeos citrulínicos). Entidades internacionais sistematizaram e pontuaram esses elementos, constituindo critérios diagnósticos, úteis em pesquisa e prática clínica . Artrite reumatoide deve ser diferenciada de osteoartrose, outras doenças autoimunes (lúpus, espondiloartrites) e algumas viroses de curso autolimitado, cujos sintomas desaparecem espontaneamente após alguns dias ou semanas, não necessitando tratamento de longo prazo. Exemplos dessas viroses são rubéola, chikungunya, zika, Ross River vírus (endêmico na Austrália) e viroses por oropouche e mayaro (endêmicos na Amazônia), parvovírus B-19 e arbovírus (transmitido por mosquitos) (ALEATHA et al., 2010 ; PASSOS 2016). 
A ideia de usar medicamentos para tratamento de longo prazo da artrite reumatoide não é nova. Na primeira metade do século XX, sais de ouro eram usados indiscriminadamente como panaceia em múltiplas doenças, inclusive tuberculose. Emergiu a impressão de que alguns pacientes com artrite reumatoide melhoravam, e os sais de ouro passaram a ser opção terapêutica aceita na época. De forma similar, observou-se que uso de cloroquina para profilaxia de malária associava-se a melhora de artrite, e assim antimaláricos entraram no grupo dos DMARDs. Também sulfassalazina, fármaco inventado (metade sulfa, metade salicilato) com a ingênua expectativa de tratar febre reumática, acabou figurando como DMARD. D-penicilamina, ciclosporina-A e azatioprina também já foram usadas como DMARDs. Tais medicamentos entraram em desuso com o advento de metotrexato, de eficácia muito superior, melhor tolerância, e com suporte de ensaios clínicos bem desenhados (PASSOS 2016).
Metotrexato constitui-se em verdadeiro divisor de águas, a partir do qual a remissão da artrite reumatoide tornou-se meta factível(VERSTAPPEN et al., 2007) . Foi desenvolvido nos anos 1950 como antagonista de ácido fólico. Foi o primeiro medicamento usado na quimioterapia do câncer – coriocarcinoma e certas formas de leucemia. Só nos anos 1980 é que foi empregado em psoríase e depois em artrite reumatoide, com doses muito menores que as usadas em oncologia, o que sugere que sua ação não se dê por morte de células, mas por modulação do sistema imune. Esse medicamento tem farmacologia complexa. É administrado por vias oral ou subcutânea. Uma vez absorvido, liga-se a moléculas de ácido glutâmico que se associam sob a forma de poliglutamato e assim é armazenado no fígado e outros tecidos. Como fármaco de depósito, tem farmacocinética lenta, e a dose de manutenção pode ser semanal (de 7,5 a 25mg) ou quinzenal. A via subcutânea evita o caráter errático da absorção intestinal. A tolerância é excelente, exceto em situações de acúmulo por fatores idiossincráticos, quando podem ocorrer leucopenia, úlceras em mucosas e hepatotoxicidade. Exige monitorização de transaminases e hemograma. Pequena suplementação de ácido fólico (5mg por semana) minimiza esses efeitos, mas doses maiores antagonizam a ação do fármaco.
Leflunomida é outro DMARD com eficácia demonstrável. Age por mecanismo antimetabólico, interferindo com a síntese das pirimidinas (KREMER et al., 2002). Também é fármaco de depósito com depuração lenta. Mielotoxicidade, hepatotoxicidade e teratogenicidade são pontos que exigem atenção. A dose padrão para adultos é de 20mg por dia.
6. CONCLUSÃO
De acordo com o exposto, pode-se concluir que a AR é uma doença muito prejudicial quando em sua forma avançada, não apenas pelo fator incapacitante, mas por ter alguns inconvenientes quando associada à outras doenças, levando o paciente a uma menos sobrevida. Dessa forma, a utilização de medicamentos para tratamento de artrite reumatoide, incluindo os chamados fármacos biológicos e pequenas moléculas inibidoras de sinalização citoplasmática, tronam-se estratégias muito promissoras no combate ao avanço da doença. Esses recursos, associados a metas terapêuticas fixas, visando remissão da doença, têm trazido importante melhora nas condições de vida dos pacientes com artrite reumatoide, diminuindo o número dos que apresentam deformidades graves e incapacidade funcional. Assim, é importante que os profissionais da saúde estejam atentos ao sintomas, sabendo assim identifica-los e por consequência podendo direcionar o paciente para o melhor tratamento possível, visando o bem estar e a melhora progressiva do paciente afetado.
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