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1 Síndrome Pré-Menstrual Uma Publicação Instituto Ana Paula Pujol Ltda ME. Copyright ©2016 2 ÍNDICE Introdução 3 Epidemiologia 6 Sinais e Sintomas 8 Tipos/classificação da SPM 9 SPM e consumo energético 13 SPM e compulsão por doces 15 Suplementação e fitoterapia na SPM 18 Referências 94 3 INTRODUÇÃO A Síndrome Pré-Menstrual (SPM) trata-se do conjunto de queixas somáticas e/ou psicológicas recorrentes que ocorrem especificamente durante a fase lútea do ciclo menstrual (tipicamente nas 2 últimas semanas do ciclo menstrual) e que desaparecem logo após o surgimento da menstruação ou após o final desta, sendo as alterações suficientemente intensas para interferir com o normal funcionamento da mulher, com a sua qualidade de vida e as suas relações interpessoais. É considerada síndrome, pois engloba sintomas muito abrangentes, tanto psíquicos como físicos. Os principais são: depressão, confusão, irritabilidade, fadiga, dor nas mamas, distensão abdominal, dor de cabeça, edema, ganho de peso e acne discreta. (SAMPSON, 1989) 4 INTRODUÇÃO O sistema endócrino, o reprodutor e o serotoninérgico tendem a realizar a regulação do comportamento. As alterações nos níveis de estrógeno e de progesterona, durante o ciclo menstrual, agem sobre a função serotoninérgica e em mulheres mais sensíveis, podem ocorrer manifestações emocionais da síndrome pré-menstrual. (SILVA et al., 2006) 5 (NULUFER, et al., 2010) Síndrome pré-menstrual (SPM) é o termo usado para descrever sintomas físicos, cognitivos, afetivos, e comportamentais que ocorrem ciclicamente durante a fase lútea do ciclo menstrual os quais se resolvem dentro de poucos dias (7 e 14 dias) do início da menstruação. SÍNDROME PRÉ MENSTRUAL 6 EPIDEMIOLOGIA Cerca de 95% das mulheres em idade reprodutiva expe- rienciam sintomas pré- menstruais indesejáveis, sendo que 75% têm sinais e sintomas recorrentes. Estudo brasileiro de base populacional encontrou prevalência de 25,2% em mulheres com cinco ou mais sintomas de SPM com interferência na vida familiar ou social. Existe um pico de incidência entre a segunda e a terceira década de vida. 1 2 3 (MURAMATSU et al., 2013; EKE et al., 2011; DUEÑAS et al., 2011; BALAHA et al., 2010; DELL, 2009; SALAMAT et al., 2007; ISMAIL et al., 2005; ISMAIL et al., 2001) 7 EPIDEMIOLOGIA Amostra: 1.008 estudantes ( média de 21 anos) A SPM foi maior nas estudantes com personalidade irritada/agressiva em comparação com outras estudantes (p <0,05). Esse tipo de personalidade aumenta frequência de SPM em 5.301 vezes (p <0,0001). A frequência de SPM foi de 36,3%. (SAHIN et al.,2014) Amostra: 232 mulheres (idade acima de 18 anos) As proporções de SPM e TDPM entre mulheres que tentam o suicídio eram 50% e 23%, respectivamente. Foi encontrado um padrão impulsivo-agressivo da personalidade em mulheres com SPM ou TDPM, independentemente do momento do ciclo menstrual. ESTUDO 1: ESTUDO 2: (DUCASSE, D et al., 2016) 8 Os sintomas somáticos descritos referem-se à mastalgia, distensão abdominal, cefaleia e inchaço de extremidades ou sensação de “inchaço geral”, oligúria, ganho de peso, dor pélvica, fadiga, dores nas costas e aumento das mamas. Sinais e sintomas da SPM A SPM possui sintomas com grande duração, número e intensidade, podendo ser divididos em sintomas físicos ou somáticos e emocionais. Os sintomas emocionais relatados são depressão, fúria, irritabilidade, ansiedade, confusão, isolamento social, dificuldade de concentração, indecisão, transtornos de sono, sensibilidade e agressividade. (KUMARI, S.; ANKUR SACHDEVA, A. 2016; COFFEE et al., 2008 BARACAT e LIMA et al., 2005) 9 Tipos/classificação da SPM SPM Síndrome pré-menstrual Grande variação no número, duração e gravidade dos sintomas. TDPM Transtorno disfórico pré-menstrual Presença de sintomas físicos e/ou psíquicos severos no período pré- menstrual promovendo prejuízos sociais, familiares ou profissionais. (SADLER et al., 2010) 10 Tipos/classificação da SPM Conforme a manifestação principal, a SPM pode ser definida em quatro grupos: A Predominam ansiedade, irritabilidade ou tensão nervosa; H Predominam edema, dores abdominais, mastalgia e ganho de peso; (NOGUEIRA E SILVA, 2000) 11 Tipos/classificação da SPM Conforme a manifestação principal, a SPM pode ser definida em quatro grupos: C Com predominância de cefaleia, podendo ser acompanhada por aumento de apetite, desejo de doces, fadiga, palpitação e tremores; D O quadro depressivo é preponderante, com insônia, choro fácil, esquecimento e confusão. Cada um estaria relacionado com fatores desencadeantes distintos. (NOGUEIRA E SILVA, 2000) 12 Não existe um teste, exame definitivo ou critério rigidamente estabelecido para o diagnóstico da SPM, sendo este obtido por meio de minuciosa anamnese e exame físico da paciente. Exames complementares podem ser solicitados com o intuito de descartar outras causas para os sintomas relatados. DIAGNÓSTICO DA SPM 13 SPM e consumo energético O período menstrual influencia o tamanho das refeições e do apetite, o consumo de macronutrientes consumidos, modificações na escolha de produtos alimentícios e a compulsão por certos tipos de alimentos, especialmente os doces. (SAMPAIO, 2002) A ingestão aumentada de carboidratos, principalmente do tipo simples na fase lútea pode ser explicada pela diminuição dos mediadores de serotonina nessa fase do ciclo. Uma modificação na dieta de modo que se priorizem alimentos ricos em carboidratos, faz com que aumente a produção de 3-fosfoglicerato, um metabólito da glicólise que gera a síntese de aminoácidos aromáticos como o triptofano. Este, por meio da da enzima triptofano hidroxilase, converte-se em serotonina, aumentando sua concentração. (COSTA, FAGUNDES E CARDOSO, 2007) 14 SPM e ingestão energética O aumento da ingestão energética é devido à elevação do apetite e alteração nos neurotransmissores provocados pela oscilação hormonal. 1 Fase lútea Ingestão energética 2 Período imediatamente anterior ao sangramento Ingestão energética (NKONDJOCK,2006; WAHNEFRIED,2008) 15 SPM e compulsão por doces 40% - 50% das mulheres Relatam compulsão por chocolates e doces no período perimenstrual. 16 Retenção hídrica SPM e retenção hídrica Estudos mostram que a alteração do nível de progesterona associada à fase lútea pode levar à retenção de líquidos e de sódio, ocasionando aumento do volume plasmático, logo após a ovulação, alcançando valor máximo dois dias antes do sangramento. (FRANKOVIT; LEBRUM, 2000; BÄCKSTRÖM et al., 2003) 17 Estudo Pode-se observar um grande número de voluntárias com percentual de água corporal acima do padrão (>500mL/kg) na fase lútea do ciclo. Cabe ressaltar que não foi observado efeito do uso de contraceptivo oral sobre o conteúdo de água corporal total nas mulheres estudadas, excluindo a ação do medicamento na retenção hídrica. Estudo com 45 mulheres jovens estudantes por 3 meses. (SANTOS et al., 2011) Sintomas como ganho de peso, dor articular e cefaleia estão vinculados à retenção de líquidos, o que pode levar ao ganho temporário de peso. (NOVOTNY, 1994 apud SANTOS 2011) SPM e retenção hídrica 18 SUPLEMENTAÇÃO E FITOTERAPIA NA SPM Nas últimas décadas, os métodos complementares e alternativos, como homeopatia e fitoterapia foram frequentemente utilizados no alívio da TPM. (CHEN et al., 2014) Desdeque SPM foi considerada uma condição crônica, tem se observado efeitos colaterais de alguns medicamentos utilizados para aliviar os sintomas. A Fitoterapia tem sido reconhecida como um tratamento aceitável porque normalmente provoca menos efeitos colaterais. (OZGOLI, 2009) Pesquisas feitas por telefone os EUA, evidenciaram que 80% das mulheres preferiram intervenções não-farmacológicas, como vitaminas e suplementos ou métodos alternativos de tratamentos. (CHOI, 2009; O’BRIEN, 1993) 19 CÁLCIO O cálcio atua na bomba Ca/Mg, sua deficiência pode apresentar sintomas como alterações do SNC (alteração de humor, irritabilidade, nervosismo, insônia e depressão). Atuando assim de forma positiva na atenuação dos sintomas relacionados a SPM. 179 mulheres com diagnostico de SPM Foram divididas em 2 grupos: 88 estudantes do Grupo A (placebo) e 91 no Grupo B (cálcio). O grupo B (cegamente) recebeu 3 meses de tratamento com 500 mg de carbonato de cálcio, duas vezes por dia, enquanto o outro grupo recebeu um placebo. (GHANBARI, et al. 2009) (PASCHOAL et al., 2015) 20 CÁLCIO Os resultados mostraram que os suplementos de cálcio são capazes de reduzir a fadiga precoce (de 72.2% antes para 36.0% depois do tratamento com Ca), alterações do apetite (de 77.0% antes para 52.7% depois do tratamento com Ca) e depressão (de 70.3% antes para 37.1% depois do tratamento com Ca) em mulheres com SPM. Os resultados indicam que as mulheres que consumiram, Ca 30% e 20 % Desenvolver SPM. (IKEMORI,2003) Pode-se associar com vitamina D - 400 UI. (BERTONE-JOHNSON et al., 2005) (GHANBARI, et al. 2009) 21 CÁLCIO Outro estudo randomizado duplo cego controlado foi realizado em 76 estudantes da Universidade de Hamadan de Ciências Médicas. As alunas foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos (38 pessoas em cada grupo). Um grupo de intervenção recebeu tablet de cálcio (500 mg) e vitamina B6 (40 mg) Outro grupo recebeu apenas vitamina B6 duas vezes por dia. Entre os dias 16º dia do ciclo menstrual até o 5º dia do próximo período menstrual por dois meses consecutivos. (MASOUMI et al., 2016) 22 CÁLCIO Os resultados mostraram que embora a pontuação dos sintomas gerais de síndrome pré-menstrual nos dois grupos diminuiu, esta redução foi significativamente maior no grupo que recebeu o cálcio e a vitamina B6 combinado. A vitamina B6 e o cálcio desempenham um papel essencial na regulação do humor, desequilíbrios psicológicos, particularmente sintomas de depressão. Este efeito está relacionado com a produção de serotonina e metabolismo do triptofano. (MASOUMI et al., 2016) 23 CÁLCIO BIODISPONIBILIDADE Quando se avalia a fonte de cálcio, a quantidade de cálcio presente é mais importante que a biodisponibilidade em si. A eficiência da absorção do cálcio é praticamente similar na maioria dos alimentos, incluindo o leite e seus derivados. O cálcio pode ter baixa absorção em alimentos ricos em ácido oxálico, com o espinafre, batata doce e feijão. O ácido oxálico é o inibidor mais potente da absorção do cálcio. (COZZOLINO, 2016) Alimentos Peso (g) Cálcio (mg) Iogurte desnatado com baixo teor de gordura 245 488 Leite desnatado 245 300 Leite integral 24 290 Queijo suíço 28,4 272 Queijo provolone 28,4 214 FONTES ALIMENTARES 24 CÁLCIO EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES Até 1.200 mg por dia não provoca efeitos colaterais. (LEVENSON; BOCKMAN, 1994) Distúrbios no metabolismo do cálcio resultam em efeitos colaterais, como formação de litíase, insuficiência renal e síndrome da hipercalemia. Pacientes com hiperparatireoidismo, doença renal crônica ou litíase renal não devem exceder a suplementação de cálcio. Podem ocorrer relatos de obstipação e flatulência com o uso de suplementos de cálcio. (COZZOLINO, 2009) UL: 2.500mg/dia EAR: 800mg/dia RDA: 1.000mg/dia ANVISA *- 1.500 mg *dose máxima 25 MAGNÉSIO Micronutriente fundamental para a formação da serotonina. Neurotransmissor sintetizado a partir da conversão de triptofano por uma reação mediada pela enzima hidroxilase, dependente de alguns nutrientes como: vitamina B9, B6 e B12. Eficaz no tratamento de crises de abstinência, quando há restrição de cafeína; prevenção dos sintomas associados a SPM e dismenorreia. (PASCHOAL et al., 2015) 26 MAGNÉSIO Níveis deficientes de magnésio foram observados em mulheres com SPM. Estudo caso-controle, randomizado em 62 mulheres com diagnóstico de SPM. Foram registrados idade, altura, índice de massa corporal (IMC), os níveis séricos de Ca, Mg e vitamina D e um questionário recordatório alimentar de 24 horas Um terço dos casos de SPM estavam deficientes em Mg (P <0,05). (KIA, A. S. et al.,2015) 27 MAGNÉSIO BIODISPONIBILIDADE O Mg é absorvido sobretudo no íleo e no cólon. 30 a 50% são absorvidos principalmente por um mecanismo paracelular passivo. Cerca de 25% do Mg absorvido é secretado novamente para o lúmen intestinal na forma de secreções digestivas, e parte significativa desse elemento pode ser reabsorvida. (COZZOLINO, 2016) Distribuição do Mg no organismo: 60 – 65% no tecido ósseo 27% no tecido muscular 6% em outros tecidos 28 MAGNÉSIO EAR: 255 – 265mg/dia RDA: 310 – 320mg/dia UL: 350mg/dia Com a elevação dos níveis de magnésio no plasma, os efeitos adversos são náuseas, vômitos, hipotensão, bradicardia, sonolência, dupla visão e fraqueza. A toxicidade também pode ocorrer em pacientes com falência renal tratados com magnésio, os quais podem ter hipotensão, depressão do sistema nervoso central, diminuição dos reflexos do tendão e até mesmo paralisia. O excesso de magnésio pode causar diarreia, pois promove elevação do peristaltismo intestinal. (DOBSON, 2006) ANVISA – 700 mg/dia *dose máxima EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES 29 PIRIDOXINA VITAMINA B6 - PIRIDOXINA Quando os níveis dessa vitamina estão baixos, pode ocorrer aumento dos níveis de prolactina, que podem acarretar edema e os sintomas psicológicos associados à SPM. Os níveis de vitamina B6 tem efeito significativo na produção central de serotonina e GABA (neurotransmissores de controlam depressão, percepção da dor e ansiedade). 25 a 100 mg/ dia (PASCHOAL et al., 2015) 30 BIODISPONIBILIDADE PIRIDOXINA A maioria dos alimentos possuem vitamina B6 e a absorção geralmente é alta. Entretanto, muitos alimentos de origem vegetal contêm quantidade significativa de vitamina B6 na forma glicosilada, principalmente como piridoxina-5’-β-glicosídio, que se acredita ter metade da eficiência quando comparada às demais formas disponíveis. As perdas de vitamina B6 são altas no cozimento e no processamento (enlatados) de carnes e vegetais. A moagem do trigo para a fabricação da farinha pode resultar em perdas de 70 a 90% e o congelamento de vegetais, de 35 a 55%. As carnes fornecem cerca de 40% das recomendações de B6. (COZZOLINO, 2016) Alimentos Peso (g) Vitamina B6 (mg) Bife de fígado 100 1,43 Banana 118 0,70 Salmão cozido 100 0,65 Frango (carne magra) cozido 100 0,63 Fígado de frango cozido 100 0,60 FONTES ALIMENTARES 31 EFEITOS COLATERAIS E CONTRAINDICAÇÕES Não há nenhuma toxicidade associada com vitamina B6. Entretanto, quando ingerida em altas doses, tem sido associada a efeitos que incluem formigamento de mãos e pés, redução da coordenação muscular e dificuldade de caminhar. Alguns estudos revelam que, em doses elevadas, a vitamina B6 pode causar sonolência, distúrbios neurológicos e entorpecimento. A piridoxina deve ser evitada em pacientes parkinsonianos em tratamento com levodopa pura. (SCHACUMBURG et al., 1983; AMORIM; TIRAPEGUI, 2008) ANVISA- 200 mg/dia *dose máxima UL: 100mg/dia RDA: 1,3mg/dia EAR: 1,1mg/dia PIRIDOXINA 32 VITAMINA E ALFA TOCOFEROL Em estudo randomizado, duplo-cego, controlado onde 86 mulheres foram diagnosticadas com SPM, e aleatoriamente dividida em 3 grupos. A vitamina E pode melhorar o humor e aliviar sintomas físicos, incluindo ansiedade e mastalgia por meio da síntese de prostaglandinas e equilíbrio hipotalâmico de neurotransmissores. E (DADKHAH et al., 2015) 33 VITAMINA E Grupo que recebeu 200 mg de vitamina D, 100 mg de vitamina E, ou um placebo por dia, respectivamente durante 2 meses. Os resultados mostraram que a vitamina E reduziu de forma mais eficaz os sintomas de depressão relacionados com a SPM. (DADKHAH et al., 2015) E 34 VITAMINA E BIODISPONIBILIDADE (COZZOLINO, 2016) Todas as formas de vitamina E podem ser absorvidas pelas células intestinais, sem discriminação pela forma química. Entretanto, estudos mais recentes têm demonstrado que pode haver uma seletividade. O principal local de absorção é na parte proximal do intestino delgado, no jejuno, sendo dependente de uma função pancreática adequada, da secreção de bile e formação de micelas – condição semelhantes às necessárias para a absorção de gorduras. Assim, qualquer dificuldade para tal atividade também terá influência na absorção da vitamina. E 35 VITAMINA E EFEITOS COLATERAIS E CONTRAINDICAÇÕES: E Quando ingerida em excesso, pode eventualmente, competir na absorção e reduzir a disponibilidade das outras vitaminas lipossolúveis. Doses acima de 1.000UI/dia podem estar relacionados com o aumento da pressão arterial. O consumo deve ser suspenso antes de um procedimento cirúrgico e deve-se ter critério ao associar com medicamentos anticoagulantes. EAR: 12mg/dia RDA: 15mg/dia UL: 1.000mg/dia (KAPPUS; DIPLOCK, 1992) ANVISA: 1200 UI/dia *dose máxima 36 TRIPTOFANO É um aminoácido precursor da serotonina. Quando há níveis reduzidos de triptofano, pode ocorrer um agravo nos sintomas de SPM. (SCHMITT; JORISSEN; DYE, 2005; DIAZ-MARSA et al., 2006) A serotonina auxilia na saciedade e seu déficit está, muitas vezes, associado com aumento do apetite e psicopatologias, como depressão, agressão e ansiedade. 37 TRIPTOFANO Para produção de serotonina no sistema nervoso central (SNC) é necessário que o triptofano ou 5-HTP ultrapasse a barreira hematoencefálica (BHE). O triptofano compete com outros 6 aminoácidos para atravessar a BHE, entre eles os aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina, valina), além da tirosina, fenilalanina e metionina. Um aspecto que melhora a captação de triptofano pelo SNC é o aumento de ácidos graxos libres (AGL), pois esses são transportados também pela albumina, o que desloca o triptofano, aumentando a concentração de triptofano livre. Um dos meios de aumento de AGL é a prática de exercícios. (MORITZ, B.; MANOSSO, L. M., 2006) 38 TRIPTOFANO Em ruminantes, a utilização por via oral do triptofano esteve relacionada com edema pulmonar e enfisema. Em virtude disso, surge preocupação quanto ao uso de triptofano em pacientes com conteúdo bacteriano gastrointestinal elevado. Há outros relatos de que produtos do metabolismo do triptofano podem promover a ação de certos carcinógenos. Além disso, a foto-oxidação do triptofano e de certos metabólitos pode estar envolvida na formação de catarata, se houver exposição à luz ultravioleta. É importante destacar que esses relatos foram encontrados quando utilizadas altas doses além das recomendadas normalmente. (KAPCZINSKI, 1999) Dose recomendada: 200 – 250mg EFEITOS COLATERAIS E CONTRAINDICAÇÕES: 39 Crocus sativus Apresenta efeito ansiolítico e de melhora do humor, devido à modulação de vias neurológicas que apresentam efeitos antidepressivos e ansiolíticos (HOSSEINZADEH; NORAEI, 2009; LECHTENBERG et al., 2008; SCHMIDT et al., 2007; SARRIR et al., 2011) 40 É um excelente antioxidante, pois neutraliza a ação dos radicais livres, auxilia na redução da compulsão por doces e carboidratos. Além disso, ajuda no controle da saciedade, redução do estresse, diminuição da ansiedade e dos sintomas da depressão. Crocus sativus Crocus sativus (açafrão) alivia os sintomas da SPM, pois aumenta os níveis de serotonina. Este neurotransmissor é importante para redução da ansiedade (BELL et al., 2002; ALLGULANDER, 2007). 41 Crocus sativus Partes utilizadas: estigmas secos Padronização/Marcador: princípios amargos (crocina e pricrocina) e óleo essencial. Estudos sugerem que o mecanismo serotonérgico está envolvido no efeito antidepressivo do açafrão, devido a sua atividade de inibir a recaptação de serotonina, aumentando seu nível para ligar-se ao receptor pós- sináptico. (AGHA-HOSSEINI, M. et al. 2008) 42 Crocus sativus Após tomadas diárias durante dois ciclos menstruais, os participantes de um estudo, obtiveram redução significativa nos sintomas da Síndrome Pré Menstrual. (BRITISH JOURNAL OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY, 2008) Foi demonstrado que o açafrão foi significativamente eficaz em três de quatro ciclos menstruais avaliados no total de sintomas pré-menstruais segundo escala Hamilton Depression Rating. (JOURNAL OF AMERICAN SCIENCE, 2011) 43 O Saffrin® é o extrato verdadeiro do açafrão, padronizado em 0,3% em safranal, também conhecido como o “ouro vermelho”, extraído e obtido por secagem dos três estigmas vermelhos da flor de Crocus sativus L. Crocus sativus O Saffrin® age no sistema nervoso central (SNC) da seguinte maneira: ↓ Estresse Oxidativo em hipocampo; ↓ Frequência de beliscar; Crocina - inibe a recaptação de dopamina; Safranal - inibe recaptação de serotonina; Metabolitos do safranal - agem como inibidores da MAO Com isso reduz a compulsão alimentar e aumenta o prazer e o bom humor. (GHADRDOOST B. et al., 2011; WANG Y et al., 2010; AKHONDZADEH et al, 2005; AKHONDZADEH et al., 2004 apud GALENA). Concentração de uso: 176,5 mg ao dia 44 Crocus sativus Estudo realizado em 60 mulheres sobrepesadas no período de oito semanas, utilizando 88,25 mg, 2 vezes ao dia de Saffrin® ou placebo, sendo avaliada a redução de peso e a frequência na ingestão de guloseimas. Saffrin® promoveu redução do peso, aumento da saciedade e diminuição da frequência no hábito de beliscar quando comparado ao placebo. Ajuda a diminuir o estresse, a ansiedade, os sintomas da depressão, contribuindo assim para o equilíbrio emocional (GHADRDOOST B. et al., 2011; WANG Y et al., 2010; AKHONDZADEH et al, 2005; AKHONDZADEH et al., 2004 apud GALENA). 45 Crocus sativus Dose usual: 30 mg / dia (15 mg duas vezes por dia - manhã e à noite) Em doses elevadas é considerado abortivo, hemorrágico e pode provocar vertigens. O seu uso como abortivo tem levado a intoxicações graves. A dose letal para o adulto é considerada entre 12 a 20g. Contraindicado para: gestantes e lactantes. (MODAGHEGH et al., 2008) 46 Oenothera biennis Óleo de Prímula É indicado no tratamento coadjuvante da SPM por ser rico em ácido linoleico, precursor do ácido gama linolênico (DGLA). Este, auxilia na redução de prostaglandinas inflamatórias e aumento de prostaglandinas anti-inflamatórias, as quais aliviam a cólica menstrual, mastalgias e retenção hídrica. Uma das causas da SPM ocorre devido à queda do estrogênio na fase lútea, o DGLA pode estimular a síntese de pequenas quantidades deste hormônio. (BENDICH, 2000; STONEMETZ, 2008) 47 Oenothera biennis Óleo de prímula (Oenothera biennis) padronizado a 7% de DGLA - 1g 2 doses ao dia pela manhã a partir do 14º dia do ciclo menstrual Não há evidências de efeitos colaterais descritos na literatura. DOSE DIÁRIA MÁXIMA* – 6 g * Não há recomendação diária preconizada na DRI ou ANVISA. Dose usual descrita em publicações científicas. Parteutilizada: óleo essencial Contraindicado para: gestantes e lactantes. 48 Glycine max. Glycine max. (Soja) Fitoestrógenos podem ser eficazes na redução de alguns sintomas pré- menstruais devido à capacidade de atuar como antioxidante, inibir a angiogênese, facilitar as ações neurocomportamentais e exibir reduzidos efeitos estrogênicos e antiestrogênicos. Soja extrato seco (Glycine max.) a 40% de isoflavonas: Sendo assim, podem reduzir os sintomas pré-menstruais, estabilizando a flutuação cíclica natural dos estrogênios, além de reduzir cefaleia e mastalgias. (MCFADYEN et al., 2000; BURKE; OLSON; CUSACK, 2002; INGRAM et al., 2002; LEPHART; GALINDO; BU, 2003; BRYANT et al., 2005) Padronização/Marcador: Isoflavonas totais. Parte utilizada: semente 49 Glycine max. Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo foi realizado em 70 mulheres com diagnóstico de SOP de acordo com os critérios de Rotterdam que estavam 18-40 anos de idade. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos: 50 mg isoflavonas de soja (n = 35) Placebo (n = 35). Durante 12 semanas (JAMILIAN, M.; ASEMI, Z., 2016) 50 A administração isoflavona de soja diminuiu significativamente os níveis séricos de insulina, homeostase da resistência à insulina e aumentou o índice da sensibilidade à insulina. A suplementação com isoflavonas de soja resultou em reduções significativas no índice de andrógeno livre e triglicerídeos séricos em comparação com o grupo placebo. Glycine max. O estudo concluiu que a administração de isoflavonas de soja, durante 12 semanas em mulheres com a SOP, melhorou significativamente os marcadores de resistência à insulina, o estado hormonal, triglicerídeos séricos, e biomarcadores de estresse oxidativo. (JAMILIAN, M.; ASEMI, Z., 2016) 51 Soja extrato seco (Glycine max.) a 40% de isoflavonas: 100 a 250 mg/ dia Quantidade de extrato seco que forneça de 40 a 100 mg de isoflavonas de soja por dia, divididas em 1-2 tomadas. Isoflavonas são consideradas medicamento, e por isto, não podem ser prescritas por nutricionistas. O nutricionista pode prescrever o extrato seco da soja (Glycine max.) a 40% de isoflavonas. Glycine max. 52 EFEITOS COLATERAIS E CONTRAINDICAÇÕES Soja extrato seco (Glycine max.) a 40% de isoflavonas: Ausência de efeitos tóxicos hepáticos e renais pelo uso crônico de Isoflavonas de soja nas quantidades e tempo do estudo. A soja é contraindicada para mulheres com histórico de câncer de mama e em indivíduos com alterações tireoidianas. Há alguns estudos relatando que o consumo de doses elevadas pode causar crescimento de tecido anormal no útero. (RIBEIRO et al., 2011; VINAGRE; SOUZA, 2011) DOSE DIÁRIA MÁXIMA - Não estabelecida Contraindicado para: gestantes e lactantes. Glycine max. 53 Griffonia simplicifolia O 5-hidroxitriptofano (5-HTP) é o principal componente ativo da semente da Griffonia simplicifolia. Proveniente do triptofano, é essencial para a biossíntese de serotonina, sendo que em média 70% da substância consegue chegar à corrente sanguínea, atravessando a barreira hematoencefálica para atuar efetivamente na síntese do neurotransmissor no sistema nervoso central. Verificou-se que o 5-HTP está envolvido na regulação do humor, apetite, sono e estresse e vem sendo muito usado em virtude dos inúmeros efeitos positivos associados à Síndrome de Deficiência de Serotonina. Esta síndrome, muitas vezes está associada ao estresse e ansiedade, comuns na SPM. (AMER et al., 2004; MUSZYNSKA et al., 2015) Parte utilizada: semente 54 Griffonia simplicifolia Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo foi realizado em 20 mulheres com excesso de peso. Foram aleatoriamente divididos em dois grupos: Durante 4 semanas, em conjunto com uma dieta personalizada e com déficit calórico. Extrato de Griffonia simplicifolia (10 indivíduos) Placebo (10 indivíduos combinados) 55 Em conclusão, o presente estudo mostra que a presença de 5-hidroxitriptofano no extrato de Griffonia, administrada através de pulverização na cavidade oral, é absorvida adequadamente, como evidenciado pelo aumento na concentração urinária de 24h de 5-HIAA, e que a suplementação da dieta de mulheres com excesso de peso com 5-hidroxitriptofano aumenta a sensação de saciedade associadas com uma diminuição do IMC. Griffonia simplicifolia (RONDANELLI M. et al., 2012) 56 Griffonia simplicifolia EFEITOS COLATERAIS E CONTRAINDICAÇÕES: Não utilizar associado a medicamentos inibidores da MAO (monoamina oxidase), antidepressivos, no caso de doenças cardiovasculares e na insuficiência renal grave. Pode gerar sonolência, náuseas, tontura e cefaleia. (LESCAR et al., 2002) Dose recomendada: 50 a 200 mg/dia. Contraindicado para: gestantes e lactantes. 57 Curcuma longa L. Efeitos protetores da curcumina foram avaliadas na última década. A curcumina é o principal curcuminoide da especiaria cúrcuma, que é um membro da família do gengibre (Zingiberaceae). Muitos estudos demonstraram que a curcumina tem efeitos benéficos em condições fisiológicas e patológicas (por exemplo, antidepressivos, anti-inflamatória, antioxidante, anti-cancerígena, antiartrítica, trombo supressora, anti-microbiano, e os efeitos hipoglicêmicos). (KULKARNI & DHIR, 2010; LOPRESTI et al., 2012; KULKARNI et al., 2009). 58 Curcuma longa L. A curcumina foi reconhecida como tendo uma atividade protetora em vários modelos animais de desordens neuropsiquiátricas. (LOPRESTI et al., 2012; KULKARNI & DHIR, 2010; KULKARNI et al., 2009; KULKARNI et al., 2008; HE et al., 2015; GHOSH et al., 2015; LIU et al., 2014; KULKARNI et al., 2009; FRANCO-ROBLES et al., 2014). Embora o mecanismo do efeito neuroprotetor da curcumina não é totalmente compreendido, observou-se que atua por meio da modulação da liberação de certos neurotransmissores, tais como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). 59 Curcuma longa L. Um estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado avaliou 70 estudantes do sexo feminino dos dormitórios da Universidade de Teerã de Ciências Médicas, no ano de 2013. As participantes registraram seus sintomas com questionários de registo diários durante dois ciclos menstruais antes da intervenção (uma tabela com 19 sintomas de síndrome pré-menstrual com base no questionário DSM-IV, Self-Rating Scale). (FANAEI et al., 2015) 60 • Sintomas do humor (inquietação, irritabilidade, ansiedade, depressão ou tristeza, choro, sentimento de isolamento); • Sintomas físicos (dores de cabeça, sensibilidade mamária, dor nas costas, dor abdominal, ganho de peso, inchaço das extremidades, rigidez muscular, sintomas gastrointestinais e náusea); • Características comportamentais (fadiga, falta de energia, a insónia, dificuldade de concentração, o aumento ou diminuição do apetite). Curcuma longa L. (FANAEI et al., 2015) Este questionário determina a severidade da SPM usando 3 itens, incluindo: 61 Curcuma longa L. As participantes foram divididas em 2 grupos: Grupo curcumina (n=35) Grupo placebo (n=35) (FANAEI et al., 2015) 62 Cápsulas de curcumina e de placebo foram dadas durante três ciclos menstruais consecutivos e cada ciclo correu 10 dias (em cada ciclo menstrual 7 dias antes e 3 dias após o início do sangramento menstrual). Curcuma longa L. As doses de curcumina e de placebo foram 100 mg/12 h. (FANAEI et al., 2015) 63 Após a intervenção, a pontuação total da SPM, a gravidade do comportamento, humor e sintomas físicos no grupo curcumina foram significativamente menores do que no grupo placebo. Curcuma longa L. Embora sejam necessários mais estudos, este estudo demonstra que a curcumina pode ser considerada como uma opçãoterapêutica eficaz para SPM. O presente estudo mostrou que a curcumina aumentou os níveis séricos de BDNF e ao mesmo tempo reduz a gravidade dos sintomas da SPM durante três ciclos menstruais sucessivos. (FANAEI et al., 2015) 64 Curcuma longa L. Dose mínima: 100mg. Dose usual: 220mg – 450mg. Dose máxima: 600mg. Posologia: Extrato seco padronizado com no mínimo de 95 % de curcuminoides. Contraindicado para: gestantes e lactantes. Não demonstra toxicidade em humanos até doses de 600mg ao dia por 3 meses. Doses muito elevadas podem provocar irritação gastrointestinal e reduzir a fertilidade (estudado em ratos machos em dose correspondente a 35 g ao dia), não produz alterações na fertilidade em doses regulares. Efeitos colaterais: 65 Phaseolus vulgaris Phaseolus vulgaris L. (CELLENO et al, 2007; GOUVEIA et al., 2014) Phaseolus vulgaris L. é rico em uma glicoproteína denominada faseolamina, que tem como ação inibir a atividade da enzima alfa-amilase (responsável pela hidrólise de carboidratos), reduz os níveis de glicose no sangue, diminui ou atenua alguns dos efeitos renais e hepáticos de diabetes em ratos induzida por estreptozotocina. Padronização de extrato seco não definido no Brasil Tem sido proposto em alguns estudos, que sua atividade está relacionada com a modulação da atividade da colecistoquinina e peptídeos análogos do glucagon, induzidas por fito-hemaglutinina, gerando assim, supressão do apetite. (UDANI; SINGH, 2007) Princípio ativo: faseolamina. 66 Faseolamina Faseolamina não é recomendada para indivíduos hipoglicêmicos. Pode ocorrer no primeiro dia de uso diarreia apenas em indivíduos com dieta concentrada em carboidratos. 1,5 a 4,5g/dia do extrato seco de Phaseolus vulgaris. Posologia: Padronização de extrato seco não definido no Brasil Phaseolus vulgaris Contraindicado para: gestantes e lactantes. Parte utilizada: sementes. 67 Garcínia cambogia Garcínia Cambogia O extrato é obtido do pericarpo dos frutos de Garcínia cambogia e seu principal princípio ativo é o ácido hidroxicítrico. Adicionalmente, tem em sua composição a lactona hidroxicítrica, cambogina, camboginol, garcinol, isofarcinol e antocianinas. O ácido hidroxicítrico tem ação redutora de apetite e acredita-se que isso se deve à alteração do fluxo metabólico, resultante do desvio de carboidratos da dieta e seus metabólitos, da síntese lipídica. Padronização de extrato seco, mínimo de 50% de ácido hidroxicítrico (HCA) (BATISTUZZO, ITAYA, ETO, 2006) Parte utilizada: casca seca e polpa do fruto. 68 Garcínia cambogia Uma revisão da literatura de estudos que envolveram a administração de Garcínia cambogia. Observou que a Garcínia cambogia mostrou efeitos positivos sobre o processo de perda de peso, redução do apetite, percentual de gordura corporal, triglicerídeos, colesterol e glicemia, processo de lipogênese. (FASSINA, P. et al., 2015) 69 Garcínia cambogia Garcínia Cambogia O extrato de Garcínia é usado por via oral na dosagem de 1g, 3 vezes ao dia, na primeira semana e a seguir, 500mg, 3 vezes ao dia, 30 minutos a 1 hora antes das refeições. Dose Usual 1.200 a 2.400mg/dia do extrato seco de Garcínia cambogia padronizado a 50% de HCA. Interações e efeitos: Teoricamente a Garcínia pode interagir com insulina, agentes hipoglicemiantes, hipolipidêmicos, incluindo inibidores da lipase, exercendo efeito aditivo. Em doses altas, observou-se náuseas e vômitos. (FERREIRA, 2008) Posologia Padronização de extrato seco, mínimo de 50% de HCA Contraindicado para: gestantes e lactantes. 70 Gymnema sylvestris Ácido gimnêmico é o princípio ativo da Gymnema sylvestris responsável pela ação hipoglicemiante, antidiabética e adaptogênica da planta. A Gymnema sylvestris é, portanto, capaz de reduzir a concentração de glicose (glicemia), mediada por estímulos diretos à liberação de insulina, ou estímulos de um ou mais hormônios entéricos, responsáveis pelos sinais insulinogênicos, promovendo, assim, consequente liberação de insulina. (MURATA et al., 2003; ALONSO, 2005) Padronização de extrato seco, mínimo de 75% de ácido gimnêmico. Parte utilizada: folhas. 71 Gymnema sylvestris Ácidos gimnêmicos das folhas de G. sylvestre têm efeito antiobesidade e provoca atraso de absorção de glicose a partir do intestino para o sangue. A estrutura de moléculas do ácido gimnêmico é semelhante à de moléculas de glicose. Estas moléculas (ácido gimnêmico) ligam-se ao receptor que está localizado nas papilas gustativas da língua, impedindo assim a sua ativação por moléculas de açúcar, suprimindo a absorção de açúcar. Da mesma forma, um peptídeo isolado a partir da folha de G. sylvestre chamado gurmarina tem igualmente o mesmo efeito na prevenção de ingestão de alimentos que contêm açúcar. (apud POTHURAJU, R.et al., 2014) 72 Gymnema sylvestris As moléculas de ácido gimnêmicos também podem se ligar aos receptores (Na+ - glucose symporter) presentes no intestino, evitando assim a absorção de glicose. Os mecanismos possíveis para os efeitos hipoglicemiantes de ácidos gimnêmicos das folhas de G. sylvestre pode ser a secreção de mais insulina pelo pâncreas, promover a regeneração das células das ilhotas, aumentar a utilização da glicose, aumentando a atividade da enzima, que é responsável pela utilização de glicose por uma via dependente de insulina. (apud POTHURAJU, R.et al., 2014) 73 Dose usual: 50 a 100 mg duas vezes ao dia 30 minutos antes do almoço e jantar. A gurmarina, um componente desta planta, promove supressão da resposta à ingestão de alimentos doces, por preencher as papilas gustativas responsáveis pelo reconhecimento desse sabor. O ácido gimnênico demonstrou em mamíferos atividade bloqueadora da sensação gustativa lingual aos hidratos de carbonos, glicerol e demais edulcorantes, reduzindo ou suprimindo a palatabilidade ao sabor doce. (MURATA et al., 2003; CARVALHO, 2003; ALONSO, 2005) Gymnema sylvestris 74 Gymnema sylvestris EFEITOS COLATERAIS E CONTRAINDICAÇÕES Não há evidências de efeitos colaterais descritos na literatura. Deve ser utilizado com cautela em pacientes que fazem uso de hipoglicemiantes. DOSE DIÁRIA MÁXIMA* - 400 mg * Não há recomendação diária preconizada na DRI ou ANVISA. Dose usual descrita em publicações científicas. (MURATA et al., 2003; CARVALHO, 2003; ALONSO, 2005) Contraindicado para: gestantes e lactantes. 75 Vitex agnus-castus Ao longo dos últimos anos, Vitex agnus-castus tem sido amplamente utilizado na Europa para condições ginecológicas, tais como TPM, mastalgia, irregularidades do ciclo menstrual e sangramento uterino disfuncional. (DANTE et al., 2011). 76 Mulheres com SPM: normalmente há uma excessiva produção de prolactina, associada com uma insuficiência de corpo lúteo, o que provoca uma deficiência relativa de progesterona. O Vitex, por se ligar em receptores opiáceos, é capaz de reduzir a secreção de prolactina e promover o aumento da produção de progesterona. Vitex agnus-castus Parte utilizada: frutos. (ROEMHELD-HAMM, 2005; HOBBS, 1996; MILLS,1992; WALKER, 1997; SCHELLENBERG,2001; HAYA et al., 2005) 77 Vitex agnus-castus Distúrbios menstruais como amenorreia secundária, sangramento frequente ou excessivo, oligomenorreia, dismenorreia e polimenorreia, o uso de Vitex tem mostrado ser eficaz em muitos casos, ao redefinir e reequilibrar ciclos ovulatórios. Padronização/Marcador: casticin (min.0,08% ext.seco); agnusid e aucubina. (ROEMHELD-HAMM, 2005; HOBBS, 1996; MILLS,1992; WALKER, 1997; SCHELLENBERG,2001; HAYA et al., 2005) 78 Vitex agnus-castus Vitex contêm compostos de flavonóides ativos (casticina, penduletina e isovitexina) monoterpeno iridóide glicosídeos (aucubina e agnúsido),terpenóides (rotundifurano) e óleos essenciais. O conjunto de compostos de ativos presentes no extrato tem maior atividade terapêutica. Nível elevado de controle hormonal: a glândula pituitária do cérebro, imita a ação do neurotransmissor dopamina, o que ajuda a normalizar a produção de gonadotrofinas que controlam a liberação de hormônios sexuais. (ROEMHELD-HAMM, 2005; HOBBS, 1996; MILLS,1992; WALKER, 1997; SCHELLENBERG,2001; HAYA et al., 2005) 79 O Vitex imita a ação da dopamina e se une ao receptor de ligação dopaminérgica D2, o que inibe a secreção de prolactina na hipófise, aumentando a produção de hormônio luteinizante (LH) e inibindo a liberação de hormônio folículo- estimulante (FSH). Vitex agnus-castus (ROEMHELD-HAMM, 2005; HOBBS, 1996; MILLS,1992; WALKER, 1997; SCHELLENBERG,2001; HAYA et al., 2005) Alguns componentes do Vitex podem unir-se aos receptores opiáceos e ß estrogênicos, o que explica o incremento na produção de endorfinas endógenas e sua atividade fitoestrógena respectivamente. Isto favorece um aumento na secreção de progesterona durante a fase lútea do ciclo, que ajuda mulheres com baixos níveis de progesterona recuperarem o equilíbrio de estrogênio e progesterona. 80 Dose usual: 30 a 40mg dia Vitex agnus-castus Efeitos: Nas doses mencionadas, estudos mostram que extratos de Vitex são seguros sem efeitos adversos significativos. Houveram relatos de ligeira indisposição gástrica, dor de cabeça, cansaço, boca seca e pouca reação da pele. • Não deve ser associada à terapia de reposição hormonal; • Recomenda-se não associar com agonistas ou antagonistas de dopamina. Contraindicado para: gestantes e lactantes. (ROEMHELD-HAMM, 2005; HOBBS, 1996; MILLS,1992; WALKER, 1997; SCHELLENBERG,2001; HAYA et al., 2005) (SCHULTZ;HANSEL;TYLER,2002) 81 Citrus sinensis Serenzo™ é um ativo de origem natural que contém D-limoneno obtido a partir do Citrus sinensis. Contribui para reduzir os marcadores inflamatórios associado ao sobrepeso, como TNF-α (Fator de necrose tumoral), I-CAM (molécula intercelular de adesão) e V-CAM (molécula de adesão celular vascular). (ESCH T et al., 2002; PLANTE, G. 2002 apud GALENA) Dose usual: 500 mg 82 Citrus sinensis Ajuda a controlar as alterações comportamentais como irritabilidade, alterações de humor e sono. Auxilia na diminuição da compulsão alimentar associada à ansiedade. (ESCH T et al., 2002; PLANTE, G. 2002 apud GALENA) 83 SUGESTÕES DE FÓRMULAS REDUÇÃO DA COMPULSÃO POR DOCES Spray oral Griffonia simplicifolia- 25mg Garcína Cambogia - 50mg Gymnena sylvestris - 25mg Aroma chocolate - 0,02% Veículo.......................1ml Frasco de 20ml Borrifar 4 x ao dia. 84 SUGESTÕES DE FÓRMULAS COMPULSÃO ALIMENTAR Saffrin®, Crocus sativus, extrato padronizado 0,3% de safranal, estigma – 90 mg Magnésio glicina — 250 mg Cálcio citrato — 600 mg Griffonia simplicifolia, extrato seco padronizado a 90% de 5-hidroxitriptofano — 50 mg Piridoxina — 25 mg Riboflavina — 1,6 mg Manganês quelado — 1,5 mg Aviar X doses em cápsulas Consumir de manhã após café da manhã a partir do 14º dia do ciclo. 85 SUGESTÕES DE FÓRMULAS SÍNDROME PRÉ MENSTRUAL Vitex agnus-castus, extrato seco padronizado a 0,5% agnosídeos — 20 mg Piridoxina — 50 mg Vitamina D – 800 UI Griffonia simplicifolia, extrato seco padronizado a 90% de 5-hidroxitriptofano — 75 mg Gymnema silvestre, extrato seco padronizado a 75% de ácidos gimnêmicos — 250 mg Magnésio quelado — 250 mg Glycine max., Soja, extrato seco padronizado a 40% de isoflavonas – 100 mg Aviar X doses em cápsulas Cápsulas – 1 dose ao dia no final da tarde Consumir a partir do 14º dia do ciclo menstrual. 86 SUGESTÕES DE FÓRMULAS SÍNDROME PRÉ MENSTRUAL COM MASTALGIA Oenothera biennis, Óleo de prímula, extrato padronizado a 20% de ácido gamalinolênico — 1 g Posologia: 1 dose ao dia pela manhã. Consumir a partir do 14º dia do ciclo menstrual. Associar com: Mix de Tocoferois – 800 mg Piridoxina -20 mg Magnésio (quelado) -250 mg Vitex agnus-castus, extrato seco padronizado a 0,5% agnosídeos — 20 mg Aviar X doses em cápsulas. Posologia: Consumir 1 dose ao dia 87 RECEITAS Shake Anti TPM Ingredientes: 1 copo de leite vegetal 1 colher (sopa) de gergelim 1 colher (sopa) de semente de linhaça 1 colher (café) de levedura de cerveja 1 colher (sopa) de açúcar demerara (ou a gosto) Modo de fazer: Bater todos os ingredientes no liquidificador. Consumir em seguida. Rendimento: 2 porções 88 88 Shake serotoninérgico Ingredientes: 1 colher de chá de levedo de cerveja 1 colher de sopa de semente de linhaça 1 copo de leite vegetal 1 banana Modo de preparo: Bater todos os ingredientes no liquidificador. Tomar pela manhã. RECEITAS 89 89 Ingredientes: 1 maço de couve-manteiga médio (sem talo) 1 colher (sobremesa) de mel 1 colher (sopa) de gérmen de trigo 1 unidade de maracujá (polpa) 1 xícara de chá de Melissa officinalis (erva cidreira) Água o quanto baste Suco antiansiedade RECEITAS Modo de fazer: Preparar a infusão do chá de melissa; Higienizar a couve e retirar os talos; Peneirar a polpa do maracujá, de modo que só fique o suco, sem as sementes; Colocar tudo no liquidificador e bater bem. Acrescentar a água à gosto. 90 90 Suco verde diurético Ingredientes: 1 copo médio de água de coco 1 fatia grossa de melão 1 folha de couve- manteiga 1 colher (sopa) de hortelã 1 colher (sopa) de salsa crua 1 colher (sopa) de limão 3 cubos de gelo Modo de fazer: Bater todos os ingredientes no liquidificador. RECEITAS 91 91 Ingredientes: 10 unidades de banana-passa 1 barra de 30 g de chocolate 70% cacau Modo de fazer: Picar em uma vasilha as bananas secas e reservar; Picar em uma vasilha de vidro o chocolate e derreter por aproximadamente 2 minutos no micro-ondas, interrompendo na metade do tempo para mexer; Adicionar as bananas picadas; Mexer com uma colher; Modelar as bolinhas; Passar no cacau em pó; Acondicionar em forminhas de brigadeiro. Bolinhas de banana-passa cobertas com chocolate RECEITAS 92 CONSIDERAÇÕES FINAIS A Síndrome Pré-Menstrual (SPM) sempre esteve no conhecimento do público feminino. Esta popularidade se deve aos inúmeros sintomas que a SPM pode ocasionar. Algumas dessas alterações são suficientes para modificar toda a rotina de uma mulher tanto no pessoal, profissional, social, emocional e psicológico. 93 Encontrar alternativas para lidar com essa fase é essencial, uma vez que o uso de medicamentos pode acarretar em efeitos colaterais. Formas mais naturais para o controle desta Síndrome tem sido aplicada, bem como fórmulas fitoterápicas e receitas para a ansiedade e o bem-estar. Faz-se necessário então, tomar conhecimento dessas alternativas para o melhor controle da Síndrome Pré-Menstrual e promoção da qualidade de vida de mulheres que sofrem com esta síndrome. CONSIDERAÇÕES FINAIS 94 REFERÊNCIAS 1. SAMPSON, G. Premenstrual syndrome. Baill. Clin. Obstet. Gynecol., volume 3, número 4, págs. 687-704, 1989. 2. EKE, A, AKABUIKE, J, MADUEKWE, K. Predictors of Premenstrual Syndrome among Nigerian university students. International Journal of Gynecology and Obstetrics, volume 112, nº 1, págs. 63-64, 2011. 3. ISMAIL, K, O’BRIEN, P. Premenstrual Syndrome. Current Obstetrics & Gynaecology, nº 11, págs. 251-255, 2001. 4. ISMAIL, K, O’BRIEN, P. Premenstrual Syndrome. Current Obstetrics & Gynaecology, nº 15, págs. 25-30, 2005. 5. SALAMAT, S, ISMAIL, K, O’BRIEN, P. Premenstrual Syndrome. 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