Metabolismo Proteico

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1. Compreender o metabolismo das proteínas
INTRODUÇÃO
· Componentes orgânicos essenciais para a manutenção da integridade estrutural e funcional das células
· As proteínas participam da síntese de enzimas, hormônios, vitaminas, citocinas, substâncias neurotransmissoras, sais biliares, e também da formação de proteínas estruturais e de transporte. 
· Têm como funções principais a resposta imune, a contração muscular, o transporte de diversas substâncias, o crescimento, a cicatrização de feridas e outras.
· As proteínas são polímeros compostos por nitrogênio, oxigênio e carbono, que se formam a partir da combinação de aminoácidos com ligações peptídicas. 
· Os compostos protéicos podem estar conjugados ao enxofre, ferro, cobalto ou fósforo em algumas substâncias orgânicas
· Como metaloproteínas, hemoproteína e fosfoproteína, que são consideradas os grupos prostéticos. 
· Esses grupos são responsáveis pela denominação da proteína como lipoproteína, nucleoproteína e glicoproteína.
· Localizadas na pele, no músculo e no fígado, as reservas endógenas de proteína são utilizadas apenas para a produção limitada de glicose por meio da gliconeogênese a partir de aminoácidos durante o jejum prolongado. 
· Nos períodos de crescimento ocorre incorporação de proteínas, bem como aumentos nas taxas de síntese, degradação e reutilização destes aminoácidos, visando à formação de novos tecidos. 
· Entretanto, a reutilização não é completa, ocorrendo perda de aminoácidos pelo catabolismo oxidativo e pelos fluidos orgânicos (fezes, suor, urina, pele, unhas, cabelos —20 a 30 g/dia).
· Cerca de 3% a 4% da proteína corporal total sofre remodelação pela síntese e degradação contínua. 
· A velocidade do turnover protéico varia entre os órgãos, sendo mais rápida na mucosa intestinal e na medula óssea e mais lenta no músculo e no tecido conectivo. 
· A velocidade também varia com a idade, sendo maior na infância, com maior taxa de crescimento. 
· Em relação ao consumo energético, o turnover protéico exige cerca de 10% a 25% do gasto energético basal, valor superior ao necessário para o metabolismo lipídico e glicídico.
CLASSIFICAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS
· As proteínas são compostas por mais de 20 diferentes aminoácidos, que têm atividades e vias metabólicas diferentes e são classificados em três grupos: 
· Indispensáveis (essenciais), 
· Condicionalmente indispensáveis (condicionalmente essenciais) 
· Dispensáveis (não-essenciais).
· Os aminoácidos essenciais não são sintetizados pelo corpo humano, devendo ser fornecidos pela dieta. 
· São eles: isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano e valina. 
· Os não-essenciais são produzidos pelo organismo a partir de precursores carbono e nitrogênio, com gasto de energia. 
· Compõem esta categoria a alanina, a serina, a asparagina, os ácidos aspártico e glutâmico. 
· Os aminoácidos condicionalmente essenciais são sintetizados pelo organismo, mas sua limitada capacidade de síntese os torna insuficientes em determinadas situações. 
· Para alguns, como a tirosina, o precursor é um aminoácido indispensável (fenilalanina); 
· Para outros, caso da arginina, da prolina e da glicina, o precursor é um aminoácido dispensável; 
· Há ainda aqueles, como a cisteína, que necessitam dos aminoácidos (metionina e serina). 
· Arginina, glicina, glutamina, tirosina, prolina, histidina, cisteína e taurina são consideradas condicionalmente essenciais. 
· A arginina é importante para a síntese protéica, especialmente no tecido conectivo, e sua síntese depende da disponibilidade dos precursores citrulina e ornitina. 
· Em pacientes desnutridos, sépticos ou vítimas de traumas ou cirurgias, é considerada essencial e sua suplementação está associada à melhora da cicatrização. 
· A glicina está envolvida na síntese de nucleotídeos, porfirinas, glutation, creatina e sais biliares, tendo necessidades aumentadas em fases decrescimento. 
· Sendo as vias metabólicas envolvidas em sua síntese imatura no período neonatal, é considerada condicionalmente essencial nesta fase. 
· A glutamina é utilizada pelos tecidos em rápida multiplicação celular, como enterócitos e linfócitos. 
· É considerada essencial para pacientes críticos ou com lesão grave da mucosa do trato gastrintestinal. 
· São também essenciais no neonatal e em lactentes jovens a cisteína, a taurina e a tirosina, devido à imaturidade hepática e das vias metabólicas. 
· A cisteína também é essencial para pacientes com disfunção hepática e homocistinúria, e a tirosina, para pacientes hepatopatas e fenilcetonúricos (Tabela 12.3).
DIGESTÃO E ABSORÇÃO DEPROTEÍNAS E AMINOÁCIDOS
· A oferta nitrogenada da dieta se faz predominantemente a partir de proteína animal e vegetal íntegra e sua digestão se inicia no estômago mediante a ação de proteases. 
+ A digestão das proteínas possui três fases:
A. Lúmen intestinal
· A pepsina é a principal enzima proteolítica gástrica; 
· Secretada na forma de pepsinogênio, é ativada na presença do ácido clorídrico, necessitando de pH entre 2,0 e 5,0. 
· A enzima péptica atua sobre os vários tipos de proteína da dieta, em particular sobre o colágeno, o que facilita a digestão e a absorção das proteínas derivadas das carnes. 
· Nos lactentes jovens a produção ácida e de pepsina é reduzida, porém não há prejuízo da digestão protéica. 
· Em condições normais, o tempo de esvaziamento gástrico e a hipermotilidade intestinal parecem ser fatores limitantes para a absorção protéica e não o grau de hidrólise. 
· O produto da digestão gástrica (peptonas, proteoses, polipeptídios e alguns aminoácidos) chega ao duodeno, onde estimula a liberação de colecistoquinina, que, por sua vez, estimula a secreção de enzimas pancreáticas. 
· O pâncreas secreta as pro-enzimas que serão ativadas após contato com a enteroquinase da borda em escova por meio do estímulo do tripsinogênio e dos sais biliares. 
· A ação hidrolítica das endopeptidases pancreáticas (a partir do tripsinogênio pela ação da enteroquinase), tripsina, quimiotripsina, elastase e carboxipolipeptidase A e B (exopeptidases) produzirá polipeptídios e aminoácidos.
B. Borda em escova
· No intestino ocorre a hidrólise de tetrapeptídios por amino-polipeptidases e dipeptidases do epitélio celular (borda em escova) jejunal e ileal proximal.
· Algumas dessas enzimas possuem atividade reduzida no período neonatal, o que não parece comprometer a digestão protéica.
C. Citoplasmática
· Alguns tripeptídios e dipeptídios são hidrolisados pelas enzimas tripeptidases e dipeptidases intracelulares do epitélio intestinal. 
· Uma porção desses peptídios (incluindo os hormônios hipotalâmicos liberadores da tireotrofina e do hormônio luteinizante) atinge a circulação portal sem sofrer a ação hidrolítica. 
· Entretanto, cerca de 70% do conteúdo nitrogenado do sangue portal consistem em aminoácidos livres. 
· Das proteínas encontradas no lúmen intestinal, 30% a 50% são de origem endógena (secreções salivares, gástricas, intestinais, pancreáticas e biliares) e de células descamativas intestinais. 
· O nitrogênio fecal deriva das proteínas alimentares não digeridas, proteínas bacterianas, proteínas da mucosa intestinal e do nitrogênio uréico que difunde a partir do sangue até o lúmen intestinal. 
· Cerca de 50% a 90% do nitrogênio fecal provêm de fontes nitrogenadas endógenas. 
· Como as proteínas não são absorvidas na região colônica, aquelas que atingem esta porção intestinal são eliminadas do organismo ou sofrem ação bacteriana e formam amônia, que é então absorvida e entra no metabolismo protéico.
· A absorção de proteínas se dá nas formas de dipeptídios, tripeptídios e aminoácidos. 
· A absorção intestinal é rápida e ocorre principalmente no duodeno e no jejuno. 
· O transporte de peptídios é eletrogênico e ocorre por meio de gradientes de pH basolateral apical mantido pela troca de Na+/H+ na membrana apical e Na+/K+ na basolateral. 
· Existem quatro sistemas básicos de transporte de aminoácidos: transportadores específicos de aminoácidos neutros, ácidos, básicos e seletivos paraprolina e hidroxiprolina. 
· O transporte tem maior afinidadepelos aminoácidos L-isômeros do que para os D-isômeros e pode ocorrer por difusão passiva, facilitada ou ativa, dependente de sódio.
· Em mamíferos recém-nascidos, o intestino parece ser temporariamente permeável a algumas proteínas como IgG e IgA secretória presentes no colostro. 
· Alguns trabalhos demonstram que os recém-nascidos, principalmente os de baixo peso, absorvem lactoferrina do leite materno. 
· Nas crianças em fase de crescimento, a absorção de aminoácidos da dieta estimula a síntese protéica, porém, como o organismo não armazena a proteína ingerida em excesso, é necessária a ingestão diária fracionada.
· Após a absorção, os aminoácidos entram no pool de aminoácidos do organismo (plasma e reserva tissular) e são utilizados para a síntese de outros aminoácidos ou proteínas na produção de energia, ou sofrem degradação e reutilização. 
· No leito esplâncnico, a mucosa intestinal e o fígado, e, perifericamente, na musculatura, a taxa de metabolismo de aminoácidos é elevada. 
· Os aminoácidos de metabolismo principal no intestino são a glutamina e o glutamato provenientes da dieta. 
· Ocorre oxidação incompleta, com liberação de CO2, N2 e alanina ou lactato. 
· A glutamina sistêmica e o glutamato enteral parecem atuar como precursores da biossíntese das células intestinais, mantendo a síntese de glutation, arginina eprolina.
· O fígado modifica as proporções de aminoácidos do sangue portal a serem distribuídas para o restante do organismo. 
· A maior parte dos aminoácidos extraídos do sangue portal pelo fígado é catabolizada; cerca de 25% são devolvidos à circulação e uma pequena parte é direcionada para a síntese protéica. 
· Caberá ao fígado a síntese de uréia a partir da amônia (hepatócitos periportais) e de glutamina (setor perivenoso) se a síntese de uréia for insuficiente para a eliminação da amônia hepática. 
· O fígado é responsável, ainda, pela síntese das proteínas plasmáticas (albumina, globulina, fibrinogênio) e dos reagentes de fase aguda em períodos de estresse. 
· Ocorre na musculatura esquelética o metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada, com liberação do nitrogênio sob a forma de alanina e glutamina. 
· Os esqueletos de carbono podem, ainda, ser totalmente oxidados a CO2 ou entrar no ciclo do ácido cítrico. 
· Os rins, por sua vez, convertem glicina em serina ou glutamina em glutamato com produção de íons amônio e bicarbonato, responsáveis pelo equilíbrio ácido-básico. 
· É também nos rins que ocorre a desaminação dos D-aminoácidos.
METABOLISMO PROTÉICO
Síntese Protéica
· Cada tecido possui um limite de armazenamento de proteínas. 
· Além deste limite, o excesso de aminoácidos circulantes é degradado para a produção de energia ou sofre conversão em glicogênio (gliconeogênese) ou lipídios (cetogênese) para armazenamento. 
· Esses processos metabólicos protéicos ocorrem por meio de reações de transaminação catalisadas pelas enzimas aminotransferases ou transaminases, derivadas da piridoxina, e desaminação oxidativa. 
· A transaminação é responsável pela transformação de um aminoácido em outro não-essencial mediante a transferência de grupos alfa-amino (NH3+) de um aminoácido para um precursor alfacetoácido (oxalacetato,α-cetoglutarato, glutamato ou piruvato), enquanto o oxigênio é transferido para o doador do radical amino. 
· Nas reações de desaminação catalisadas por aminoácido-oxidases, grupos amino são removidos de um aminoácido com liberação de um esqueleto carbônico e amônia. 
· Um exemplo dessa reação é o glutamato, que sofre a ação da glutamato desidrogenase, danglutdo origem à α-cetoglutarato e à amônia, que entra no ciclo da uréia (Fig. 12.2). 
· O catabolismo hepático dos aminoácidos, por meio dos produtos intermediários das vias glicolíticas e do ciclo do ácido cítrico, atua como fonte de energia para a produção de glicose.
· Dependendo do destino destes aminoácidos, eles podem ser classificados como aminoácidos glicogênicos (quando participam da gliconeogênese), cetogênicos (quando geram corpos cetônicos) e glico-cetogênicos (quando a rota metabólica leva à formação de glicose e de corpos cetônicos)
· A formação de uréia ocorre no fígado a partir da conversão de duas moléculas de amônia sangüínea e uma de dióxido de carbono em combinação, dando origem a substâncias intermediárias como citrulina, arginina e ornitina.
· Esta última é novamente utilizada neste ciclo da uréia se difunde pelos líquidos corporais até a eliminação renal.
Degradação Protéica
· A degradação protéica celular ocorre deforma contínua, prevenindo o acúmulo de proteínas anormais ou lesivas e fornecendo ao organismo aminoácidos livres nas fases de privação alimentar. 
· Existem três sistemas proteolíticos celulares importantes.
· Sistema autofágico lisossômico — Formado por catepsinas, é importante para a degradação de proteínas que penetram nas células por endocitose e na proteólise celular. 
· Há a formação de estruturas vacuolares capazes de englobar e degradar organelas complexas. 
· A regulação deste sistema parece estar relacionada com a ação da insulina e a interação dos aminoácidos alanina e leucina.
· Sistema calpaína-calpastatina — Principal via de degradação das proteínas, é ativado pelo cálcio. 
· Formado por um complexo de cisteína protease e uma subunidade reguladora que se une ao cálcio. 
· Está relacionado à proteólise incompleta das membranas celulares e a estruturas micro-filamentosas, com ação no nível muscular.
· Sistema ubiquitina-proteasoma — É formado por um sistema de reconhecimento que marca os substratos protéicos a degradar, a ubiquitina, e um complexo multi enzimático proteolítico, a proteasoma. 
· Presente nos diversos tecidos, é dependente de ATP e catalisa a proteólise de forma completa. 
· Esta via possui ampla atuação protéica e parece atuar mais especificamente nas situações em que há atrofia por desnervação.
Regulação do Metabolismo
· Os estudos da cinética protéica corporal e sua regulação têm sido realizados por meio de técnicas utilizando aminoácidos marcados e diluição isotópica. 
· Insulina, hormônio de crescimento (GH), glicocorticóides, tireoxina e os hormônios sexuais agem modulando o metabolismo protéico (Tabela 12.4).
· O GH aumenta a velocidade de síntese protéica tecidual. 
· Ainda não se conhece bem o mecanismo exato de ação, porém acredita-se que atue estimulando o transporte de aminoácidos através das membranas celulares e na síntese protéica ao nível de DNA e RNA. 
· Além disso, o GH age mobilizando as gorduras depositadas para a produção de energia, o que dispo-nibiliza aminoácidos para a síntese protéica.
· Seus efeitos dependem diretamente do estímulo hepático à síntese de IGF-1, seu agente efetor.
· Alguns efeitos anabólicos são observados pela administração de IGF-1 em humanos: 
· Aumento da síntese protéica e da proteína corporal total,
· Diminuição da excreção de nitrogênio, 
· Aumento do peso dos órgãos, especialmente baço, timo, rins e intestino
· Melhora da cicatrização deferidas.
· A insulina é bem conhecida como hormônio de ação anabólica. 
· In vitro, a insulina atua em várias fases do processo de síntese protéica: 
· transcrição de genes e estabilidade do RNA,
· translação do RNA mensageiro 
· ativação de enzimas preexistentes. 
· Há controvérsias sobre seu efeito primário, se é a estimulação da síntese ou a inibição da degradação da proteína muscular. 
· A insulina parece agir no transporte de aminoácidos para as células e na disponibilização de glicose para as mesmas. 
· Esses efeitos permitem que haja quantidade maior de aminoácidos nos tecidos, podendo favorecer, portanto, a síntese protéica. 
· A via de degradação protéica lisossomal é responsiva às alterações agudas da concentração de insulina, o que não ocorre com o sistema ubiquitina. 
· Os glicocorticóides supra-renais são hormônios catabólicos; agem inibindo a síntese e estimulando a degradação protéica extra-hepática, com conseqüente liberação de aminoácidos livres no plasma e demais líquidoscorpo-rais. 
· Desta forma, permitem aumento da síntese hepática com elevação das proteínas plasmáticas e hepáticas. 
· Os glicocorticóides têm efeito importante sobre os processos de gliconeogênes e cetogênese
· A tireoxina atua elevando a velocidade do metabolismo geral nas células, tanto as reações anabólicas quanto as catabólicas. 
· O efeito sobre o metabolismo protéico é indireto e inespecífico; portanto, dependendo do estado metabólico do organismo, pode estimular tanto a sín-tese quanto a degradação protéica. 
· Os hormônios sexuais, em especial a testosterona, têm efeito de incorporação protéica nos tecidos orgânicos, principalmente as proteínas contráteis musculares.
· Além dos hormônios, outras substâncias, como pequenos peptídeos biologicamente ativos, podem agir como neurotransmissores e liberar citoquinas e hormônios, modulando os processos metabólicos. 
· Os peptídios agem em receptores intestinais e seus efeitos são percebidos na motilidade e permeabilidade intestinais, na liberação hormonal intestinal e na regulação neuro-humoral.