Interação+Fármaco-Receptor

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QUÍMICA 
FARMACÊUTICA
Prof. Ana Paula Frassön
LIGAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Receptores
 Receptores são partes integrantes de determinadas 
macromoléculas dos seres vivos, segmentos de 
proteínas, complexos lipoprotéicos (principalmente 
na membrana celular), centros alostéricos de 
enzimas e ácidos nucléicos (DNA e RNA). 
 Estão ligados ao canal iônico, enzima, Proteína G 
ou ácido nucléico.
 Pode-se considerar que:
Receptores são macromoléculas biológicas que 
interagem com substâncias endógenas 
(acetilcolina, epinefrina, norepinefrina, histamina, 
serotonina e dopamina).
Aceptores são macromoléculas que interagem 
com substâncias exógenas, como certos fármacos 
e venenos.
 O receptor existe em 2 estados conformacionais: 
ativo e inativo, independentemente do fármaco 
estar ligado a ele.
 Os fármacos atuam como agonistas ou como 
antagonistas, de acordo com sua afinidade relativa 
por uma ou outra conformação.
Agonistas
 São compostos químicos capazes de simular o 
efeito de uma substância produzida pelo 
organismo. Possuem estruturas semelhantes àquelas 
do ligante endógeno, interagem com o receptor e 
desencadeia a resposta positiva deste, isto é, o 
mesmo efeito do ligante endógeno.
 As substâncias que nosso corpo produz agem sobre 
os receptores. Se um agonista imita uma substância 
que ocorre naturalmente, estimula o receptor e 
obtém os efeitos que esta substância natural produz 
nas células.
 Na ausência do agonista endógeno, os agonistas
parciais exibem o mesmo tipo de resposta que o 
ligante endógeno, porém, em menor intensidade. 
 Na presença do ligante endógeno, irão atuar de 
maneira competitiva, semelhante aos antagonistas, 
diminuindo a ação do ligante endógeno. 
 A ação máxima observada será aquela do 
agonista parcial sozinho. 
 A maioria dos fármacos pertence a este grupo.
Agonistas parciais
Antagonistas
 Agem inibindo um receptor e são usados para 
reduzir o efeito do ligante endógeno. 
 Pode ter ação competitiva ou não-competitiva, 
dependo da natureza do receptor. 
 Possuem, em geral, pouca semelhança com o ligante 
endógeno do receptor.
 Antagonista competitivo: Interação com o receptor é 
reversível. Quanto mais alta a concentração do 
antagonista, maior será a concentração do agonista
necessária para de obter a resposta máxima.
 Antagonista não-competitivo: Interação com o receptor 
é irreversível. Sua ação independe da concentração 
do agonista. Quanto mais alta a concentração do 
antagonista não-competitivo, mais baixa é a resposta 
máxima do agonista.
Antagonistas
Agonista-antagonista
 Apresenta efeito agonista em um receptor e efeito 
antagonista em outro receptor da mesma classe 
(grupo de receptores).
 Ex: Receptores opioides m, k, d; receptores H1, H2 
e H3 da histamina.
Interações Fármaco – Receptor
 Sendo o receptor provavelmente uma porção 
limitada de uma macromolécula, em geral de 
natureza protéica, este apresentará estrutura 
específica, semi-rígida, não podendo sofrer, na 
maioria dos casos, grandes alterações 
conformacionais. 
Interações Fármaco – Receptor
 Só assim se explica a necessidade dos fármacos 
estruturalmente específicos apresentarem, em muitos 
casos, conformação complementar à do receptor.
Interações Fármaco – Receptor
 Em geral, as ligações que se estabelecem entre o 
fármaco e o receptor são relativamente fracas: 
iônicas, polares, pontes de hidrogênio, transferência 
de carga, hidrofóbicas, van der Waals. 
Interações Fármaco – Receptor
 Em consequência, os efeitos produzidos são 
reversíveis, pois com o rompimento das ligações 
fármaco-receptor tem-se o fim do efeito 
farmacológico. 
 Tal ligação é ideal para fármacos que atuem nos 
receptores de nosso organismo, pois sabemos que o 
efeito desejado terá um tempo limitado.
Interações Fármaco – Receptor
 As substâncias químicas que manifestam atividade 
farmacológica semelhante contêm, em geral, 
grupos funcionais comuns dispostos no espaço de 
maneira análoga. 
 Essa disposição estérica é, no caso dos fármacos 
estruturalmente específicos, de fundamental 
importância para a interação do fármaco com o 
receptor.
Interações Fármaco – Receptor
 São os fatores estéricos determinados pela 
estereoquímica tanto do receptor quanto do 
fármaco que possibilitam a formação de um 
complexo entre ambos e, consequentemente, o 
surgimento do efeito farmacológico. 
 Quanto maior for o grau de complementaridade, 
maiores serão a especificidade e a atividade do 
fármaco.
Modelo chave-fechadura
 Biomacromolécula = Fechadura
 Sítio de ligação = Buraco da fechadura
 Micromoléculas = Chaves / Ligantes
https://www.youtube.com/watch?v=UQ9lq2vtxTw
Modelo chave-fechadura
1 – Chave original: agonista natural, endógeno, ou substrato 
natural de uma enzima - Leva à resposta biológica.
2 – Chave modificada: semelhante à chave original. 
Agonista modificado, sintético ou natural, complementar ao 
sítio receptor - Leva à resposta biológica similar ao 
agonista natural.
3 – Chave falsa: propriedades estruturais mínimas para que 
tenha acesso à fechadura, mas não permite a abertura da 
porta. Antagonista, sintético ou natural. Se liga ao 
receptor mas não é capaz de promover resposta 
biológica, bloqueando a ação do agonista endógeno ou 
modificado.
Modelo chave-fechadura
 Apesar do modelo chave-fechadura ser útil na 
compreensão dos eventos envolvidos no 
reconhecimento molecular ligante-receptor, este 
modelo é uma representação grosseira da 
realidade, uma vez que a interação entre a 
biomacromolécula e a micromolécula apresenta 
natureza tridimensional dinâmica.
Modelo chave-fechadura
 Desta forma, a dimensão molecular do ligante, as 
distâncias interatômicas e o arranjo espacial entre 
os grupamentos farmacofóricos constituem aspectos 
fundamentais na compreensão de diferenças na 
interação fármaco-receptor.
Modelo chave-fechadura
 Um dos primeiros relatos da literatura que indicava 
a relevância da estereoquímica, mais 
particularmente da configuração absoluta na 
atividade biológica, foi feito por Piutti (1886), 
descrevendo o isolamento e as diferentes 
propriedades gustativas dos enantiômeros do 
aminoácido asparagina. 
Fatores Estereoquímicos
 Essas diferenças de propriedades organolépticas 
expressavam diferentes modos de reconhecimento 
molecular do ligante pelo sítio receptor localizado 
nas papilas gustativas, traduzindo sensações 
distintas.
Fatores Estereoquímicos
 Entretanto, não foi dada a devida importância à 
configuração absoluta na atividade biológica até a 
década de 60, quando ocorreu a tragédia 
decorrente do uso da forma racêmica do sedativo 
talidomida por gestantes, resultando no nascimento 
de aproximadamente 12.000 crianças deformadas. 
Fatores Estereoquímicos
 Posteriormente, o estudo do metabolismo permitiu 
evidenciar que o enantiômero (S) era seletivamente 
oxidado levando à formação de espécies 
eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido, que 
reagem com nucleófilos bio-orgânicos, induzindo 
teratogenicidade, enquanto o antípoda (R) era 
responsável pelas propriedades sedativas e 
analgésicas.
Fatores Estereoquímicos
Estereoisômeros da Talidomida
 Este episódio foi o marco de nova era no 
desenvolvimento de novos fármacos, onde a 
quiralidade passou a ter destaque e a investigação 
cuidadosa do comportamento de fármacos quirais
ou homoquirais frente a processos capazes de 
influenciar tanto a fase farmacocinética (absorção, 
distribuição, metabolismo e eliminação), quanto a 
fase farmacodinâmica (interação fármaco-
receptor).
Fatores Estereoquímicos