Mecanismos de Ação de Fármacos

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FARMACODINÂMICA
Estudo dos mecanismos fisiológicos, bioquímicos e moleculares de ação dos fármacos.
ANIMAL CHEGOU INTOXICADO... O QUE FAÇO?
· Alcalinização/ basificação da urina
· Laxante
· Lavagem estomacal
· AdsorvetesHá 2 grandes grupos de medicamentos:
- Medicamentos estruturalmente inespecíficos: não agem diretamente no receptor, altera as propriedades físico-químicas, levando a desorganização de processos metabólicos.
- Medicamentos estruturalmente específicos: se ligam a receptores e agem em determinada função celular.
Mecanismos derais para sinalizalização:
· Contato direto : 
· Parácrino : A dif entre parácrino e endócrino é a distancia do medicamento ao alvo
· Sinaptico
· Endócrino
Excitação celular:
· Na hiperpolarização há inibição celular = aumento da carga negativa no interior da célula, com entrada de Cl e K
· Na despolarização há excitação celular = aumento da carga + no interior da célula
SÍTIOS DE LIGAÇÃO: 
· Inespecícico : alcool
· Específicos: enzimas, proteínas G. Precisam ter alta potencia, seletividade química (tamanho molec, forma e carga elétrica é importante para que haja ligação do fármaco com o tipo de receptor, 
Como os fármacos atuam de maneira específica?
· Inibindo enzimas
· Ativando enzimas
· Ativando receptores – drogas agonistas 
· Boqueando receptores – drogas antagonistas 
· Ligando-se a canais iônicos
· Ligando-se a proteínas
Outra forma de atuação dos fármacos:
· Acção física (laxativos, propriedade absortiva (carvão ativado))
· Ação química 
LOCAIS DE AÇÃO DAS DROGAS:	receptores. (Capacidade de ligar -reconhecer- substancias químicas e a capacidade de propagar um sinal gerado como resultado da ligação)
Algumas drogas agem em razão de sua característica ácida ou básica, propriedades surfactantes, propriedades osmóticas e interações físico-químicas com componentes fosfolipídicos da membrana plasmática. Os receptores são macromoleculares como proteínas integrais de membrana, enzimas citoplasmáticas ou extracelulares, ou ácidos nucleicos. Em macromoléculas que funcionam como receptores podem ser classificados em 2 tipos: 
1) Moléculas essenciais para função celular ou replicação, tais como enzimas, transportadores e ácidos nucléicos.
2) Moléculas que evoluíram especificamente para comunicação intercelular.
TIPOS DE RECEPTORES:
· Canais iônicos operados por ligantes;
· Receptores acoplados a proteína G;
· Receptores com atividade enzimática;
· Receptores nucleares para hormônios.
CANAIS IÔNICOS: tem papel importante no sistema nervoso central e periférico, na junção neuromuscular e em tecidos excitáveis como o coração. Ele tem estrutura proteica que forma um poro central. São ativados na transmissão sináptica, na qual neurotransmissores liberados pelo neurônio pré-sináptico ativam os receptores na membrana do neurônio pós-sináptico, levando a abertura do canal iônico do receptor e a rápidas mudanças no potencial da membrana. 
Ex: O canal iônico dos receptores nicotínicos permite a passagem seletiva de íons só de cálcio, enquanto osreceptores gabaérgicos são seletivos para o íons cloro.
Despolarização – nicotínicos, e hiperpolarização – gaba.
Mecanismo de como funciona: é um poro central onde tem a passagem de íons relacionados com hiperpolarização e despolarização.
 Entrada de ions + ou saída de ions - =
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G: são os mais importantes grupos de receptores de membrana em razão do grande número de drogas de interesse terapêutico. 
Esses receptores são cadeias polipeptídicas únicas que transpassam a membrana plasmática 7 vezes em alfahélice, com a porção aminoterminal (extracelular), e carboxiterminal (intracelular). Essa superfamília de receptores é sinalizada de forma intracelular pela ativação de uma proteína heterotrimetrica, adjacente ligadora de resíduos de guanosina. Quando o receptor está inativo, a subunidade alfa da proteína g está ligada a uma molécula de GDP e associada as demais subunidades beta e gama. Quando o receptor é ativado sua conformação se modifica, ativando a proteína G adjacente, a ativação é iniciada pelo desligamento da molécula de GDP da subunidade alfa e pela ligação de GDP em seu lugar. A ligação do GTP à subunidade alfa é acompanhada da dissociação dessas subunidades das outras, que permanece complexadas. A subunidade alfa ligada a GTP ativa efetores intracelulares diferentes que regularão a síntese de moléculas sinalizadoras intracelulares (segundo mensageiros). 
Quando entra em contato com a alfa s ativa a adenilciclase aumenta a conversão de ATP em AMPc.
Quando entra na alfa i inibe a adenilciclase diminui a conversão de ATP e AMPc.
Quando entra na alfa q ativa a fosfolipase que hidrolisao fosfolipídio da membrana PIP2 (fosfatidilinositoldifosfato), formando os segundos mensageiros IP3 (inositoltrifosfato), e DAG (diacilglicerol). 
(oIP3 é solúvel e o DAG insolúvel)
O complexo beta gama também está envolvido na sinalização celular. Após a dissociação da subunidade alfa, o complexo beta gama é capaz de modular o funcionamento de algumas enzimas e canais iônicos. A subunidade alfa confere um papel preponderante no processo de sinalização: 
1- Interage de forma específica com o receptor garantindo especificidade na sinalização. (sabe selecionar)
2- Modular diretamente o funcionamento dos efetores que regularão a síntese dos segundos mensageiros quando ligados a GTP.
3- Possui atividade catalítica intrínseca (GTpásica) e hidrolisa o GTP convertendo em GDP.
4- A subunidade alfa GDP não é mais capaz de ativar os efetores, mas liga-se e sequestra o complexo beta gama restaurando o estado de repouso.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROT g
· Camp
· Ca+2
· cGMP : 
Principios da farmacodinâmica
Interação darmaco-recept e conceitos gerais de farmacodinâmica
O QUE É DESSENSIBILIZAÇÃO DE RECEPTORES???????
· Diminuição de resposta de um det fármaco
· Exposição prolongada a um fármaco pode causar a dessensibilização
EXPOSIÇÃO PROLONGADA A AGONISTAS AUMENTA O NUMERO DE RECEPTORES?
NÃO, AGONISTA DIMINUI A RESPOSTA DO ORGANISMO AO ESTÍMUILO. AGONISTAS ESTIMULAM O RECEPTOR, SE EU ADM MUITO AGONISTA POR UM LONGO INTERVALO DE TEMPO VAI HAVER DESSENSIBILIZAÇÃO
E COM ANTAGONISTA? 
	Sim, com antagonista, o organismo age de uma maneira diferente, pois o antagonista faz com que haja sensibilização..............?????????????????????????????????,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
A DESSENSIBILIZAÇÃO DE RECEPT PODE SER CAUSADA POR:
· Variação nas resp de fármacos
· Idiossincrasias
· Hiporreativo
· Hepersensib
· Tolerância
· Resistência
 Mecanismos de dessensibilização:
· AalteraÇÃO NOS RECEPT
· PERDA NOS RECEPT
· ...............
· ........
· .............
· Metabolização acelerada
RECEPTORES COM ATIVADADES ENZIMÁTICAS: ( tirosina cinase, serina cinase ou guanilil cinase) são cadeias polipeptídicas únicas com um único domínio alfa hélice transmembrana unindo um domínio extracelular que contem o sitio de ligação do ligante ao domínio intracelular que apresenta atividade catalítica. Essa atividade em é geral tirosinaquinase. Quando não ativados os receptores com atividade tirosinaquinase encontra-se em uma forma monomérica, quando há a ativação do receptor com essa atividade pela ligação de um ligante ao domínio extracelular, esses receptores formam homodímeros, e a atividade catalítica tirosinaquinase dos domínios intracelulares de cada um dos monômeros do homodímero é disparada, fosforilando de forma cruzada resíduos de tirosina específicos presentes no monômero vizinho. 
RECEPTORES ASSOCIADOS A FATORES DE TRANSCRÇÃO OU FATORES NUCLEARES PARA HORMÔNIOS: Os receptores nucleares para hormônios incluem receptores para os hormônios esteroides, tireoideanos, vitamina D e ácido retinóico e derivados. As substancias que ativam receptores nucleares são moléculas hidrofóbicas e lipossolúveis capazes de se difundir diretamente através da membrana plasmática da célula alfa. Alguns receptores para o cortisol estão localizados no citoplasma e após a ativação migram para o núcleo onde se ligarão ao DNA.
Os receptores nucleares são cadeias polipeptídicasúnicas com alguns domínios bastante conservados entre esses domínios, destacam-se o domínio de ligação do ligante, localizado mais próximo a porção carboxiterminal, o de ligação ao DNA localizado em uma porção médio e o domínio de ativação da transcrição localizado na porção aminoterminal do receptor. 
INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR:
- ligação covalente (+ fortes) requerem grande quantidade de energia para serem desfeitas.
- ligação iônica (mais comuns) podem ser desfeitas por alterações no Ph.
Em geral as interações são reversíveis e envolvem múltiplas ligações fracas.
DESSENSIBILIZAÇÃO DE RECEPTORES: O tipo de receptor especifico e o seu numero que a célula expressa são o resultado da síntese subtraída da destruição de receptores; exposição prolongada aos fármacos é um importante fator que modifica o numero de receptores. 
(Professor fez pergunta de verdadeiro e falso – Falso: exposição prolongada a agonistas aumenta o numero de receptores; Verdadeiro: exposição prolongada a antagonistas aumenta o número de receptores)
O efeito de administração subsequente em fármacos também pode ser maior do que a da exposição inicial e a interrupção abrupta do fármaco deixa a célula hiper ou hiporresponsiva.
A dessensibilização é um mecanismo pelo qual ocorre a tolerância a fármacos quando é necessário aumentar a sua dosagem para obter o mesmo efeito.