Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/31 Página 1 nutrientes Reveja Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica Vinicius Cruzat 1,2, * , Marcelo Macedo Rogero 3 , Kevin Noel Keane 1 , Rui Curi 4 e Philip Newsholme 1, * 1 1 Faculdade de Farmácia e Ciências Biomédicas, Curtin Health Innovation Research Institute, Biosciences, Universidade Curtin, Perth 6102, Austrália; Kevin.Keane@curtin.edu.au 2 Faculdade de Saúde, Universidade de Torrens, Melbourne 3065, Austrália 3 Departamento de Nutrição, Faculdade de Saúde Pública, Universidade de São Paulo, Avenida Doutor Arnaldo 715, São Paulo 01246-904, Brasil; mmrogero@usp.br 4 Programa Interdisciplinar de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade Cruzeiro do Sul, São Paulo 01506-000, Brasil; ruicuri59@gmail.com * Correspondência: Vinicius.cruzat@laureate.edu.au (VC); Philip.newsholme@curtin.edu.au (PN) Recebido: 23 de setembro de 2018; Aceito: 16 de outubro de 2018; Publicado: 23 de outubro de 2018 Resumo: A glutamina é o aminoácido mais abundante e versátil do corpo. Em saúde e doença, a taxa de consumo de glutamina pelas células imunológicas é semelhante ou superior à glicose. Por exemplo, estudos in vitro e in vivo determinaram que a glutamina é um nutriente essencial para proliferação de linfócitos e produção de citocinas, macrófagos fagocitários mais secretores atividades e morte bacteriana de neutrófilos. Libertação de glutamina na circulação e disponibilidade é controlado principalmente pelos principais órgãos metabólicos, como intestino, fígado e músculos esqueléticos. Durante situações catabólicas / hipercatabólicas, a glutamina pode se tornar essencial para a função metabólica, mas sua a disponibilidade pode ser comprometida devido ao comprometimento da homeostase no metabolismo inter-tecido de aminoácidos. Por esse motivo, a glutamina atualmente faz parte da suplementação clínica de nutrição protocolos e / ou recomendados para indivíduos imunossuprimidos. No entanto, em uma ampla gama de situações catabólicas / hipercatabólicas (por exemplo, doentes / gravemente doentes, pós-trauma, sepse, atletas exaustos), atualmente é difícil determinar se a suplementação de glutamina (oral / enteral ou parenteral) deve ser recomendado com base na concentração de aminoácidos no plasma / corrente sanguínea como glutaminemia). Embora os efeitos imunológicos benéficos da suplementação de glutamina sejam já estabelecidas, muitas questões e evidências de resultados positivos in vivo ainda precisam ser esclarecidas. apresentado. Portanto, este artigo fornece uma revisão integrada de como o metabolismo da glutamina é essencial órgãos é importante para as células do sistema imunológico. Também discutimos o metabolismo e a ação da glutamina, e questões importantes relacionadas aos efeitos da suplementação de glutamina em situações catabólicas. Palavras-chave: nutrição; aminoácidos; leucócitos; músculo esquelético; intestino; fígado 1. Introdução No nível mais básico, os aminoácidos são os blocos de construção de proteínas em nossas células e tecidos, e depois da água são o segundo composto mais abundante nos mamíferos. Os aminoácidos podem ser obtidos proteínas endógenas e / ou exógenas (isto é, dieta), e sua disponibilidade é fundamental importância para a sobrevivência, manutenção e proliferação celular. Os mamíferos, em particular, desenvolveram https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.mdpi.com/journal/nutrients https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=https://orcid.org/0000-0001-9879-4985 https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.mdpi.com https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.mdpi.com/2072-6643/10/11/1564%3Ftype%3Dcheck_update%26version%3D1 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 2/31 vias bioquímicas e metabólicas para controlar a infecção por patógenos, aumentando o catabolismo de aminoácidos para ajudar as respostas imunes, restringindo assim a disponibilidade de nutrientes que contêm nitrogênio a microrganismos [1 1] Esse mecanismo evolutivo também se torna vantajoso para o hospedeiro controlar suas próprias respostas inflamatórias a infecções. Nutrients 2018 , 10, 1564; doi : 10.3390 / nu10111564 www.mdpi.com/journal/nutrients Página 2 Nutrientes 2018 , 10, 1564 2 de 31 Entre os 20 aminoácidos detalhados no código genético, a glutamina fornece o melhor exemplo da versatilidade do metabolismo de aminoácidos e da função imunológica. A glutamina é a mais abundante e aminoácido versátil no corpo e é de fundamental importância para o metabolismo intermediário, troca de nitrogênio interorganic via transporte de amônia (NH 3 ) entre os tecidos e homeostase do pH. Em quase todas as células, a glutamina pode ser usada como substrato para a síntese de nucleotídeos (purinas, pirimidinas, aminoácidos), fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH), antioxidantes e muitos outras vias biossintéticas envolvidas na manutenção da integridade e função celular [2- 4] A maioria das células do corpo funciona com uma rotatividade constante e / ou fornecimento de nutrientes; no entanto, as células do sistema imunológico freqüentemente têm que funcionar sob microambientes restritos a nutrientes [1 1] Embora a glicose seja um metabólito vital e o principal combustível de um grande número de células no corpo, células do sistema imunológico, como linfócitos, neutrófilos e macrófagos, utilizam glutamina a taxas elevadas semelhantes ou superiores à glicose em condições catabólicas, como sepse, recuperação de queimaduras ou cirurgia e desnutrição, bem como exercícios físicos de alta intensidade / volume [5, 6] Esta teoria foi confirmada experimentalmente nos anos 80 pelo laboratório de Eric Newsholme. (1935–2011, amplamente aceito agora como a origem de hipóteses e evidências para o conceito de "Imunometabolismo") [3, 7] na Universidade de Oxford e, posteriormente, por muitos outros laboratórios no mundo todo [4, 8, 9] Por esse motivo, a glutamina é considerada um "combustível para o sistema imunológico", onde baixa concentração sanguínea pode prejudicar a função das células imunes, resultando em maus resultados clínicos aumento do risco de mortalidade [10] Atualmente, a glutamina é rotineiramente fornecida como um componente da suplementação nutricional clínica para pacientes pré e pós-operatórios e também para muitos atletas de elite para restaurar as funções imunológicas. Embora exista uma evidência crescente em apoio aos efeitos mediadores imunológicos da glutamina suplementação, várias questões e considerações específicas ainda permanecem. Portanto, o objetivo do O presente estudo é fornecer uma revisão integrada sobre como o metabolismo da glutamina em órgãos-chave, como o intestino, o fígado e os músculos esqueléticos são importantes para as células do sistema imunológico. Esses órgãos-chave controlar a disponibilidade de glutamina e esclarecer considerações importantes em relação à glutaminemia (concentração de glutamina na corrente sanguínea). As propriedades que melhoram o sistema imunológico e paradigmas da suplementação de glutamina em saúde e doença também são discutidos aqui. 2. Uma Breve Visão Geral do Metabolismo da Glutamina A glutamina é um aminoácido L -α contendo cinco carbonos; seu peso molecular é 146,15 kDa e sua composição elementar compreende carbono (41,09%), hidrogênio (6,90%), oxigênio (32,84%) e nitrogênio (19,17%). No que diz respeito ao seu pH fisiológico, a glutamina é classificada como um aminoácido neutro, enquanto é nutricionalmente classificado como um aminoácido não essencial. A glutamina possui dois grupos amino, a saber: grupo α-amino e o grupo amida de cadeia lateral facilmentehidrolisável, e esses recursos permitem a papel desempenhado pela glutamina como transportador de nitrogênio e transportador de NH 3 . A glutamina também é uma proteína aminoácido, isto é, aminoácidos que são incorporados nas proteínas e representam 5 a 6% dos aminoácidos [9] Indivíduos saudáveis, pesando cerca de 70 kg, têm aproximadamente 70 a 80 g de glutamina distribuídos em todo o corpo [11] Usando técnicas isotópicas e farmacocinéticas, estimou-se que produção endógena de glutamina está entre 40 a 80 g / dia [12, 13] No plasma obtido do sangue amostras, a concentração de glutamina varia entre ~ 500 a 800 µM / L (valores registrados após 12 h em jejum), que representa cerca de 20% do total de aminoácidos livres no sangue [9] No tecidos, como o fígado e os músculos esqueléticos, a concentração de glutamina é ainda maior do que em representando cerca de 40% a 60% do pool total de aminoácidos [14, 15] Em ambos, plasma e https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://dx.doi.org/10.3390/nu10111564 https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.mdpi.com/journal/nutrients 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 3/31 tecidos, a concentração de glutamina é 10 a 100 vezes superior a qualquer outro aminoácido e, por esse motivo, a glutamina é considerada o aminoácido mais abundante do corpo. Em todo o corpo, a concentração e disponibilidade de glutamina dependem do equilíbrio entre seus síntese e / ou liberação e captação por órgãos e tecidos humanos. Os pulmões, fígado, cérebro, esquelético músculos e tecido adiposo têm atividade de síntese de glutamina específica do tecido do órgão. Por outro lado, Page 3 Nutrientes 2018 , 10, 1564 3 de 31 principalmente tecidos que consomem glutamina, como mucosa intestinal, leucócitos e túbulo renal células, possuem alta atividade da glutaminase e cofatores capazes de degradar a glutamina. No entanto, o fígado pode se tornar um local consumidor de glutamina, e tecidos, como tecido muscular, podem apresentar redução síntese de glutamina sob certas condições, como redução de carboidratos [16] e / ou amino ácido [17] ingestão, situações catabólicas elevadas e / ou doenças e estresse [ 5] Muitos outros fatores - principalmente glicocorticóides [18], hormônios da tireóide [ 19], hormônio do crescimento [ 20] e insulina [ 21] - pode modular o atividade realizada pelas enzimas reguladoras do metabolismo da glutamina. Várias enzimas estão envolvidas no metabolismo da glutamina; as duas principais enzimas intracelulares são glutamina sintetase (GS, EC 6.3.1.2) e glutaminase dependente de fosfato (GLS, EC 3.5.1.2). A GS é responsável por desencadear a reação que sintetiza a glutamina a partir do íon amônio (NH 4+ ), e glutamato através do consumo de ATP, enquanto o GLS é responsável pela hidrólise da glutamina, que o converte em glutamato e NH 4+ novamente [22, 23] (Figura 1) No que diz respeito à intracelular localização, o GS é encontrado principalmente no citosol, enquanto o GLS (em sua forma ativa) é encontrado principalmente em as mitocôndrias. Esses locais são compatíveis com as funções das enzimas: GS produz glutamina para a síntese de proteínas e nucleotídeos citoplasmáticos, enquanto o GLS catalisa a conversão da glutamina glutamato como um passo importante para o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA, também conhecido como ciclo de Krebs) entrada no 2-oxoglutarato como fonte de energia ou fonte de intermediários metabólicos [3]Ciclo de Krebs) entrada no 2-oxoglutarato como fonte de energia ou fonte metabólica intermediários [3]. Figura 1. Síntese e hidrólise de glutamina. A glutamina é sintetizada principalmente pela enzimaFigura 1. Síntese e hidrólise de glutamina. A glutamina é sintetizada principalmente pela enzima glutamina sintetase (GS) e hidrolisada pela enzima glutaminase (GLS). GS catalisa glutamina biossíntese usando glutamato e amônia (NH 3 ) como fonte. Nesta reação, um ATP é consumido. O glutamato pode ser doado por muitos aminoácidos obtidos exogenamente (por exemplo, dieta) e / ou de catabolismo de aminoácidos endógenos. Por outro lado, o GLS é responsável pela hidrólise da glutamina ao glutamato e íon amônio (NH 4 ). Quase todas as células do corpo expressam GS e GLS, e suas expressão e atividade predominantes ditarão se o tecido tem maior probabilidade de produzir ou consumir glutamina na saúde e na doença. A síntese de glutamina pelo GS depende da disponibilidade de glutamato. Glutamato, por sua vez, é sintetizado a partir de 2-oxoglutarato NH 4 , através da acção do glutamato desidrogenase, ou mesmo do catabolismo de outros aminoácidos, como aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs), principalmente leucina [17, 24] Estudos realizados com ratos relataram que os BCAAs, como a leucina, podem ser quase transaminados exclusivamente com α-cetoglutarato para formar glutamato, que por sua vez pode incorporar 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 4/31 NH 3 e sob a ação da GS forma glutamina [6, 24] (Figura 2) Page 4 Nutrientes 2018 , 10, 1564 4 de 31 utrients 2018 , 10 , x PARA REVISÃO POR PARES 4 de 30 Figura 2. Produção e utilização de glutamina entre tecidos na saúde e catabólica / hipercatabólicaFigura 2. Produção e utilização de glutamina entre tecidos na saúde e catabólica / hipercatabólica situações. As setas preenchidas indicam tecidos que exibem atividade GS e, portanto, produzem glutamina; setas brancas indicam tecidos que exibem atividade GLS e, portanto, consomem glutamina. Em saúde e / ou Nos estados alimentados, as reservas de glutamina estão em equilíbrio no plasma / corrente sanguínea e tecidos, e são mantidas constantemente principalmente pelo fígado e músculos esqueléticos, duas grandes reservas de glutamina no corpo. No Por outro lado, as células do sistema imunológico são extremamente dependentes da glicose e glutamina na situação ( A ) e ainda mais na situação ( B ). Embora o intestino seja um dos principais locais de consumo de glutamina, na situação ( B ), há um aumento dramático no consumo de glutamina, tanto da luz luminal quanto membrana basolateral, quando comparada à situação ( A ). Além disso, o fígado muda o papel de um grande produtor para um grande consumidor de glutamina para manter a gliconeogênese e todo o corpo depende da capacidade / reservas do músculo esquelético para manter os níveis de glutamina. No entanto, esse processo é geralmente acompanhada por um aumento dramático na proteólise, atrofia e caquexia muscular. Os pulmões e tecido adiposo exibem as enzimas GS e GLS e, portanto, podem produzir e consumir glutamina nas situações ( A ) e ( B ). O cérebro e os rins não exibem GS, apenas GLS e, portanto, são principalmente depende da disponibilidade plasmática de glutamina nas situações ( A ) e ( B ). As concentrações de tecido e glutamina no sangue dependem das atividades da GS ou GLS. Endógeno A síntese de glutamina não atende às demandas do corpo humano em condições catabólicas, como em câncer [25], sepse [ 4, 26] infecções [ 27, 28], cirurgias [ 8], traumas [ 10], bem como durante intensa e exercício físico prolongado [29, 30] A glutamina assume o papel de um aminoácido condicionalmente essencial nessas condições de deficiência, promovendo um aumento concomitante da expressão de GLS e inibindo a ação GS [14] Entretanto, vale ressaltar que, embora a concentração plasmática de glutamina é reduzido de sua concentração normal (ou seja, 500-800 µmol / L) para 300-400 µmol / L, as células dependendo neste aminoácido, como as células imunológicas, são de fato pouco influenciadas em termos de proliferação 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 5/31 e função [6] Por outro lado, o alto catabolismotecidual leva à redução do estoque de glutamina nos tecidos humanos, principalmente no músculo e no fígado (Figura 3) A baixa concentração de glutamina na tecidos humanos afeta todo o corpo, já que esse aminoácido fornece átomos de nitrogênio à síntese de purinas, pirimidinas e amino-açúcares [31] Se a alta degradação da glutamina nesses tecidos persistir, um grande número de vias metabólicas e mecanismos que dependem da disponibilidade de glutamina são afetados, resultando em imunossupressão. Mais recentemente, estudos relataram que infecções bacterianas Page 5 Nutrientes 2018 , 10, 1564 5 de 31 (por exemplo, Escherichia coli) pode alterar seu metabolismo e aproveitar a glutamina para suprimir os efeitos do ácido estresse e toxicidade do cobre [32.] Portanto, patógenos bacterianos podem se adaptar e sobreviver alterando vias metabólicas importantes para estratégias antibacterianas impostas pelo hospedeiro.sobreviver alterando as principais vias metabólicas importantes para estratégias antibacterianas impostas pelo hospedeiro. Figura 3. O fluxo metabólico entre tecidos da glutamina começa no músculo esquelético, fígado e intestino continua emFigura 3. Fluxo metabólico entre tecidos da glutamina começando no músculo esquelético, fígado e intestino continua nas células imunológicas. Abreviações: Glutamina, GLN; glutamato, GLU; aspartato, ASP; arginina, ARG; leucina, LEU; alanina, ALA; glicose, Gluc; piruvato, Pyr; piruvato desidrogenase; PDC; piruvato carboxilase, PC; malato desidrogenase, MD; gliceraldeído-3-fosfato, G3-P; lactato, Lac; triacilglicerol, TG; 5-fosfato de ribose, R5P; alanina aminotransferase, ALT; glutamato desidrogenase, GDH; glutamina sintetase, GS; glutaminase, GLS; óxido nítrico sintase indutível, iNOS; intracelular proteína de choque térmico, iHSP; fator de choque térmico 1, HSF-1; elementos de choque térmico, HSEs; sirtuína 1, SIRT1; via biossintética da hexosamina, HBP; amoníaco, NH 3 ; glutationa, GSH; GSH oxidado, GSSG; glutationa S-redutase, GSR; proteína cinase B, Akt; Proteína quinase ativada por AMP, AMPK; mTOR complexo 1 e 2, mTORC1 / 2, cinases reguladas por sinal extracelular, ERK; c-Jun cinases N-terminais, JNK; ácido gama-aminobutírico, GABA. 3. Principais órgãos metabólicos na homeostase da glutamina 3.1 O intestino Tanto o intestino delgado como o grosso são capazes de metabolizar grandes quantidades de glutamina fornecido pela dieta e / ou pela corrente sanguínea [33, 34] A glutamina para o intestino é quantitativamente mais 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/31 relevante do que a glicose como substrato energético. Por exemplo, nos enterócitos, o carbono da glutamina podeser metabolizado por duas vias principais, a saber: (i) formando 1 -pirrolina-5-carboxilato de delta ; (ii) ou por conversão em alfa-cetoglutarato como intermediário no ciclo de Krebs. O primeiro caminho permite a formação de prolina, ornitina e citrulina a partir de carbono da glutamina, usando aproximadamente 10% de a concentração de aminoácidos encontrada no intestino. Outros 10 a 15% de glutamina são incorporados ao a proteína do tecido; a maior proporção (aproximadamente 75%) é metabolizada no ciclo de Krebs para fins de produção de energia [14, 35] Page 6 Nutrientes 2018 , 10, 1564 6 de 31 A hidrólise da glutamina em glutamato, que é catalisada pelo GLS, corresponde à primeira reação resultante do consumo de glutamina [36.] Embora o intestino seja o principal local de glutamina consumo, a concentração de glutamina no tecido intestinal é baixa. Isto é devido ao alto GLS atividade (3–6 µmol / hora / mg de proteína) e também alta afinidade por GLS para o substrato, glutamina. Curiosamente, existe uma correlação entre a presença de GSL e o uso de glutamina por certos tipos de células. Quase todo GLS encontrado nas células intestinais está ligado à membrana mitocondrial. A modulação da atividade da GLS no tecido intestinal é importante para manter a integridade do tecido e permitir a absorção adequada de nutrientes, bem como impedir a translocação bacteriana no corrente sanguínea (isto é, septicemia) [37.] Os estados de jejum e desnutrição prolongados estão associados a atividade GLS reduzida; por outro lado, a atividade GLS aumenta no período pós-prandial, após a administração de alimentação enteral de aminoácidos de cadeia ramificada e / ou L- alanil- L- glutamina [38.] A via proteolítica dependente de ATP-ubiquitina associada ao proteassoma é conhecida por degradam proteínas / peptídeos endógenos de vida curta ou anormais, bem como participam do regulação da resposta inflamatória. A via proteolítica dependente de ATP-ubiquitina pode ser importante para a renovação das proteínas da mucosa intestinal, que têm vida muito curta. De fato, a energia nuclear O fator promotor do gene do polipeptídeo kappa light na ubiquitinilação do inibidor de células B (IκB) permite a fator nuclear kappa-enhancer da cadeia leve da translocação de células B ativadas (NF-κB) no núcleo, e, portanto, transcrição de genes pró-inflamatórios [17, 39, 40] (Figura 3) Glutamina estimula proteína síntese e reduz a proteólise dependente de ubiquitina no enterócito, uma vez que esse aminoácido reduz expressão do gene da ubiquitina. A glutamina pode aumentar a expressão gênica do succinato de arginina enzima sintase nas células Caco-2 (célula da linha epitelial do cólon humano). A glutamina ativa o extracelular quinases reguladas por sinal (ERKs) e quinases N-terminais c-Jun (JNK) no enterócito, e leva aumento significativo na expressão do gene c-Jun e na atividade do fator de transcrição conhecido como proteína ativadora 1 (AP-1) [41., 42] Essa ação da glutamina potencializa os efeitos dos fatores de crescimento na proliferação e reparo celular. O choque térmico (43 ◦ C) induz a morte celular epitelial intestinal, o que pode exacerbado devido à falta de glutamina. No entanto, como acontece com os tecidos musculares, a glutamina a suplementação permite uma redução dependente da dose na morte celular associada ao choque térmico. Esse efeito de a glutamina resulta em parte da capacidade de aminoácidos de aumentar a expressão gênica do HSP 70 [37.] A desregulação da produção de citocinas desempenha um papel importante na patogênese das doenças inflamatórias. doença intestinal (DII). A mucosa intestinal de pacientes com DII (doença de Crohn ou colite ulcerativa) tem foi relatado que produz grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina (IL-) 1β, IL-6, IL-8 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), em contraste com um aumento menos acentuado na produção de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10. Por exemplo, Coeffier et al. [43] verificou que glutamina reduz a produção pró-inflamatória de citocinas pela mucosa intestinal humana, provavelmente por via pós-transcricional. A glutamina pode ser útil para modular condições inflamatórias com produção desequilibrada de citocinas. 3.2 Músculos esqueléticos A disponibilidade e metabolismo da glutamina do corpo estão diretamente associados ao esqueleto tecido muscular. Os músculos esqueléticos são quantitativamente o local mais relevante do estoque de glutamina, síntese e liberação apesar da atividade relativamente baixa da enzima GS por massa de unidade de tecido muscular [11] Assim, os músculos esqueléticos desempenham papel fundamental no metabolismo da glutamina, uma vez que é um dos 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 7/31 abundantes tecidos encontrados no corpo humano [44] O conteúdo intramuscular de glutamina corresponde a 50-60% do total de aminoácidos livres encontrados no tecido muscular esquelético. Aproximadamente 80% dos a glutamina do corpo é encontrada no músculo esquelético, e essa concentração é 30 vezes maior que a registrado para plasma humano [45, 46] As concentraçõesde aminoácidos livres no tecido muscular dependem no tipo de fibra muscular. Estudos realizados no músculo esquelético de ratos mostraram que a glutamina a concentração foi três vezes maior nas fibras musculares de contração lenta (fibras tipo 1) do que na contração rápida fibras musculares (fibras tipo 2). A alta concentração de glutamina nas fibras musculares de contração lenta é devida à alta atividade enzimática GS e disponibilidade de ATP para síntese de glutamina [47] Page 7 Nutrientes 2018 , 10, 1564 7 de 31 Hormônios, como insulina e fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs), estimulam o transporte de glutamina intracelular, enquanto os glicocorticóides estimulam a liberação de glutamina no espaço extracelular. O gradiente transmembranar da glutamina através do músculo esquelético é alto, fato que restringe a difusão de aminoácidos através da membrana celular. A glutamina é transportada ativamente nas células através de um sistema de canais dependentes de sódio, cujo resultado é o consumo de ATP. O transporte de glutamina através da membrana da célula muscular é mais rápido que o transporte de todos os outros aminoácidos [48.] Curiosamente, a manutenção constante da disponibilidade de glutamina no sistema intracelular líquido, bem como o alto gradiente de concentração de glutamina através da membrana celular, é suportado por muitas vias, como a afinidade do sistema de transporte pelo aminoácido, sua rotatividade intracelular razão e suprimento extracelular, as concentrações intra e extracelulares de sódio e a influência de outros aminoácidos que competem pelas moléculas transportadoras [49., 50] Durante o estado pós-absortivo, aproximadamente 50% da síntese de glutamina no esqueleto ocorre através da captação de glutamato pela corrente sanguínea, fato que caracteriza parte da o ciclo glutamina-glutamato. Além disso, o catabolismo das proteínas musculares produz diretamente glutamina, embora também leve a liberação de BCAAs, glutamato, aspartato e asparagina. Os esqueletos de carbono de esses aminoácidos são usados para a síntese de glutamina de novo [51, 52] Glutamina e alanina correspondem, respectivamente, a 48% e 32% dos aminoácidos liberados pelo músculo esquelético no pós-absortivo Estado; a glutamina contendo dois átomos de nitrogênio por molécula é o principal músculo liberador de nitrogênio fonte. As taxas de troca de glutamina e alanina excedem sua abundância no corpo e suas a ocorrência na proteína muscular corresponde a 10–15%, indicando a necessidade constante de glutamina e síntese de alanina de novo no músculo esquelético [4] A taxa de síntese de glutamina no esqueleto o músculo (aproximadamente 50 mmol / h) é superior ao registrado para qualquer outro aminoácido. Portanto, glutamina e alanina devem resultar da interconversão de aminoácidos dentro da célula, processo que depende das condições metabólicas celulares, que são afetadas pela nutrição humana e estado hormonal, bem como pelo exercício físico [53, 54] Um dos primeiros estudos sobre o metabolismo muscular da glutamina em situações catabólicas registrou que a concentração reduzida de glutamina no músculo esquelético está associada à redução da sobrevida taxa de pacientes em estado de sepse. A severa diminuição da concentração muscular de glutamina em pacientes críticos pacientes (redução de 80%, em média, na concentração normal devido à degradação de proteínas) é acompanhado por aumento da síntese de glutamina e liberação do músculo esquelético. Acontece devido ao aumento da atividade do RNA mensageiro (mRNA) e da enzima GS no músculo esquelético durante estados catabólicos graves. Os glicocorticóides podem aumentar a quantidade de mRNA da GS no músculo através de um processo dependente do receptor de glicocorticóide que ocorre no citosol. Uma vez o glicocorticóide está ligado ao seu receptor citosólico, eles são translocados para o núcleo, onde ligam-se a regiões contendo elementos de resposta a glicocorticóides, que induzem a transcrição do gene GS, entre outros [55, 56] Embora a atividade da GS aumente em resposta ao estresse fisiológico, a quantidade de proteína pode não aumenta paralelamente ao do RNAm, indicando a ativação dos receptores pós-transcricionais mecanismos de controle. Assim, a atividade da enzima mencionada acima parece ser controlada através de a concentração intracelular de glutamina por meio de um mecanismo de controle pós-transcricional, o que aumenta a atividade da enzima GS quando a concentração intracelular de glutamina diminui. No entanto, a enzima GS é relativamente instável na presença de glutamina; portanto, o aumento 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 8/31 a concentração intracelular de glutamina leva a uma degradação mais rápida da GS. Além disso, glicocorticóides e A depleção intracelular de glutamina funciona sinergicamente, aumentando a expressão de GS no esqueleto músculo [57] Estudos in vitro realizados com vários tipos de células demonstraram que a glutamina também pode alterar a expressão gênica de proteínas contráteis. De acordo com um estudo, o crescimento e a maturação dos cardiomiócitos foram acompanhados pelo aumento do conteúdo de mRNA nas proteínas, como a cadeia pesada da alfa-miosina (α-MHC) e alfa-actina; ambos os parâmetros foram considerados hipertrofia não patológica [58] Outros estudos destacam o papel relevante desempenhado pela glutamina na mediação da ativação de vias, Page 8 Nutrientes 2018 , 10, 1564 8 de 31 como o alvo mamífero da rapamicina (mTOR), que é considerado um tamanho essencial do tecido e regulador de massa, em pacientes saudáveis ou doentes. De fato, o uso de aminoácidos, principalmente de leucina, indutores anabólicos nas células musculares tem sua ação comprometida via mTOR quando a glutamina não é acessível [17] Apesar do papel essencial desempenhado pela glutamina na regulação da expressão do músculo genes associados ao conteúdo, não existem estudos in vivo apoiando a hipótese de que a suplementação aplicado isoladamente pode promover aumento da massa muscular. Outro papel importante desempenhado pela glutamina está associado à sua capacidade de modular respostas protetoras e de resistência a lesões, também conhecidas como antioxidantes e citoprotetoras efeitos O alto estresse oxidativo gerado em situações de catabolismo resulta em vários efeitos que culminam em estímulos pró-apoptóticos através de vias clássicas, como a do NF-κB. Oxigênio reativo (ROS), tanto as espécies radicais quanto as não-radicais, reagem a minerais, a fosfolipídios membranas e proteínas, entre outros compostos relevantes, à homeostase celular [59.] A glutamina pode modular a expressão de proteínas de choque térmico (HSP). De acordo com um estudo realizado em camundongos com inflamação aguda (submetidos a endotoxemia, que é um modelo de sepse), o aumento disponibilidade de glutamina nos tecidos dos animais ajudou a manter a expressão do HSP, principalmente no Família 70 (a forma mais abundante), 90 e 27 kDa. Os resultados referentes aos músculos esqueléticos e hepáticos foram registrados nos níveis de expressão de proteínas e genes. Além disso, outros genes foram altamente responsivos a glutamina, como o fator de choque térmico 1 (HSF-1), importante para a síntese de HSP, e enzimas ligado ao sistema antioxidante (Figura 3) O glutamato resultante da glutamina é um componente essencial substrato para a síntese de glutationa, fato que altera a expressão de genes, como a glutationa S-redutase (GSR) e glutationa peroxidase 1 (GPx1). A glutamina citoprotetora e antioxidante propriedades podem ser particularmente importantes em situações de alto catabolismo, nas quais a atividade e o expressão de vias inflamatórias mediadas por NF-κB são moduladas [4, 39] 3.3 O fígado O fígado é altamente metabólico e tem muitas funções, incluindo a desintoxicação do sangue constituintes provenientesdo trato digestivo, produção de bílis para auxiliar na digestão, metabolismo da carboidratos, lipídios, proteínas e drogas, equilíbrio do pH sanguíneo, síntese de proteínas plasmáticas e armazenamento e síntese de glicogênio e lipídios. Como já indicado, a glutamina é um importante precursor para a geração de outros metabólitos, como aminoácidos (glutamato), componentes de TCA (α-cetoglutarato) e nucleotídeos (AMP, purinas e pirimidinas), juntamente com a ativação do função de acompanhante (mediada pela resposta do HSP) e defesa antioxidante (mediada pela glutationa, GSH). Portanto, a glutamina é crucial para o metabolismo energético e a proliferação de hepatócitos no fígado. Além disso, a glutamina é um precursor importante da gliconeogênese, o processo de glicose produção a partir de outros constituintes não-carboidratos, que é uma via metabólica central no fígado que permite a manutenção dos níveis de glicose no sangue em condições de jejum e fome após depleção de reservas de glicogênio. Durante doenças graves, o músculo esquelético é o principal fornecedor de glutamina, enquanto o fígado é um grande consumidor [28., 60] Esse consumo suporta muitos dos atividades hepáticas listadas acima, mas como um aminoácido chave envolvido no metabolismo do nitrogênio, a captação de A glutamina nos hepatócitos do fígado regula a atividade do ciclo da uréia devido à sua conversão em glutamato NH 3 por GLS [61] Consequentemente, o fígado regula o pH do sangue e a desintoxicação do NH 3 através da 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 9/31 ciclo da uréia usando glutamina. NH 3 e NH 4 + são restos metabólicos tóxicos do catabolismo de aminoácidos e sangue entregue a o fígado do intestino é rico em NH 3 / NH 4 + . Nas mitocôndrias de hepatócitos, a reação do NH 3 com ATP e o íon bicarbonato (HCO 3 - ) conduz à formação de fosfato de carbamoílo (CP) por CP sintetase (CPS), um intermediário chave no ciclo da uréia. Sob a ação da ornitina transcarbamilase, a ornitina reage com a CP para formar citrulina. Subseqüentemente, sofre várias reações bioquímicas formando arginina, fumarato e, finalmente, uréia, que é excretada do citosol dos hepatócitos para o sangue. Na reação final de formação de uréia, a ornitina é regenerada para permitir a continuação cíclica do ciclo da uréia com NH 3 adicional . Importante, as concentrações de glutamina nas mitocôndrias Page 9 Nutrientes 2018 , 10, 1564 9 de 31 regular o fluxo através da geração de CP. Níveis altos de glutamina aumentam o glutamato e o NH 3 através do GLS atividade, com o NH 3 reagindo com ornitina para formar CP. O NH 3 também é um co-ativador do GLS no fígado [62, 63], e como o GLS do fígado não é inibido pelo glutamato [ 61, 64], o glutamato produzido pode formam N-acetilglutamato, que é um ativador de GLS e CPS [65, 66] Consequentemente, ambos Esses mecanismos bioquímicos resultam em um alto fluxo em direção à formação de uréia devido aos elevados níveis de NH 3 na mitocôndria (proveniente da degradação do sangue do aparelho digestivo e da glutamina), a alta afinidade do CPS pelo NH 3 e aumento da atividade do GLS. No entanto, a última geração de uréia parece ser regulado pelo nível subcelular de glutamina e, consequentemente, sua captação do ambiente extracelular. O transporte intra, inter e extracelular de glutamina nos hepatócitos é central para a conversão do NH 3 / NH 4 + à uréia, sua excreção subsequente e equilíbrio do pH sanguíneo devido a efeitos no HCO 3 - . A arquitetura do fígado é requintadamente projetada de tal forma que os hepatócitos periportais veia porta) que recebe sangue e nutrientes do intestino são os principais responsáveis pela produção de uréia usando glutamina, conforme descrito acima. No entanto, os hepatócitos distais próximos à veia hepática (perivenosa), utilize qualquer NH 4 restante + do sangue, incluindo o que contorna os hepatócitos periportais, por a re-síntese e secreção de glutamina na circulação. Nesse último cenário, o NH 3 / NH 4 + entra nos hepatócitos perivenos e, usando o glutamato como substrato, a glutamina é gerada por GS. Esse processo elimina qualquer NH 3 / NH 4 + escapar do processo periportal, enquanto também reabastece glutamina utilizada pelos hepatócitos periportais na geração de uréia e no descarte de azoto. As diferentes regiões funcionais do fígado foram ilustradas pelo status de expressão de enzimas metabolizadoras da glutamina, de modo que altos níveis de GLS foram encontrados na região portal [67, 68], enquanto apenas 7% dos hepatócitos expressavam GS, e estes foram encontrados especificamente em torno da região central veias hepáticas [69] A ciclagem intercelular ou hepática compartimentada de glutamina entre essas regiões hepáticas também é mediado por transportadores de membrana específicos em hepatócitos periportais e perivenos. Esses sistemas de transporte também controlam o pH intra e extracelular pela translocação antiportas de H + na entrada de Na + e glutamina. A glutamina da dieta é absorvida pelos hepatócitos periportais juntamente com dois íons Na + , enquanto um H + é extrudado na direção oposta do hepatócito para o espaço extracelular. Esse processo é conduzido pelas concentrações de glutamina e Na + fora a célula (ou seja, no sangue) e também a concentração intracelular de H + . Em essência, essa direcional O transporte também é regulado pela diferença relativa de pH entre os componentes intracelular e extracelular. espaço, de modo que a captação hepática de glutamina periportal leve à acidificação extracelular e à intracelular alcalinização, enquanto a exportação de glutamina dos hepatócitos perivenos leva à acidificação intracelular alcalização extracelular [61] Experimentos em fígados de ratos perfundidos mostraram que um ligeiro álcali o aumento do pH extracelular (0,4 unidades) pode aumentar a importação mitocondrial de glutamina nos hepatócitos, como o H + é transportado externamente para possivelmente reduzir o pH extracelular e manter o equilíbrio. A concentração de glutamina mitocondrial aumentou para cerca de 15–50 mM, enquanto a concentração extracelular (0,6 mM) e as concentrações de glutamina citosólica (6 mM) permanecem inalteradas nesses modelos de perfusão [70, 71] Portanto, a regulação e o fluxo através da GLS nos hepatócitos periportais são regulados pela concentração subcelular de glutamina, e não apenas a taxa de entrada de glutamina por extracelular 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 10/31 fontes. Para hepatócitos perivenos, a síntese e liberação de glutamina no sangue é facilitadapelo aumento da concentração extracelular citoplasmática e mais baixa de glutamina, juntamente com a menor ambiente intracelular ácido, que é combatido pelo influxo citosólico antiportal de H + [61] É importante ressaltar que a importação e exportação de glutamina também afetam o equilíbrio osmótico e, portanto, influencia o volume de hepatócitos. Isso tem conseqüências adicionais para a função hepática, incluindo a bile síntese e liberação [72], mas também regula processos anabólicos, como glicogênio, lipídios e proteínas síntese [61] Em grande parte, a captação de glutamina aumenta o inchaço e a hidratação das células de hepatócitos [ 73], o que leva ao aumento da síntese de glicogênio e ácidos graxos [74 , 75] e proteólise reduzida mediada pela sinalização de proteínas cinases ativadas por mitógeno P38 (p38 MAPK) [76] Outros aminoácidos, como glicina e alanina, juntamente com hormônios anabólicos, como insulina, promoveram inchaço dos hepatócitos, Page 10 Nutrientes 2018 , 10, 1564 10 de 31 levando ao aumento dos processos biossintéticos [77], enquanto os hormônios catabólicos, como o glucagon, reduziram os níveis intracelulares de glutamina induziram o encolhimento de hepatócitos [78] Consequentemente, adesidratação devido níveis reduzidos de glutamina intracelular é caracterizada por diminuição do volume celular, iniciação do catabólico e condições resistentes à insulina, e recentemente foi demonstrado que a infusão hipertônica pode causar desregulação da glicose em humanos [79] O fígado é um órgão sensível à insulina e, como o músculo esquelético, é responsável pelo descarte de glicose via síntese de glicogênio. O desenvolvimento de resistência à insulina e condições glicotóxicas subsequentes podem progredir para distúrbios crônicos, como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), caracterizada por acúmulo excessivo de lipídios e esteato-hepatite não alcoólica (NASH), caracterizada por aumento deposição de matriz extracelular (MEC) [80, 81] Esses distúrbios crônicos podem levar a mais hepatócitos dano, manifestando-se como cirrose hepática e possivelmente carcinoma hepatocelular. O fígado pode ser danificado de várias maneiras, incluindo infecção (por exemplo, hepatite B e C), alcoolismo, doença metabólica, e dietas insalubres prolongadas. Esse dano provoca um ambiente hepático pró-inflamatório, o que leva à fibrose do tecido hepático, causando comprometimento da função hepática [80] Fibrose não tratada em última análise progride para cirrose, que é principalmente irreversível [80] Um dos principais mediadores da fibrose hepática é o célula estrelada (HSC), que é uma célula fibrogênica mesenquimal que reside no espaço subendotelial Disse entre o epitélio dos hepatócitos e os sinusóides. Enquanto normalmente está em estado de repouso, essas células são ativadas após insulto hepático e respondem a citocinas e proliferam para ajudar a reparar ferimentos. No entanto, superativação ou falha na resolução do status de ativação ativação da exposição contínua a estímulos pró-inflamatórios) pode levar ao aumento da MEC deposição no espaço de Disse que tem uma conseqüência negativa para a função hepatocitária e normal arquitetura hepática, como perda de microvilosidades [80, 82] As células de Kupffer, um macrófago hepático, também são ativadas nessas condições e junto com os HSCs promovem um ambiente hepático pró-inflamatório. Ativadores pró-inflamatórios dessas células estão além do escopo deste manuscrito, mas tem sido demonstraram que os HSCs exigem o metabolismo da glutamina para manter a proliferação. Foi mostrado que o HSC ativado dependia da conversão da glutamina em ket-cetoglutarato e não essencial aminoácidos para proliferação e redução da glutamina prejudicaram significativamente a ativação do HSC [82] Além disso, a glutamina pode ser usada como precursor da síntese de prolina, que é um componente essencial da colágeno e formação de MEC [82] Atualmente, existem evidências para indicar que os suplementos de glutamina diminuem a DHGNA [83] ou NASH [84] progressão, mas a maioria dos estudos foi realizada em roedores. Não há convincente evidência para indicar que os suplementos de glutamina impedem a progressão de DHGNA ou NASH em humanos, o que pode ser devido à complexidade de múltiplos fatores que contribuem para esses distúrbios. O fígado é um órgão notável e tem a capacidade de se regenerar, e algumas pesquisas indicaram que a glutamina a suplementação pode ser vantajosa para o crescimento e reparo hepático após a ressecção, mas são novamente limitado a estudos em animais [85] No entanto, outros sugeriram que níveis elevados de glutamina são associada à insuficiência hepática e a gravidade correlacionada com glutamina plasmática [86] Consequentemente, os efeitos da glutamina na função hepática além da síntese da uréia não foram totalmente explorados, e os a administração de glutamina exógena a pessoas com função hepática comprometida precisa ser considerado com cuidado [86] 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 11/31 4. Glutamina e função das células imunes A glutamina foi considerada pela primeira vez uma molécula biologicamente importante em 1873 quando evidências indiretas ajudou a caracterizá-lo como um componente estrutural de proteínas; então, em 1883, glutamina livre abundante foi encontrado em certas plantas. Curiosamente, o número de estudos só aumentou após a pesquisa conduzido por Sir Hans Adolf Krebs (1900-1981) na década de 1930. Naquela época, e pela primeira vez em Na história da ciência, Sir Krebs descobriu que os tecidos de mamíferos podem hidrolisar e sintetizar glutamina [22] Na década de 1950, Eagle et al. [87] relataram que a glutamina foi utilizada por fibroblastos isolados em quantidades maior do que qualquer outro aminoácido no meio de incubação celular. Mais trabalho nessa fase foi dificultada porque a glutamina foi classificada como um aminoácido não essencial e era difícil Page 11 Nutrientes 2018 , 10, 1564 11 de 31 medir os níveis no plasma e tecidos. Ao longo das décadas de 1960, 1970 e 1980, Hans Krebs, Philip Randle (1926–2006), Derek Williamson (1929–1998) e Eric Newsholme (1935–2011) trabalharam todos regulação metabólica utilizando diferentes modelos de pesquisa, desde células isoladas in vitro até experimentos in vivo. Embora a glicose seja um metabólito vital e o principal combustível de um grande número de células do corpo, no início / meados da década de 1980, Eric Newsholme foi capaz de apresentar evidências de que a glutamina foi um modulador importante da função leucocitária, como nos linfócitos [7] e macrófagos [ 88] Um dos autores desta revisão, Newsholme P et al. (1986; 1987) [88- 90], relatado pela primeira vez tempo em que os macrófagos utilizam a glutamina ativamente. Pithon-Curi et al., Em 1997 [91, 92] descrito para o primeira vez que o consumo de glutamina pelos neutrófilos. Os estudos de Eric e Philip Newsholme metabolismo da glutamina em linfócitos e macrófagos, respectivamente, levou a muitas outras publicações, que saltaram de uma média de duas ou três publicações por ano no final da década de 1960 e início dos anos 70, para cerca de 50 publicações por ano nos últimos 20 anos. Durante a infecção e / ou alto catabolismo, a taxa de consumo de glutamina por todos os células é semelhante ou superior à glicose [89, 90] No entanto, o aumento da demanda por glutamina por células do sistema imunológico, juntamente com o aumento do uso desse aminoácido por outros tecidos, como o fígado, pode levar a um déficit de glutamina no corpo humano. Além disso, um dos mais importantes locais de síntese de glutamina, os músculos esqueléticos, reduzem sua contribuição para a manutenção do plasma concentração de glutamina (Figura 2) Esse efeito, dependendo da situação, pode contribuir significativamente agravamento de doenças e infecções e / ou aumentar o risco de infecção subsequente, com possível implicações com risco de vida [93] Nas células imunes, a glicose é convertida principalmente em lactato (glicólise), enquanto a glutamina é convertidos em glutamato, aspartato e alanina por oxidação parcial ao CO 2 , em um processo chamado glutaminólise [3] (Figura 3) Essa conversão exclusiva desempenha um papel fundamental na eficácia funcionamento das células do sistema imunológico. Além disso, através da via da pentose fosfato, um metabólito paralelamente à via da glicólise, as células podem produzir ribose-5-fosfato açúcar), que é um precursor dos açúcares pentoses vistos na estrutura de RNA e DNA, bem como glicerol-3-fosfato para síntese fosfolipídica [94] Por outro lado, a degradação da glutamina, e, portanto, a formação de NH 3 e o aspartato leva à síntese de purinas e pirimidinas do DNA e RNA. A expressão de vários genes nas células do sistema imunológico depende em grande parte da glutamina disponibilidade [3] Por exemplo, o papel da glutamina no controle da proliferação do sistema imunológico células ocorre através da ativação de proteínas, como ERK e JNK quinases. Ambas as proteínas atuam na ativação de fatores de transcrição, como JNK e AP-1, e leva à transcrição de célulasgenes relacionados à proliferação. Por exemplo, a concentração apropriada de glutamina leva à expressão marcadores de superfície das células linfócitas-chave, como CD25, CD45RO e CD71, e a produção de citocinas, como interferon-gama (IFN-γ), TNF-α e IL-6 [2, 31, 95 , 96] Assim, a glutamina atua como um substrato energético para leucócitos e desempenha um papel essencial na proliferação celular, processo de reparo tecidual atividade e vias intracelulares associadas ao reconhecimento de patógenos [97] 4.1 Neutrófilos 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 12/31 O substrato primário para endocitose de sobrevivência de neutrófilos e geração de ERO é a glicose. No entanto, a glicose não é a única fonte de metabólito energético por essas células. Curiosamente, quando comparado para outros leucócitos, como macrófagos e linfócitos, os neutrófilos consomem glutamina na taxas mais altas [98, 99] Grande parte da glutamina é convertida em glutamato, aspartato (via ciclo de Krebs atividade) e lactato em neutrófilos. Sob condições apropriadas, CO 2 , glutamina e glutamato desempenham um papel importante na geração de compostos essenciais para o metabolismo dos leucócitos e função, incluindo GSH. Neutrófilos usam estruturas proteicas compostas por cromatina não condensada e de fatores antimicrobianos também chamados de armadilhas extracelulares neutrofílicas (NETs). A ação das NETs requer formação de ERO, síntese de enzimas, como mieloperoxidase (MPO) e elastase, além de como componentes capazes de anular fatores de virulência e destruir bactérias extracelulares [100] O processo envolvendo ERO depende da ativação do complexo NADPH oxidase 2 (NOX2). Page 12 Nutrientes 2018 , 10, 1564 12 de 31 Com base na glutamina, a síntese do malato utiliza a enzima málica para produzir quantidades substanciais de NADPH, pois é necessário formar o ânion superóxido (O 2 - ), que apresenta atividade antimicrobiana. Da mesma forma, os macrófagos usam glutamina para a arginina e, portanto, a síntese de óxido nítrico (NO) através da ação da enzima indutível NO sintase (iNOS), usando NADPH como fonte de energia. Glutamina aumenta a geração de superóxido através da NADPH oxidase em neutrófilos. 6-Diazo-5-oxo- L- norleucina (DON), um inibidor da glutaminase dependente de fosfato e, portanto, do metabolismo da glutamina, causa uma diminuição significativa na produção de superóxido por neutrófilos estimulados com acetato de forbol miristato (PMA). O PMA aumenta a expressão do mRNA das gp91, p22 e p47, principais componentes do NADPH complexo oxidase. A glutamina aumenta a expressão dessas três proteínas na ausência ou na presença de PMA. A glutamina aumenta a produção de superóxido em neutrófilos, provavelmente via geração de ATP e regulação da expressão de componentes da NADPH oxidase complexo [101] A glutamina desempenha um papel na prevenção das alterações na atividade da NADPH oxidase e produção de superóxido induzida por adrenalina em neutrófilos [102] 4.2 Macrófagos O metabolismo da glicose e glutamina é profundamente afetado durante o macrófago processo de ativação [103, 104] Os efeitos do tioglicolato (um estímulo inflamatório) e do Bacillus Calmette-Guérin - BCG (um estímulo de ativação) no metabolismo de glicose e glutamina de macrófagos foram estudados [105] O tioglicolato ou o BCG aumentam as atividades da hexoquinase e do citrato sintase e também a oxidação da glicose, enquanto o BCG aumenta acentuadamente o metabolismo da glutamina. A administração de lipopolissacarídeo (LPS) também causa alterações pronunciadas no metabolismo de macrófagos e função (para uma revisão, consulte Nagy e Haschemi [106] O metabolismo da glicose e da glutamina é também envolvidos na polarização de sinais que regulam positivamente os programas de transcrição exigidos no capacidade de macrófagos para executar funções especializadas. Proteína cinase B (PKB ou Akt), complexo mTOR 1 (mTORC1), mTORC2 e proteína quinase ativada por AMP (AMPK) desempenham um papel crítico na vias e ativação de sinalização associada [107, 108] Por exemplo, a glutamina extracelular pode funcionam como o sinal nutriente específico induzido pela fome para regular o mTORC1. [17] Síntese e A secreção de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-1 e IL-6, por macrófagos também é regulada pela disponibilidade de glutamina. Diferentes populações de macrófagos já foram identificadas, como M1 e M2 [109- 111] O M1 e o M2 são de fato dois extremos de um espectro de macrófagos ainda não completamente conhecido estados de ativação [109, 111, 112] Reprogramação de vias de sinalização estão envolvidas na formação dos macrófagos do fenótipo M1 ou M2. A reprogramação metabólica de macrófagos inclui principais mudanças no metabolismo da glutamina e glicose [113] Nenhum relatório identificou o requisito de ácidos graxos para polarização induzida por macrófagos humanos IL-4 [114] Esta questão, no entanto, permanece controverso. Curiosamente, os macrófagos reprogramam seu metabolismo e funcionam para polarizar por células pró ou anti-inflamatórias, e isso é conseqüência das condições ambientais e estímulos [115] O tratamento de macrófagos com LPS promove uma mudança de dependente de glicose 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 13/31 fosforilação oxidativa à glicólise aeróbica - o efeito Warburg [116] Piruvato-cinase M2 regula a atividade do fator 1-alfa induzível por hipóxia (Hif-1a) e a expressão de IL-1β, sendo uma chave molécula para induzir o efeito Warburg em macrófagos ativados por LPS [117] Devido a esse mecanismo, Os macrófagos M1 exibem um rápido aumento na formação de ATP, necessário para a defesa do hospedeiro resposta [113, 118, 119] O ciclo TCA dos macrófagos M2 não tem escape de fluxo metabólico, enquanto Os macrófagos M1 (tratados com LPS) têm dois pontos de desvio de fluxo do substrato, um ocorrendo na reação da etapa de isocitrato desidrogenase e outra na formação pós succinato. Como um Como resultado, há um acúmulo de intermediários do ciclo TCA (por exemplo, succinato, α-cetoglutarato, citrato, e itaconate) que regula a ativação de macrófagos de LPS [119] Itaconate tem anti-inflamatório propriedades através da ativação do fator nuclear relacionado ao eritróide 2 (Nrf2) via Kelch-like Alquilação da proteína 1 (KEAP1) associada à ECH [97] A glutamina parece ser totalmente necessária para Indução de IL-4 da ativação alternativa de macrófagos [120 , 121] Liu et al. [ 122] relataram α-cetoglutarato, Page 13 Nutrientes 2018 , 10, 1564 13 de 31 gerado através da glutaminólise, promove a diferenciação de macrófagos M2. PPARγ foi relatado como necessário para a expressão gênica induzida por IL-4 e estimulação da respiração de macrófagos e oxidação da glutamina [123] O metabolismo dos macrófagos varia de acordo com o tecido específico microambiente, e isso é de importância crítica para a função de macrófagos residentes em tecidos. O peritônio é rico em glutamato, um produto do metabolismo da glutamina usado por residentes macrófago para induzir alterações metabólicas específicas sob detecção microbiana [121] Tomado como um todo, O metabolismo da glutamina desempenha um papel muito importante como apoiador e modulador sinérgico de ativação de macrófagos. 4.3 Linfócitos A ativação linfocitária está associada a vias metabólicas específicas para otimizar sua função. A integração de múltiplos sinais extracelulares afeta programas de transcrição e sinalização vias que determinam, nas células T CD4 +, por exemplo, vários eventos que incluem modulação metabolismo energético, proliferação celular e produção de citocinas. Processos bioenergéticos associados dependem da ativação da AMPK, indicando conversação cruzada entre metabolismo e sinalização vias na diferenciação de células imunes. Greiner et al. [124] relatadosem timócitos de ratos que o uso da via glicolítica anaeróbica é fortemente aumentada após estimulação antigênica com Concanavalina (ConA). O grupo de Eric Newsholme foi o primeiro a relatar a utilização de glutamina por linfócitos [125] A glutamina desempenha um papel importante na função dessas células na jeitos diferentes. O piruvato é um produto comum do metabolismo da glicose e glutamina nas células. Curi et ai. [126] descreveram que os linfócitos mesentéricos aumentam a oxidação do piruvato através piruvato carboxilase quando estimulada com ConA, indicando que tanto a glicose quanto a glutamina são envolvido no controle da proliferação e função dos linfócitos. Mitocôndrias foram relatadas para ser capaz de regular a ativação de leucócitos. Succinato, fumarato e citrato, metabólitos do ciclo de Krebs produzidos através do metabolismo da glicose e da glutamina, participam do controle da imunidade e inflamação nas células imunes inatas e adaptativas [97] A maioria das moléculas de glicose é transportada através do transportador de glicose 1 (GLUT1), o que não é observado em linfócitos não ativados [127] GLUT1 é um importante marcador metabólico da ativação linfocitária pois migra rapidamente para a superfície celular após estimulação. A privação de glicose causa uma taxa mais baixa proliferação basal, bem como aumento da produção de IL-2, TNF-α, INF-γ e IL-4 por CD4 + Células T [128] Ativação da sinalização intracelular por Akt além dos níveis de proteína GLUT1 aumenta a captação de glicose e a ativação das células T. mTOR e AMPK desempenham papéis importantes e distintos no metabolismo e imunidade. A estimulação das células linfóides leva ao aumento da captação de GLUT1 de glicose atuando na proteína mTOR [129] Este caminho também está envolvido na diferenciação de subconjuntos de células T CD4 +, uma vez que camundongos deficientes em mTOR têm uma diminuição na diferenciação para T efetor linfócitos [130, 131] Por outro lado, a via AMPK inibe o mTOR, suprimindo a sinalização de esta proteína e promove a ativação do metabolismo oxidativo mitocondrial em vez da glicolítica caminho [132, 133] A glutamina é necessária para o processo de proliferação dos linfócitos T e B, bem como para 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 14/31 síntese protéica, produção de IL-2 e taxas de síntese de anticorpos apresentadas por essas células. A evidência Acumulou-se agora que o metabolismo da glutamina desempenha um papel fundamental na ativação dos linfócitos. A glutamina é necessária para a diferenciação de linfócitos B humanos em células plasmáticas e linfoblásticas transformação [134] O processo de proliferação celular requer ATP para gastos com alta energia e precursores para a biossíntese de moléculas complexas, como lipídios (colesterol e triglicerídeos) e nucleotídeos para síntese de RNA e DNA. Para realizar uma atividade de proliferação rápida sob o estímulo certo, os linfócitos mudam da fosforilação oxidativa para a glicólise aeróbica mais a glutaminólise, e assim aumentar significativamente a utilização de glicose e glutamina. A transição metabólica em um linfócito Th0 é crucial para a ativação das células T, uma vez que o metabolismo da glicose fornece intermediários para a síntese biossintética vias, sendo um pré-requisito para o crescimento e diferenciação de células T [135] A glicólise desempenha um papel importante nas funções efetoras das células T associadas à produção de citocinas inflamatórias, Page 14 Nutrientes 2018 , 10, 1564 14 de 31 principalmente INF-γ e IL-2 [136] O bloqueio da gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (GAPDH) O mRNA pelo uso de siRNA promove uma redução de INF-γ nos linfócitos [136] Portanto, a alta atividade glicolítica está intimamente associada à diferenciação de células Th0 a Th1 [132] Inibição de a via glicolítica bloqueia esse processo, enquanto promove diferenciação nas células Treg. Aumento glicólise por células em proliferação está ligada ao aumento da captação de glicose e aumento da expressão e atividade das enzimas glicolíticas, enquanto a utilização da glicose na via da fosforilação oxidativa (OXPHOS) está diminuído. Portanto, o "interruptor metabólico" atende aos mais altos requisitos de energia, gera intermediários metabólicos necessários para a biossíntese de macromoléculas e suprime a características metabólicas dos linfócitos em repouso. Entrega inadequada de nutrientes ou inibição metabólica específica impede a ativação e proliferação de células T, uma vez que a incapacidade de usar glicose inibe a célula T diferenciação in vitro e in vivo [135, 137] A dinâmica mitocondrial está intimamente associada à Metabolismo e função dos linfócitos T As células T efetoras ativadas têm mitocôndrias pontuadas e aumentou a atividade das vias anabólicas, enquanto os linfócitos T da memória exibem mitocôndrias e maior atividade de fosforilação oxidativa [138] HIF1-α desempenha um papel central na a maturação das células dendríticas e a ativação das células T. Esse fator controla o metabolismo dos leucócitos reprogramação, através de alterações na expressão gênica e, portanto, funções celulares imunes [139] A glicólise e a glutaminólise estão fortemente associadas para garantir a adequação dos linfócitos função. A biossíntese de hexosamina requer glicose e glutamina para a síntese de novo de difosfato de uridina N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc). Esse nucleotídeo inibe o receptor endocitose e sinalização através da promoção da ramificação da N-acetilglucosamina de Asn (N) glicanos. Araujo et al. [140] relataram que altas atividades de glicólise e glutaminólise aeróbicas em um maneira cooperativa diminui a síntese de UDP-GlcNAc e a ramificação de N-glicano em blastos de células T de camundongo devido à baixa disponibilidade desses metabólitos para a síntese de hexosamina. Como conseqüência, o crescimento e T pró-inflamatórias H 17 características prevalecer sobre-anti-inflamatória induzida T reguladoras (iTreg) diferenciação. O último processo é promovido pela perda do receptor de IL-2-α (CD25) por endocitose. Os autores postularam que uma função primária da glicólise aeróbica alta concomitante e atividades de glutaminólise é limitar precursores à biossíntese de N-glicano. Essa característica metabólica da Os linfócitos T têm implicações marcantes na autoimunidade e no câncer. A glutamina também serve como um precursor para a síntese de putrescina e poliaminas, espermidina e espermina. Altos níveis de poliaminas são relatadas em células tumorais e em células B e T autorreativas em doenças autoimunes. As poliaminas têm sido descritas como tendo um papel no controle da função celular imune normal e têm foi associado à autoimunidade e propriedades de células imunes antitumorais [141] 5. Propriedades imunomoduladoras da suplementação de glutamina A concentração plasmática de glutamina pode diminuir durante intensa atividade das células imunes em pacientes com doenças críticas; como ocorre na sepse, queimadura e lesão. Músculo esquelético é o principal fonte de glutamina em mamíferos. Este tecido sintetiza, armazena e libera esse aminoácido para ser 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 15/31 usado por vários órgãos e células, como órgãos linfóides e leucócitos [89], como acima mencionado. Uma diminuição nos níveis de glutamina no plasma / corrente sanguínea resulta da produção insuficiente de glutamina no músculo esquelético ou consumo excessivo utilizando células ou ambos (Figura 2) A diminuição de Foi relatado que a disponibilidade plasmática de glutamina contribui para o comprometimento da função imunológica várias condições clínicas. De fato, a depleção de glutamina reduz a proliferação de linfócitos, prejudica expressão de proteínas de ativação superficial e produção de citocinas, e induz apoptoseem essas células [9] A adição de glutamina à dieta aumenta a sobrevivência experimental de animais a uma bactéria desafio. Foi relatado que a glutamina administrada por via parenteral é benéfica para os pacientes após cirurgia, tratamento com radiação, transplante de medula óssea ou lesão [5, 142] Administração de A glutamina antes do início da infecção a impede em animais e humanos, possivelmente impedindo deficiência deste aminoácido [143] Em relação ao mecanismo de ação, a glutamina regula a expressão de vários genes de metabolismo celular, proteínas de transdução de sinal, defesa celular e reguladores de reparo, e para ativar Page 15 Nutrientes 2018 , 10, 1564 15 de 31 vias de sinalização intracelular [2] A ação da glutamina também envolve a ativação das vias de sinalização por fosforilação, como NF-κB e MAPKs [144] Assim, a função da glutamina vai além a de um precursor metabólico de síntese de combustível ou proteína. Esse aminoácido também é um importante regulador da função leucocitária, atuando tanto na expressão gênica quanto na ativação das vias de sinalização. 5.1 Eixo glutamina-GSH e o estado redox da célula GSH (γ- L -glutamyl- L -cysteinylglycine) é o mais importante e concentrada (0,5-10 mmol / L) antioxidante não enzimático em células de mamíferos. Cerca de 85 a 90% do GSH é encontrado no citosol, e cerca de 10 a 15% está localizado em organelas, como mitocôndrias, matriz nuclear e peroxissomos. O GSH é um antioxidante que pode reagir diretamente com os ROS, gerando GSH oxidado (GSSG) e pode também doam elétrons para redução de peróxido, catalisados pela enzima glutationa peroxidase (GPx) [145] O estado redox da célula pode ser obtido a partir da razão entre a concentração intracelular de dissulfeto de glutationa (GSSG) e GSH, cuja proporção é [GSSG] / [GSH], resultando em uma redução GSH, e um aumento nas quantidades de GSSG [59.] O estado redox das células é conseqüentemente relacionadas às concentrações de GSH, que também são influenciadas pela disponibilidade de aminoácidos. Glutamina (via glutamato), cisteína e glicina são os aminoácidos precursores da síntese de GSH. Contudo, Entre esses três aminoácidos, o glutamato representa o primeiro e provavelmente o mais importante passo na síntese de compostos intermediários GSH. A síntese de glutamato, por sua vez, depende da disponibilidade intracelular de glutamina. Assim, uma proporção mais alta de glutamina / glutamato reforça os substratos disponibilidade para síntese de GSH [39.] Embora todos os tipos de células no corpo humano possam sintetizar GSH, o fígado é quantitativamente o principal órgão para a síntese de novo de GSH (responsável por ~ 90% do GSH circulante em condições fisiológicas condições) (Figura 3) A concentração elevada de GSH hepático se deve principalmente à alta atividade de a enzima glutationa redutase, no ciclo γ-glutamil, também conhecido como ciclo de Meister, em homenagem a Alton Meister (1922–1995) [146] Esse ciclo fornece o GSH para ser consumido localmente pelo fígado ou sob regulação hormonal (por exemplo, glucagon, vasopressina e catecolaminas) e GSH podem ser exportados para o plasma e outros tecidos, como os músculos esqueléticos. O GSH intracelular e extracelular As concentrações são determinadas pelo equilíbrio entre sua síntese e degradação, bem como pela capacidade da célula de transportar GSH entre o citosol e as diferentes organelas ou as células extracelulares espaço [147] Os radicais livres e a produção de EROs são essenciais para a sinalização celular e o oxidativo mediado por imunidade explosões encontradas em fagócitos, como neutrófilos e macrófagos. Por outro lado, está crescendo evidência de que alterações crônicas e / ou exageradas no equilíbrio redox desempenham um papel importante muitas doenças agudas e crônicas, como câncer, doenças cardiovasculares, diabetes, sepse e doenças infecções. Por exemplo, em situações inflamatórias agudas, como sepse ou infecção viral, há um aumento no estado redox intracelular, e todos os compartimentos celulares são vulneráveis ao estresse oxidativo 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 16/31 (caracterizado por níveis aumentados de ROS e baixa remoção pelo sistema antioxidante) [10, 39] Nisso situação, o status da glutamina se torna ainda mais importante na determinação do resultado da saúde / recuperação, com baixa disponibilidade de glutamina, levando a baixa proteção antioxidante através do eixo glutamina-GSH. De fato, muitos experimentos [4, 39 , 148, 149] e observacional [ 10, 26] estudos já identificaram que durante o catabolismo alto, a baixa concentração plasmática de glutamina é um fator de risco independente para mortalidade [150] 5.2 Resposta proteica ao choque térmico A capacidade de todos os organismos vivos de responder com modificações rápidas e apropriadas contra desafios fisiológicos é uma característica essencial para a sobrevivência. No nível celular mais básico, organismos vivos respondem a condições desfavoráveis, como choque térmico, toxinas, oxidantes, infecção, inflamação e várias outras situações estressantes, alterando a expressão dos sintomas relacionados ao estresse. genes, também conhecidos como genes de choque térmico. Essa resposta envolve a rápida indução de um conjunto específico de genes que codificam para proteínas citoprotetoras, conhecidas como HSP's [94] HSP's são uma família de polipeptídeos Page 16 Nutrientes 2018 , 10, 1564 16 de 31 proteínas agrupadas de acordo com seu peso molecular, que têm muitas funções intracelulares. Possivelmente, a função mais importante exibida pelos HSP é a ação de um acompanhante molecular. Esta função auxilia o transporte de proteínas, evita a agregação de proteínas durante a dobragem e protege os novos cadeias polipeptídicas sintetizadas contra desdobramento e desnaturação de proteínas [151] Embora vários As famílias de HSP foram estudadas nos últimos dois anos (por exemplo, HSP10, HSP25, HSP27; HSP90), as mais famosa e bem descrita na literatura é a família HSP70 (ou seja, HSP72 + HSP73) [29, 151, 152] O HSP70 atua como proteína anti-inflamatória em virtude de desligar o NF-κB e atenuar a produção mediadores inflamatórios [153] Além disso, o HSP70 modula a autofagia regulando o mTOR / Akt vias de sinalização e bloqueio de vias associadas à degradação de proteínas [152] A glutamina encontrada em concentrações semelhantes às registradas no plasma humano leva a uma aumento significativo da expressão do gene HSP72 nas células mononucleares do sangue periférico submetidas a LPS tratamento. Por outro lado, a concentração reduzida de glutamina resulta em expressão reduzida de HSP72 em monócitos; esse efeito depende da estabilidade do mRNA. A administração pré-operatória de glutamina pode modular a expressão de HSP70 reduzindo os níveis de ativação do elemento de resposta AMP cíclico proteína de ligação (CREB), que é frequentemente associada a respostas inflamatórias exacerbadas. Esse efeito depende da atividade do iNOS e leva a um aumento da produção de NO. Outros estudos corroboraram a apresentou resultados e apresentou mecanismos semelhantes, bem como efeitos na expressão de outros HSP, como HSP25, HSP27 e HSP90. A glutamina desempenha um papel crucial na modulação da expressão do HSP através da via biossintética da hexosamina (HBP, Figura 3) [ 21, 94] No HBP, a glutamina leva ao produção de UDP-GlcNAc e (UDP) -N-acetilgalactosamina (UDP-GalNAc) através da enzima, frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT, o primeiro e limitador da taxa de HBP). UDP-GlcNAc e UDP-GalNAc, por sua vez, podem ser ligados a porções serina ou treonina-hidroxila em e proteínas citoplasmáticas pela ação enzimática do N-acetilglucosaminil ligado ao O (O-GlcNAc) transferase (tcp OGT) [94] Os principais doadores de UDP-GlcNAc são glicose, glutamina e uridina trifosfato (UTP) do HBP. Curiosamente, a disponibilidade de nutrientese o estresse celular afetam Sinalização a jusante de O-GlcNAc e, não surpreendentemente, esse mecanismo também é alterado em vários doenças metabólicas, infecção e processos inflamatórios [154, 155] A síntese de O-GlcNAc leva à ativação de muitos fatores transcricionais, por exemplo, Sp1, fosforilação da iniciação eucariótica Fator 2 (eIF2) e sirtuin-1 (SIRT1) [156] Tanto Sp1 quanto eIF2 são fatores-chave de transcrição para o indução do principal fator eucariótico de choque térmico, HSF-1 [157] Como alternativa, o SIRT1 aprimora Expressão de HSF-1 e prolonga sua ativação ligando-se aos promotores dos genes HS, levando à Expressão do HSP [94, 158] Embora a via O-GlcNAc / Sp1 seja considerada o principal mecanismo da expressão e produção gênica do HSP, a glutamina também pode atuar no HBP via p38 / MAPK, levando à expressão do HSP nas células, como neutrófilos. Essa resposta pode explicar a redução na apoptose dos neutrófilos após exercício físico de alta intensidade [144] Além disso, aumentando a 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 17/31 No fluxo de HBP, a glutamina estimula a expressão do HSP, bloqueando a glicogênio sintase cinase 3 beta (GSK-3β), uma enzima que inibe constitutivamente a ativação do HSF-1 fosforilando a transcrição fator em Ser303 [94, 159] Em vitro [21, 160] e in vivo [ 4, 39, 161- 163] estudos demonstram que a disponibilidade de glutamina mantém a homeostase celular e promove a sobrevivência celular contra doenças ambientais e fisiológicas desafios ao estresse por meio de uma proteção aprimorada mediada pelos níveis intracelulares de HSP (iHSP) [94] Curiosamente, sob infecção grave e / ou catabolismo, a baixa disponibilidade de glutamina no organismo pode eventualmente, ser acompanhado por um iHSP aberrante e levar à liberação do HSP para o extracelular espaço (eHSP) [4] O eHSP tem uma ampla variedade de efeitos em outras células, incluindo o impacto em uma célula para interação celular e quimiotaxia e, em alguns casos, atuam como um sinal para o sistema imunológico e inflamatório respostas. Por outro lado, o eHSP também pode funcionar como sinalizador de estresse e pró-inflamatório. molécula interagindo com os receptores Toll-like 2 (TLR2) e 4 (TLR4) [164] Este efeito pode regula positivamente o iHSP em muitas células, levando à apoptose [4] e também tem sido associado a um aumento resistência à insulina nas células musculares esqueléticas [165] e insuficiência de células β em indivíduos diabéticos. Atualmente, um Page 17 Nutrientes 2018 , 10, 1564 17 de 31 índice novo e geral do status imunoinflamatório, a proporção de HSP70 extracelular para intracelular índice (índice H), medido em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) [94], foi estabelecido. 6. Tradução clínica da administração de glutamina A glutamina é encontrada em concentrações relativamente altas em alimentos à base de proteínas vegetais e animais (Tabela 1) Utilizando um questionário de frequência alimentar validado (QFA) de mais de 70 mil participantes, Lenders et al. [166] mostraram que glutamina (6,85 ± 2,19 g / dia), glutamato (7,27 ± 2,44 g / dia) e A leucina (7,01 ± 2,27 g / dia) é responsável pela maior ingestão em dietas à base de proteínas. Portanto, um equilíbrio A dieta fornece glutamina e outros aminoácidos essenciais e não essenciais para homeostase, crescimento, e manutenção da saúde. Além disso, também é importante afirmar que em indivíduos saudáveis com uma dieta equilibrada, a suplementação de glutamina não aumenta a eficácia da vigilância imunológica e / ou prevenir episódios de doença / doença. Tabela 1. Teor total de proteínas, glutamina, glutamato e leucina (g / 100g de alimento) em alguns animais e alimentos vegetais usando o método de seqüenciamento genético (adaptado de [166]). g / 100g Alimentos Carne Comida Carne Skim Mi proteína 25,9 3.4. Leite desnatadoeef Leite desnatado Branco 5,9 3.4. 2.7 Arroz brancoLeite Arroz branco Milho 3.4. 2.7 2.5 Milho arroz branco Milho tofu 2.7 2.5 6.6. tofu Milho tofu Ovo 2.5 6.6. 12,6 Ovotofu Ovo 6.6. 12,6Proteína total 25,9 3.4. 2.7 2.5 6.6. 12,6 Glutamina 1.2 0,3 0,3 0,4 0,6 0,6 Glutamato 2.7 0,4 0,2 0,05 0,7 1.0 Leucina 2.2 0,4 0,2 0,4 0,5 0,9 Pelo contrário, durante doenças graves e / ou críticas, sepse, trauma e pós-cirurgia circunstâncias, os pacientes sofrem de fraqueza crônica e várias limitações nutricionais (por exemplo, estado de inconsciência, distúrbios gastrointestinais e / ou problemas relacionados à mastigação), que prejudicam homeostase e estão associados a maus resultados clínicos. Perturbações graves em amino metabolismo ácido e / ou metabolismo intermediário seguido de proteólise do músculo esquelético são principais características dos estados hipermetabólicos / hipercatabólicos [167] Durante o hipercatabolismo, alguns aminoácidos não essenciais, incluindo glutamina, tornam-se condicionalmente essenciais. Como anteriormente mencionado, a glutamina é crítica para a homeostase celular e as células não podem sobreviver e / ou proliferar ambiente em que falta glutamina. Portanto, a administração de aminoácidos não sintéticos suplementos, como a glutamina, tem sido alvo de pesquisas nos últimos anos e atualmente é indicado para pacientes hipercatabólicos e / ou doentes. No entanto, a eficácia da suplementação de glutamina 17/06/2020 Glutamina: Metabolismo e Função Imune, Suplementação e Tradução Clínica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 18/31 é frequentemente questionado devido a resultados confusos e controversos [150, 168 , 169] A glutamina é geralmente administrada utilizando sua forma livre (também conhecida como aminoácido) ou ligação com outro aminoácido, também conhecido como forma dipeptídica (Figura 4) Vários dipeptídeos de glutamina com potenciais benefícios à recuperação da saúde foram descritos, como G -glycyl- L -glutamina (Gly-Gln) e L -arginyl- L -glutamina (Arg-Gln); no entanto, o mais conhecido é possivelmente L -alanyl- L -glutamina (Ala-Gln) [170] Parentalmente, muitas clínicas e experimentais estudos e revisões sistemáticas apropriadas [168] concluíram que os dipeptídeos da glutamina podem reduzir a taxa de complicações infecciosas [171- 174], tempo de internação [ 9, 175] e mortalidade de pacientes pacientes doentes [10, 176, 177] A escolha de glutamina livre ou dipeptídeos de glutamina depende em grande parte da circunstância catabólica do paciente e / ou via de administração mais adequada (por exemplo, enteral e nutrição parenteral). Por exemplo, em pacientes que recebem nutrição parenteral total (NPT), a glutamina dipeptídeos oferecem várias vantagens, como estabilidade durante a esterilização, armazenamento prolongado e alta gama de solubilidade (154 g / LH 2 O a 20 ◦ C, 568 g / LH 2 O a 20 ◦ C, respectivamente) quando comparado com livre glutamina (36 g / LH 2 O a 20 ◦ C) [170] Além disso, a glutamina livre geralmente está disponível comercialmente como aminoácido cristalino em pó e pode ser diluído em soluções TPN disponíveis no mercado, no entanto, Page 18 Nutrientes 2018 , 10, 1564 18 de 31 esse procedimento requer preparações diárias a uma temperatura controlada (ou seja, 4 ◦ C), condições assépticas seguida de esterilização através de filtração por membrana específica, e a concentração não deve exceder 1-2%. Isso é particularmente importante porque, em baixa concentração, as soluções TPN aumentam a ingestão de líquidos do paciente para atender à recomendação diária de glutamina, no entanto, isso não pode ser viável para pacientes com restrição de líquidos.utrients 2018 , 10 , x PARA REVISÃO POR PARES 18 de 30 Figura 4. Mecanismos de suprimento de glutamina enteral e parenteral (GLN). A glutamina é um importanteFigura 4. Mecanismos de suprimento de glutamina enteral e parenteral (GLN). A glutamina é um importante substrato para células que se dividem rapidamente, como enterócitos. Este
Compartilhar