RESUMO SOBRE OSTEOARTRITE, ARTRITE REUMATÓIDE E ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL

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RESUMO SOBRE OSTEOARTRITE, ARTRITE REUMATÓIDE E ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL
Osteoartrite – É definida como um distúrbio caracterizado por falência articular progressiva na qual todas as estruturas da articulação sofrem alterações patológicas. A alteração patológica característica da OA é a perda da cartilagem articular hialina acompanhada por aumento da espessura e esclerose da placa óssea subcondral, crescimento excessivo de osteófitos na margem articular, estiramento da cápsula articular e fraqueza dos músculos que se ligam à articulação. Existem vários caminhos que levam à OA, porém a etapa inicial mais frequente é a lesão articular na vigência de falência dos mecanismos protetores.
Epidemiologia: A OA é o tipo mais comum de artrite. A prevalência da OA correlaciona-se fortemente com a idade, sendo muito mais comum em mulheres do que em homens. Vulnerabilidade articular e carga articular são os dois principais fatores que contribuem para a OA. Eles são influenciados por fatores que consistem em idade, sexo feminino, raça, fatores genéticos, fatores nutricionais, traumatismos articulares, lesão prévia, desalinhamento, deficiências proprioceptivas e obesidade.
Patogênese: As alterações mais precoces da OA começam na cartilagem. Os dois principais componentes da cartilagem são o colágeno tipo 2, que proporciona força tênsil, e o agrecano, um proteoglicano que confere rigidez compressiva e resistência. Na OA, a cartilagem caracteriza-se por depleção gradual de agrecano, desarranjo da matriz colágena e perda do colágeno tipo 2, o que resulta em maior vulnerabilidade.
Manifestações clínicas: A OA pode afetar praticamente qualquer articulação, mas costuma ocorrer nas articulações submetidas a maior força ponderal e naquelas usadas com mais frequência, como o joelho, quadril, coluna vertebral e mãos. Articulações da mão tipicamente acometidas são as interfalângicas distais (IFD), interfalângicas proximais (IFP) e carpometacarpal do primeiro dedo (polegar); o acometimento da articulação metacarpofalângica é raro.
Sintomas:
•Dor relacionada com o uso que afeta uma ou poucas articulações (dor em repouso e noturna é menos comum).
•Rigidez matinal ou após repouso pode ocorrer, mas costuma ser de curta duração (< 30 min).
•Perda do movimento articular ou limitação funcional.
•Instabilidade articular. •Deformidade articular e •Crepitação articular (“estalos”)
Exame físico
•Monoartrite crônica ou oligo/poliartrite assimétrica crônicas.
•Tumefação óssea das margens articulares – Ex: nódulos de Heberden (IFD da mão) ou de Bouchard (IFP da mão).
•Sinovite leve com derrame não inflamatório pode ocorrer, mas é incomum.
•Crepitação: rangidos audíveis ou estalidos da articulação com movimento passivo ou ativo.
•Deformidade: por exemplo, a OA do joelho pode acometer os compartimentos medial, lateral ou patelofemoral, resultando em deformidades em varo ou valgo.
•Restrição do movimento: por exemplo, a limitação da rotação interna do quadril.
•Anormalidades neurológicas objetivas podem ser observadas com o acometimento da coluna vertebral (podem afetar os discos intervertebrais, as articulações apofisárias e os ligamentos paravertebrais).
Avaliação Labaratorial: Em geral é normal, FR e FAN são negativos. O VHS pode estar elevado se quadro de sinovite, no mias é normal.
O líquido sinovial apresenta cor amarelo citrino com boa viscosidade; leucócitos no líquido < 1.000/μL; tem valor para excluir artrite induzida por cristais, artrite inflamatória ou por infecção.
As radiografias podem ser normais no início – no entanto, à medida em que a doença progride, podem mostrar estreitamento do espaço articular, esclerose do osso subcondral, cistos subcondrais e osteófitos. As erosões se mostram diferentes daquelas das AR e psoriásica, pois são subcondrais, ocorrendo ao longo da porção central da superfície articular.
Diagnóstico: É estabelecido habitualmente com base no padrão de acometimento articular. As características radiográficas, exames laboratoriais normais e achados do líquido sinovial podem ajudar nos casos em que os sinais sugerirem artrite inflamatória.
Diag. diferencial: Osteonecrose, artropatia de Charcot, AR, artrite psoriásica e artrite induzida por cristais.
Tratamento: O objetivo é aliviar a dor e minimizar a perda da função física.
•Estratégias não farmacológicas destinadas a alterar a carga na articulação dolorida: consistem em orientação ao paciente, redução do peso, uso apropriado de bengala e outros apoios, exercícios isométricos para fortalecer os músculos ao redor das articulações afetadas, assim como uso de órteses e suportes para corrigir o desalinhamento.
Medidas farmacológicas:
•Creme tópico de capsaicina (anti-inflamatório e analgésico) pode ajudar a aliviar a dor na mão ou no joelho.
•Paracetamol: analgésico comumente usado; deve-se ter cuidado em relação à toxicidade hepática.
•AINEs, inibidores da COX-2: a toxicidade GI, renal e CV deve ser avaliada quanto a riscos e benefícios individuais.
•AINEs tópicos: menos efeitos colaterais GI e sistêmicos; podem causar irritação cutânea.
•Analgésicos opioides: podem ser considerados em pacientes selecionados cujos sintomas não são adequadamente controlados com outras medidas e que não podem ser submetidos à cirurgia; hábito no uso é preocupação potencial.
•Glicocorticoides intra-articulares: podem proporcionar alívio sintomático, porém seu efeito é tipicamente de curta duração.
•Ácido hialurônico intra-articular: pode ser administrado para a OA sintomática do joelho e quadril, porém ainda não foi esclarecido se sua eficácia é superior a efeito placebo.
•Glucosamina e condroitina: estudos de grande escala não demonstraram eficácia para o alívio da dor; as diretrizes recentes recomendam não usá-las.
•Os glicocorticoides sistêmicos não são usados no tratamento da OA.
•A cirurgia para substituição articular pode ser considerada nos pacientes com OA avançada que apresentam dor refratária e perda de função nos quais a terapia clínica agressiva falhou.
ARTRITE REUMATOIDE (AR)
Definição e patogênese: Doença multissistêmica crônica de etiologia desconhecida, caracterizada por sinovite inflamatória persistente que costuma acometer as articulações periféricas de maneira simétrica. Apesar de destruição cartilaginosa, erosões ósseas e deformidade articular serem características, a evolução da AR pode ser bastante variável. Foi observada uma associação com HLA-DR4; tanto fatores genéticos quanto ambientais podem desempenhar papel no desencadeamento da doença. A propagação da AR é um evento imunologicamente mediado no qual a lesão articular ocorre em razão da hiperplasia sinovial, infiltração linfocítica da sinóvia e produção local de citocinas e quimiocinas pelos linfócitos ativados, macrófagos e fibroblastos.
AR ocorre em 0,5 a 1,0% da população; as mulheres são acometidas 3 vezes mais do que os homens; a prevalência aumenta com a idade, sendo o início mais frequente na quarta e quinta décadas de vida.
Manifestações clínicas:
- Manifestações articulares: Tipicamente poliartrite simétrica de pequenas articulações com dor, sensibilidade e edema das articulações afetadas; é comum rigidez matinal; as articulações IFP e MCF são acometidas com frequência; deformidades articulares podem instalar-se após inflamação persistente.
- Manifestações extra-articulares:
Cutâneas: nódulos reumatoides e vasculite
Pulmonares: nódulos, doença intersticial, bronquiolite obliterante com pneumonia em organização (BOOP), doença pleural, síndrome de Caplan (AR soropositiva associada à pneumoconiose)
Oculares: ceratoconjuntivite seca, epiesclerite, esclerite
Hematológicas: anemia, síndrome de Felty (esplenomegalia e neutropenia)
Cardíacas: pericardite, miocardite
Neurológicas: mielopatia secundária à doença da coluna cervical, aprisionamento periférico de nervos, vasculite
Avaliação:
•Anamnese e exame físico com exame minucioso de todas as articulações.
•Fator reumatoide (FR) está presente em mais de 66% dos pacientes; positividade está relacionada com doença grave, nódulos e manifestações extra-articulares.•Anticorpos contra peptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP) possuem sensibilidade semelhante (porém especificidade mais alta) à do FR, podendo ser extremamente úteis nas fases iniciais da AR; mais comum em pacientes com doença agressiva, tendendo a desenvolver erosões ósseas.
•Outros dados laboratoriais: Hemograma completo, VHS.
•Análise do líquido sinovial – útil para excluir doença com formação de cristais, infecção.
•Radiografias – osteopenia justarticular, estreitamento do espaço articular e erosões marginais. Deve ser obtida radiografia de tórax.
Diagnóstico: Não é difícil nos pacientes com doença típica estabelecida. Pode haver confusão nas fases iniciais. Esses critérios são usados para a classificação de pacientes em sua primeira apresentação, com pelo menos uma articulação com sinovite clínica definida que não seja mais bem explicada por outra doença. Um escore ≥ 6 preenche os requisitos para definir a AR.
Diagnóstico diferencial: Gota, LES, artrite psoriática, artrite infecciosa, osteoartrite e sarcoidose.
Tratamento: Os objetivos são reduzir a dor, diminuir a inflamação, melhorar/manter a função, prevenir dano articular a longo prazo e controlar o acometimento sistêmico. 
A pirâmide de tratamento original da AR atualmente é considerada obsoleta e evoluiu para uma nova estratégia centralizada em diversos objetivos: (1) tratamento agressivo precoce para prevenir a lesão articular e a incapacidade; (2) modificação frequente da terapia com utilização da terapia de combinação, quando apropriada; (3) individualização da terapia na tentativa de maximizar a resposta e minimizar os efeitos colaterais; e (4) remissão, sempre que possível, da atividade da doença clínica.
•Orientação do paciente acerca da doença, proteção articular.
•Fisioterapia e terapia ocupacional: fortalecer os músculos periarticulares; considerar dispositivos de assistência mecânica.
•Ácido acetilsalicílico ou AINEs (são considerados agentes adjuvantes para o controle dos sintomas não controlados por outras medidas).
•Glicocorticoides por via intra-articular (se o paciente apresentar uma ou poucas articulações ativamente inflamadas, o médico poderá considerar a injeção intra-articular de um glicocorticoide de ação intermediária, como a triancinolona acetonida).
•Glicocorticoides sistêmicos (1 - podem ser administrados em doses baixas a moderadas para alcançar o rápido controle da doença antes do estabelecimento da terapia eficiente com DMARD, que, em geral, demora algumas semanas ou até meses. 2 - pode ser prescrita uma carga por 1 a 2 semanas para o controle dos picos de doença aguda, com a dose e a duração sendo guiadas pela gravidade da exacerbação. A administração crônica de baixas doses (5-10 mg/dia) de prednisona (ou seu equivalente) pode também ser indicada para controlar a atividade da doença em pacientes com uma resposta inadequada à terapia por DMARD)
•Fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARD): por exemplo, metotrexato; hidroxicloroquina; sulfassalazina; leflunomida – Eles podem retardar ou impedir a progressão estrutural da AR.
•Terapias biológicas (São proteínas terapêuticas que têm como alvo principal as citocinas e as moléculas da superfície celular – mencionadas abaixo).
•Agentes moduladores do TNF (etanercepte, infliximabe, adalimumabe, golimumabe, certolizumabe) são eficazes no controle da AR em muitos pacientes, podendo retardar o ritmo de progressão do dano articular radiográfico e diminuir a incapacidade; apresentam risco de infecção grave e toxicidade individual.
•Abatacepte (CTLA 4-Ig): inibe a ativação de células T, pode ser administrado com ou sem metotrexato.
•Rituximabe: anticorpo quimérico direcionado contra o CD20 que depleta as células B maduras, aprovado para AR refratária.
•Tocilizumabe: anticorpo monoclonal humanizado direcionado contra o receptor de IL-6.
•Tofacitinibe: pequena molécula oral inibidora que inibe primariamente JAK1 e JAK3.
•Anacinra: antagonista do receptor de IL-1 aprovado para AR, mas raramente usado em AR devido à sua eficácia clínica apenas modesta.
•Cirurgia: pode ser considerada para deterioração funcional grave devido à deformidade.
Artrite idiopática juvenil (AIJ) é definida pela Liga Internacional de Associações de Reumatologia – ILAR como um grupo heterogêneo de doenças autoimunes caracterizadas pela presença de artrite crônica (duração >6 semanas), de origem desconhecida e que se inicia antes dos 16 anos de idade. 
Critérios de Classificação da Artrite Reumatoide Juvenil
- Idade de início: < 16 anos
- Artrite (inchaço ou derrame, ou a presença de dois ou mais dos seguintes sinais: limitação na amplitude de movimento, sensibilidade ou dor ao movimento, aumento no calor) em uma ou mais articulações
- Duração da doença: ≥ 6 semanas
- Tipo de início definido pelo tipo de envolvimento articular nos primeiros 6 meses após o início:
- Poliartrite: ≥ 5 articulações inflamadas
- Oligoartrite: ≤ 4 articulações inflamadas
- Doença de início sistêmico: artrite com erupções cutâneas e febre cotidiana característica
- Exclusão de outras formas de artrite juvenil
Classificação da Artrite Idiopática Juvenil (AIJ) da International League of Associations for Rheumatology
-  Febre cotidiana se refere à febre que sobe para 39°C uma vez ao dia e retorna para 37°C entre os picos de febre.
- Serosite se refere à pericardite, pleurite ou peritonite, ou alguma combinação das três.
- Dactilite é o inchaço de um ou mais dígitos, geralmente em uma distribuição assimétrica, que se estende além da margem articular.
- Um mínimo de duas depressões em uma ou mais unhas em um dado momento.
- A entesite é definida como a sensibilidade na inserção de um tendão, ligamento, cápsula articular ou fáscia no osso.
- A dor inflamatória lombossacral se refere à dor lombossacral em repouso com rigidez matinal que melhora ao movimento.
Aspectos Gerais das Principais Características dos Subtipos de Artrite Idiopática JuvenilANA, anticorpos antinucleares; PCR, proteína C-reativa; VHS, velocidade de hemossedimentação; AIJ, artrite idiopática juvenil; SAM, síndrome de ativação macrofágica; MTX, metotrexato; AINE, anti-inflamatórios não esteroides; FR, fator reumatoide; TNF, fator de necrose tumoral;.
A etiologia da AIJ não é conhecida, mas provavelmente é multifatorial. O processo patológico é a inflamação crônica, na qual os sistemas de imunidade inata e adaptativa exercem um importante papel. Dependendo do subtipo de AIJ, os mecanismos diferem, como pode ser observado pela presença ou não de auto anticorpos, fator reumatoide, associação com diferentes tipos de antígeno leucocitário humano B27 (HLA-B27), gêneros e faixas etárias. Possíveis gatilhos não genéticos incluem infecções bacterianas e virais, resposta imune aumentada a proteínas de choque térmico bacterianas ou micobacterianas, níveis anormais de hormônios reprodutivos e trauma articular. 
Os linfócitos T desempenham papel central, liberando citocinas pró-inflamatórias que favorecem um tipo de resposta de linfócitos T auxiliares tipo 1. A ativação de linfócitos B, a formação de imunocomplexos e a ativação do complemento também promovem a inflamação.
Todas essas anormalidades imunológicas causam sinovite inflamatória, caracterizada patologicamente por hipertrofia e hiperplasia das vilosidades com hiperemia e edema do tecido sinovial. A hiperplasia vascular endotelial é importante e é caracterizada por infiltração de células mononucleares e plasmáticas com uma predominância de linfócitos T. A doença avançada e não controlada leva à formação de pannus* e erosão progressiva da cartilagem articular e do osso adjacente.
* O tecido inflamatório sinovial em proliferação é chamado de “pannus” : espessamento inflamatório (hiperplasia e hipertrofia) da membrana sinovial, abundante em células, citocinas e enzimas ativas.
O pico de idade de início está entre 2 e 4 anos para a doença oligoarticular. A idade de início tem distribuição bimodal na poliartrite, com picos em 2 a 4 anos e 10 a 14 anos. A AIJ sistêmica ocorre durante toda a infância,com um pico entre 1 e 5 anos.
Manifestações clínicas: A artrite deve estar presente para que se possa fazer o diagnóstico de qualquer subtipo de AIJ. A artrite é definida pela presença de edema intra-articular ou dois ou mais dos seguintes sinais: limitação na amplitude de movimento, sensibilidade ou dor ao movimento, e calor. Os sintomas iniciais podem ser sutis ou agudos e muitas vezes incluem rigidez matinal com claudicação ou congelamento após a inatividade. Fatigabilidade fácil e má qualidade do sono podem estar associadas. As articulações envolvidas muitas vezes são inchadas, quentes ao toque e dolorosas ao movimento ou palpação com redução na amplitude de movimento, mas geralmente não são eritematosas. A artrite em grandes articulações, especialmente nos joelhos, inicialmente acelera o crescimento linear e faz com que o membro afetado seja mais longo, resultando em discrepância no comprimento dos membros. A inflamação continuada estimula o fechamento rápido e precoce da placa de crescimento, resultando em ossos mais curtos.
A oligoartrite é definida como o envolvimento de uma a quatro articulações nos primeiros 6 meses após o início da doença; muitas vezes uma única articulação é envolvida. Afeta predominantemente as grandes articulações dos membros inferiores, como os joelhos e os tornozelos. O envolvimento isolado de grandes articulações dos membros superiores é menos comum. Aqueles nos quais a doença nunca se desenvolve em mais de quatro articulações são considerados como tendo AIJ oligoarticular persistente, enquanto a evolução da doença em mais de quatro articulações após 6 meses muda para a classificação de AIJ oligoarticular estendida e está associada a um prognóstico pior. A presença de um anticorpo antinuclear positivo (ANA; ou FAN= fator antinuclear) confere maior risco de uveíte anterior assintomática, exigindo um exame com lâmpada de fenda periódico. A positividade no teste de ANA também pode ser correlacionada com a idade mais jovem no início da doença, sexo feminino, artrite assimétrica e menor quantidade de articulações envolvidas ao longo do tempo.
A poliartrite é caracterizada pela inflamação em cinco ou mais articulações, tanto nos membros superiores quanto nos inferiores. A poliartrite fator reumatoide (FR)-positivo se assemelha à apresentação simétrica característica da artrite reumatoide do adulto. Nódulos reumatoides nas superfícies extensoras dos cotovelos, coluna vertebral e tendões calcâneos, embora incomuns, estão associados a um curso mais grave e ocorrem quase exclusivamente em indivíduos FR-positivos. A micrognatia reflete a doença crônica na ATM. O envolvimento da coluna cervical, manifestando-se como redução na extensão do pescoço, traz o risco de subluxação atlantoaxial e sequelas neurológicas. A doença do quadril pode ser sutil, com achados de redução da amplitude de movimento ou dor ao exame físico.
A AIJS é caracterizada por artrite, febre, erupções cutâneas e envolvimento visceral proeminente, incluindo hepatoesplenomegalia, linfadenopatia e serosite (pericardite). A febre característica, definida como picos de temperaturas ≥ 39°C, ocorre uma ou duas vezes ao dia durante pelo menos 2 semanas, com um retorno rápido a temperaturas normais ou subnormais. A febre frequentemente ocorre à noite e muitas vezes é acompanhada por erupção cutânea eritematosa macular discreta. As lesões evanescentes de cor salmão, clássicas da AIJS, são lineares ou circulares e mais comumente estão distribuídas ao longo do tronco e região proximal dos membros. 
Algumas crianças inicialmente apresentam apenas características sistêmicas, e evoluem com o tempo, mas o diagnóstico definitivo exige a presença de artrite. A artrite pode afetar qualquer número de articulações, mas o curso classicamente é poliarticular; pode ser muito destrutiva, e pode envolver o quadril, a coluna cervical e a ATM.
Diagnóstico: da AIJ é clínico e não exige exames laboratoriais diagnósticos. Exames laboratoriais, incluindo testes para ANA e FR, são apenas para apoio ou prognóstico, e seus resultados podem ser normais em pacientes com AIJ.
Diagnóstico Clínico: A identificação da artrite é feita em bases clínicas ao se perceber o aumento de volume articular ou a presença de dois sinais inflamatórios, tais como, dor à palpação ou dor com limitação de movimentos. A duração da artrite, superior a seis semanas, permite defini-la como artrite crônica, como é o caso da AIJ, separando-a de artrites agudas (< 6 semanas), como geralmente é observado nas artrites associadas a infecções. 
Os pacientes com artrite crônica devem ser referenciados a um especialista que fará o diag. diferencial entre AIJ e outras doenças que cursam com sintomas articulares, tais como, as doenças difusas do tecido conjuntivo, dores de origem mecânica, infecciosa, neoplásica e síndromes de amplificação dolorosa. É importante estabelecer precocemente o diagnóstico, pois o tratamento adequado melhorará o prognóstico e diminuirá as chances de dano articular e prejuízo da função. 
O exame físico deve considerar as manifestações articulares e extra articulares. O exame musculoesquelético permite detectar a presença de artrite ativa, artrite inativa, mas com limitação de movimento, representando sequela articular e artrite inativa e sem sequelas. As manifestações extra articulares dependem do subtipo de AIJ e incluem principalmente: psoríase, uveíte anterior, febre, erupção cutânea, serosite, esplenomegalia ou linfadenopatia generalizada.
Diagnóstico Laboratorial: hemograma e testes que avaliam a presença de inflamação (VHS e PCR). Os testes imunológicos como a determinação de Fator Reumatoide (FR), e a detecção do HLA B27 ajudam na separação de subtipos de AIJ e a identificação de Fator Antinuclear (FAN), na avaliação do risco de uveíte.
Alterações radiográficas iniciais da artrite incluem inchaço dos tecidos moles, osteopenia periarticular e aposição de osso novo periosteal em torno das articulações afetadas. A doença ativa continuada pode originar erosões subcondrais, perda de cartilagem com diferentes graus de destruição óssea e fusão.
Tratamento: Os objetivos são alcançar a remissão da doença, impedir ou suspender a lesão articular e promover o crescimento e o desenvolvimento normal. Todas as crianças com AIJ precisam de planos de tratamento individualizado; o manejo é adaptado de acordo com o subtipo da doença e gravidade, presença de maus indicadores de prognóstico e resposta aos medicamentos. O manejo da doença também requer monitoramento da potencial toxicidade de fármacos.
Tratamento não farmacológico: Obter um olhar biopsicossocial e SN o acompanhamento de um psicólogo. 
- A criança deve frequentar a escola e praticar esportes frequentemente. 
- Orientar dieta saudável (prevenir obesidade induzida por glicocorticoide e pela inatividade e contra a osteoporose. (orientar necessidade diária de cálcio e vitamina D).
- Fisioterapia e terapia ocupacional.
- Atendimento odontológico (principalmente nos casos de envolvimento das ATM)
Tratamento farmacológico: A escolha do medicamento deve resultar de uma decisão compartilhada entre o médico, a família e o paciente com capacidade de compreender e tomar decisões, que devem ser esclarecidos sobre o curso e prognóstico da doença, a eficácia dos medicamentos usados durante o tratamento e as medidas de segurança para evitar efeitos adversos. Deverão ser fornecidas informações sobre as vantagens e desvantagens de cada medicamento disponível, a necessidade de se adaptar o tratamento à idade da criança e ao subtipo de AIJ, a via de administração do fármaco, e a frequência das doses.
Os medicamentos devem ser selecionados de acordo com o subtipo de AIJ. No geral incluem AINE, glicocorticoides sistêmicos e de uso tópico ocular ou intra-articular, Medicamentos Modificadores do Curso de Doença (MMCD) sintéticos (metotrexato, sulfassalazina, leflunomida e ciclosporina) e MMCD biológicos (anti-TNF alfa: etanercepte, adalimumabe e infliximabe; anti-IL6: tocilizumabe e CTLA4-Ig: abatacepte).
PARA TRATAMENTODE OUTRAS FORMAS DE AIJ, VER OS FLUXOGRAMAS EM:
http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio_PCDT_AIJ_Artrite_AIJ_513_2020.pdf
AQUI POSSUI OS MEDICAMENTOS DISPONÍVEIS NO SUS.
CLÍNICO, Protocolo; TERAPÊUTICAS, Diretrizes. da Artrite Idiopática Juvenil (AIJ). 2020.
http://conitec.gov.br/images/Relatorios/2020/Relatorio_PCDT_AIJ_Artrite_AIJ_513_2020.pdf
Kliegman, R. Nelson - Tratado de Pediatria . Barueri, SP: Manole: Grupo GEN, 2017. 9788595153707. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595153707/. Acesso em: 14 de outubro de 2020
Larry, JJ Medicina Interna de Harrison - 2 Volumes . Porto Alegre : Grupo A, 2019. 9788580556346. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788580556346/. Acesso em: 03 de novembro de 2020
Dennis, K. Manual de Medicina de Harrison . Porto Alegre : Grupo A, 2017. 9788580556032. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788580556032/. Acesso em: 03 de novembro de 2020