Via extrinseca - Apoptose

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MECANISMOS DA APOPTOSE :
VIA EXTRÍNSECA
Domínio de morte
Ligante
Receptor de morte
Caspase-8/10
Caspases-3,6 e 7
APOPTOSE
Adaptado de: Igney, F., Krammer, P. ,2002
FAMÍLIA DE RECEPTORES TNF
Subfamília Receptores de morte Ligantes
Fas Fas-R ou CD95 Fas-L ou CD95-L
TNF TNF-R1 e TNF-R2 TNF-α
TRAIL TRAIL R1 e TRAIL R2 D4 e D5
Fonte: Robbins, 9ª edição 
FAMÍLIA DE RECEPTORES TNF
TNF-a Fas-L TRAIL-D4 TRAIL-D5
TRAIL-R1 TRAIL-R2TNF-R1 Fas
FADDFADD
TRADD
FADD
Domínio de morte efetor
Domínio de morte 
Pro-caspase-8
Apoptose
Adaptado de: D’ARCY, Mark S., 2019.
FAS
Fas-R
> parte das 
células
Fas-L
Linfócitos T
efetores
hepatócitos
Células 
oculares
Células NK
Fonte: Robbins, 9ª edição 
Linfócito T 
efetor
Fas-L
Célula 
Natural Killer
Fas-L
Fas-L
Fas
Fas
Fas-L
Apoptose das células efetoras
BERGANTINI, Ana Paula F. et al, 2005.
TNF
Receptores de morte:
TNFR-1 - expresso em todas as células, exceto os eritrócitos
TNFR-2 – expresso em células endoteliais e hematopoiéticas
TNF
TNF-α (Fator de Necrose Tumoral)
• Citocina apoptogênica, pro inflamatória
• Produzida por macrófagos ativados, linfócitos T, neutrófilos,
eosinófilos, mastócitos e até neurônios
• Bactérias, vírus, interleucinas (IL-17 e IL-1), irradiação e células
tumorais são capazes de induzir a sua produção
TRAIL
Receptores de morte:
TRAIL-R1 TRAIL-R2
TRAIL-R3 TRAIL-R4
TRAIL-5
> parte dos tecidos
TRAIL
Ligantes (DR4 e DR5):
Expresso em algumas células NK e linfócitos T
CD8+
Formas transmembrana e solúvel
Atividade seletiva → mata linhagens celulares
tumorais e não causa efeito nas células normais
Ativação do Fas e o Seu ligante Fas-L
• Ligação do receptor Fas com o ligante Fas-L
• Formação de trímero ( 3 ou mais 
receptores Fas)
https://edisciplinas.usp.br/
https://edisciplinas.usp.br/
• Ligação da proteína FADD( Fas- Associated 
death domain) com o receptor Fas
• FADD intracelular liga-se ao DED( Death 
efffector domain
• Proteína Adaptadora FADD
Ativação do Fas e o Seu ligante Fas-L
https://edisciplinas.usp.br/
• DED ligado a pró caspase 8 ou 10
• Complexo DED e pró-caspase 8 ou10 liga ao 
DED ligado ao receptor
https://edisciplinas.usp.br/
Ativação do Fas e o Seu ligante Faz-L
https://edisciplinas.usp.br/
• Complexo DED e pró-caspase 8 ou10 liga ao 
DED ligado ao receptor
• Formação do complexo DISC (Death 
inducing signaling complex)
Ativação do Fas e o Seu ligante Fas-L
https://edisciplinas.usp.br
/
Ativação do TNF-R1 pelo TNF
• TNF se liga ao Trímero do receptor TNF-R1
• Liberação de SODD
• Formação de um complexo receptor 
contendo as proteínas adaptadoras 
TRADD, TRAF2, RIP e FADD
• FADD recruta pró caspases que iniciam 
eventos a que levam à apoptose
Chen and Goeddel, 2002
ARTIGO:
Ativação pelo receptor TRAIL
https://adipogen.com/pub/media/Catalogs/PDFs/TRAIL_2011.pdf
• Receptores da família TRAIL ou DR
• TRAIL-R1 ou DR4 e TRAIL-R2 ou DR5
• Trimerização do receptor
• Recrutamento do domínio de morte associado a 
Fas (FADD). Por meio do domínio efetor de morte 
(DED) 
• FADD recruta procaspase-8 e procaspase-10 por 
meio de interações homotípicas com o DISC.
ARTIGO:
ARTIGO:
Fonte: Robbins, 9ª edição 
Caspases
• Shalini, S. et al., 2015
❖Cisteína proteases
❖Inativas: Pró - Caspases 
Caspases
Pró domínio
Subunidade maior
Subunidade menor
Subunidade 
maior
Subunidade 
maior
DED
Subunidade 
menor
Subunidade 
menor
Caspases Ativa
P
ró
 C
a
s
p
a
s
e
Fase de execução
CASPASE 8 CASPASE 10
PRO CASPASE 6PRO CASPASE 3 PRO CASPASE 7
CASPASE 6CASPASE 3 CASPASE 7
ZHANG, J., XU, M., 2000
Caspase 3
KAWANE et al., 2014Hsieh, Y., Chien, K., Lin, S. et al., 2012
Ativação BID
Shivapurkar, et al., 2003
Via extrínseca acessória – Perforina/Granzina
Igney, F., Krammer, P. ,2002.
Mecanismos regulatórios - Proteína c-FLIP
KRUEGER, Andreas et al., 2001.
Mecanismos regulatórios - TOSO
DHARMADHIKARI, G. et al, 2012.
Captacao fagocitaria
Park, S., Kim, I.,2017https://www.easybiologyclass.com/wp-content/uploads/2017/05/What-are-Apoptotic-Bodies.jpg
Referências bibliográficas
• ELMORE, Susan. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicologic Pathology, [s.l.], v. 35, n. 4, p.495-516, jun. 
2007. SAGE Publications. http://dx.doi.org/10.1080/01926230701320337
• KIRAZ, Yağmur et al. Major apoptotic mechanisms and genes involved in apoptosis. Tumor Biology, [s.l.], v. 37, n. 7, 
p.8471-8486, 9 abr. 2016. Springer Science and Business Media LLC. http://dx.doi.org/10.1007/s13277-016-5035-9.
• Green DR, Llambi F. Cell Death Signaling. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015 Dec 1;7(12):a006080. doi: 
10.1101/cshperspect.a006080. PubMed PMID): 26626938; PubMed Central PMCID: PMC4665079.
• Guicciardi ME, Gores GJ (2009) Life and death by death receptors. Faseb J 23:1625–1637
• EDINGER, Aimee L.; THOMPSON, Craig B. Death by design: apoptosis, necrosis and autophagy. Current opinion in cell 
biology, v. 16, n. 6, p. 663-669, 2004.
• GRIVICICH, Ivana et al. Morte celular por apoptose. Revista brasileira de cancerologia, v. 53, n. 3, p. 335-343, 2007.
• LAVRIK, Inna N.; GOLKS, Alexander; KRAMMER, Peter H. Caspases: pharmacological manipulation of cell death. The 
Journal of clinical investigation, v. 115, n. 10, p. 2665-2672, 2005.
• Saraste A, Pulkki K. Morphologic and biochemical hallmarks of apoptosis. Cardiovasc Res. 2000;45:528-37.
• J.F. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue 
kinetics
• Br. J. Cancer, 26 (1972), pp. 239-257
Referências bibliográficas
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• Shalini, Sonia, et al. "Old, new and emerging functions of caspases." Cell Death & Differentiation 22.4 (2015): 526-539.
• ZHANG, J., XU, M. DNA fragmentation in apoptosis. Cell Res 10, 205–211 (2000).
• KAWANE, Kohki; MOTANI, Kou; NAGATA, Shigekazu. DNA degradation and its defects. Cold Spring Harbor perspectives in 
biology, v. 6, n. 6, p. a016394, 2014.
• Hsieh, Y., Chien, K., Lin, S. et al. Photofrin binds to procaspase-3 and mediates photodynamic treatment-triggered
methionine oxidation and inactivation of procaspase-3. Cell Death Dis 3, e347 (2012)
• KRUEGER, Andreas et al. FLICE-inhibitory proteins: regulators of death receptor-mediated apoptosis. Molecular and 
cellular biology, v. 21, n. 24, p. 8247-8254, 2001.
• DHARMADHIKARI, G. et al. TOSO promotes β-cell proliferation and protects from apoptosis. Molecular metabolism, v. 1, 
n. 1-2, p. 70-78, 2012.
• Park, S., Kim, I. Engulfment signals and the phagocytic machinery for apoptotic cell clearance. Exp Mol Med 49, e331 
(2017).
• D’ARCY, Mark S. Cell death: a review of the major forms of apoptosis, necrosis and autophagy. Cell biology international, 
v. 43, n. 6, p. 582-592, 2019.
• Igney, F., Krammer, P. Death and anti-death: tumour resistance to apoptosis. Nat Rev Cancer 2, 277–288 (2002)
• Elmore, Susan. "Apoptosis: a review of programmed cell death." Toxicologic pathology 35.4 (2007): 495-516.
Porque é necessário saber e entender todas essas vias, bem como a 
atuações dos receptores, ligantes e outras moléculas? 
Encontrar substâncias que ativam/desativam 
a apoptose!
A piperina, substância encontrada na pimenta do reino, é capaz de aumentar expressão de 
Caspase 3, induzindo apoptose em células de melanoma humano.
A Naringenina (polifenol da classe dos flavonoides, encontrada principalmente em frutas 
cítricas) inibe a progressão do glioma in vitro e in vivo pela ativação da apoptose através das 
vias de sinalização das caspases e p53.
Obrigado!