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Introdução á Imunologia: É a ciência que estuda os mecanismos de defesa do organismo, bem como as moléculas, tecidos e órgãos envolvidos. Resposta Imune natural: esta presente no nosso corpo e não precisa ser induzida a produção (pele, paredes celulares). Dentre elas estão as células fagocíticas, proteínas solúveis, células dentridicas. É uma resposta rápida. 1) Estão presentes antes do contato com o antígeno; 2) Não aumentam após o contato com o antígeno; 3) Não são específicos ao antígeno (não discriminam diferenças entre os antígenos); Barreiras naturais especificas: pele; flora normal; mecanismos mecânicos; trato respiratório, gastro-intestinais, genito-urinário. Barreiras naturais nao especificas: fagocitose; inflamação. Barreiras humorais: Complemento (proteínas circulantes no nosso sangue); Citocinas (levam informações para que varias partes do organismo ativando o sistema imune). Resposta Imune adaptativa: so é adquirido depois da presença do patógeno. Os protagonistas aqui são os linfócitos T e B. É uma resposta mais lenta. Ela é induzida quando a natural não é capaz de eliminar totalmente o agente estranho e o antígeno chega aos tecidos linfóide secundários. 1) São induzidos ou estimulados pela exposição a antígenos. 2) Aumentam em magnitude ou em seu potencial de ação a cada exposição sucessiva a um antígeno em particular; 3) São especifico ao antígeno, isto é: são extremamente específicos para antígenos diferentes, fazendo distinção entre eles. Características: Especificidade (reconhecem diferentes tipos de antígenos); Diversidade (possuem receptores que discriminam esses diferentes micro-organismos); Memória (respostas reforçadas em exposições repetidas aos mesmos antígenos); Expansão clonal (aumenta o numero de linfócitos antígenos específicos a partir de um pequeno numero de linfócitos imaturos); Especialização (gera respostas ideias para a defesa contra diferentes tipos de micro-organismos); Contração e homeostase (permite que o sistema imune responda aos antígenos recém-encontrados, e aqueles que foram para a batalha sofrem apoptose e alguns ficam guardado na memória para caso haja uma nova exposição); Não reatividade ao próprio (evita lesões aos hospedeiros durante respostas a antígenos estranhos. Imunidade Humoral: linfócitos B (bloqueia infeções) Imunidade medida por célula: Linfócito T auxiliar e citotóxico. Imunidade Ativa: induzindo uma resposta imunológica, possuindo especificidade e memória. Imunidade Passiva: pega algo que ja esta pronto (soro), anticorpos ou célula T prontos. Existe uma especificidade porém não há memória. impera / • uma;íÉadaptativa Antígeno: qualquer estrutura química que possa induzir uma resposta imune; moléculas estranhas ao organismo (micro-organismos) e também em moléculas do próprio organismo (proteínas errôneas, células tumorais). Qualquer molécula que pode ser reconhecida pelo sistema imunológico. Geralmente é uma parte do patógeno. Epítopo: são as partes dos antígenos que serão reconhecidos como estranho pelo sistema imune. A pontinha da parede do antígeno, onde realmente há o reconhecimento pelo sistema imunológico. Imunógeno: é qualquer molécula que pode induzir uma resposta imunológica. Todo imunógeno é um antígeno, mas nem todo antígeno é um imunógeno. Hematopoiese: progenitor mieloide, formará unidades formadoras de colônia e formara granulócitos que darão origem aos neutrófilo; eosinófilo; basófilos; plaquetas e eritrócitos (imunidade natural). De outro lado, terá a linhagem linfoide, que formarão as celulas B e T (imunidade adaptativa, com exceção das naturais killer que é imunidade adaptativa). Contagem de células um individuo: 7400 leucócitos (4400 neutrófilo; 200 eosinófilo; 40 basófilo; 2500 linfócitos e 300 monócitos). (Média) Linhagem mielóide: 1) Macrófago: fagocitose e ativação de mecanismos bactericidas, através de alguns estímulos (citosina que ativa o macrófago); Ela apresenta antígeno, ou seja, reconhece, endocitose, processa (quebra em pedaços) e mostra para os linfócitos da imunidade adaptativa. As células percursoras dos macrófago são os monócitos. 2) Dentridica: possui projeções membranoso que lembram dentritos; é uma célula que captura antígenos (não mata), processa e apresenta (seu principal papel). Como essas células tem esse papel de apresentar-se, acabam sendo a ponte para que inicie a resposta adaptativa, mostrando para as células B e T sejam ativadas. 3) Neutrófilo: bem parecida com as funções do macrófagos, ja que reconhece e mata. A diferença é que na circulação, esses tem um tempo de vida menor. Estará presente bem no início de uma resposta inflamatória. Se tiver muitos, significa que é uma parte no inicio do processo, fase aguda, já que eles chegam primeiro. Ele é multi ondulado (célula polimórfica nuclear) 4) Eusinófilos, basófilo e mastócito: possuem grânulos; esses atuam em resposatas alérgicas e contra infecções helminticas; No eusinófilo possui proteínas básicas em seus grânulos que matam os vermes; os basófilos e mastócitos são bem semelhantes. Os basofilos não possui função completamente definida; ja os mastócito atuaram na resposta alérgica pois seus grânulos possuem substancias que causam os primeiros processos de inflamação, vasodilatação e etc. Linhagem Linfóide: 1) Células naturais killers: nascem para matar e precisam ser desativadas. 2) Linfócitos T: linfocito primeiramente encontra-se em G0, ao encontrar seu ativador, passa pelo G1 e aumenta seu tamanho, comentando a transcrição de vários genes (Citocinas) que induzirão a proliferação dessa célula, ocorrendo a expansão clonal. 3) Plasmócito: células que produzirão anticorpos; possui uma forma mais ovalada; nucleo de borda de carroça (periferia da célula). As células imaturas em G0, reconhece o antígeno entra em G1, começa a se proliferar (mitoses) e a diferenciação em uma célula efetora, podendo ser um Linfócitos T citotoxico (caso de virus) ou auxiliar (oriundo de uma bacteria ou um fungo fagocitado). TCR: é o receptor dos linfócitos e pode ser formado por uma cadeia alfa e beta (linfocito clássico) ou uma cadeia gama e delta (mais raros). BCR: anticorpo ou imunoglobulina que atuam como receptor. (CD 19 e CD 21) O que diferencia um linfocito auxiliar de um citotoxico por exemplo sao algumas moléculas. Uns apresentam a molécula CD4, outros o CD3, outros o CD8. Dependendo das moléculas que estiverem presentes, a gente vai saber qual linfócito estamos falando. CD8 mostra que é citotoxico; CD4 mostra que é auxiliar e CD3 mostra que é linfócito T; CD19 e CD 21 são marcadores de superfície. Órgãos e tecidos linfóides: Primárias ou central: Onde sao produzidos os linfócitos. São geradas na medula óssea (linfócitos B) e daqui vão para os órgãos secundários; no caso dos T, eles so conseguem ser gerados na medula e a maturação ocorre no órgão TIMO, que também é primário. Secundários ou periféricos: aqui ocorre o início da resposta imunológica adaptativa, e vão para os linfonodos, baço, tecido linfoide associado a mucosa (MALT) e tecido linfoide cultaneo. TIMO: é o local de maturação das células T; são composto por células epiteliais corticais e células epiteliais medulares (células que testam se o receptor das células T são eficazes). Linfonodo: é o órgão encapsulado (onde chega a linfa, que percorre em todos os tecidos, filtrando os antígenos dos tecidos); existem vários linfonodos no corpo; possuem uma veia linfática aferente a qual chegam a linfa e sai por uma veia linfática eferente; os linfócitos imaturos chagam no linfonodo através da veia endothelial alta; dentro dos linfonodos existem folículos linfoide onde são encontrados os linfócitos B enquanto os linfócitos T ficam mais no centro do linfonodo próximo a medula. Baço: são altamente vascularizado e filtram os antígenos vindo do sangue; possuem grande quantidade de fagocitos e hemácias distribuídos na polpa vermelha; ja na polpa branca estão os linfócitos T e B, e estão também separadosna polpa branca; Tecido linfoide associado a mucosa (MALT): também pode ocorrer uma resposta imunológica, ja que existem regiões de celular T e B; estão localizados nos tratos gastrointestinal (GALT), respiratório (BÁLT) e Genito-urinário; predomina células B rodeadas por células T, macrófagos e plasmócitos produtores de anticorpos. Placas de Payer: uma região onde vai acontecer uma resposta imunológica (existem células T e B em regiões separadas), as células M endocitam o antígeno e mandam para a placa; a placa esta presente em regiões do intestino; Linfonodo mesentérico: são os linfonodos presentes no intestino. Tecido linfoide cutâneo: na pele existe grande quantidade de queracinotos que produzem grande quantidade de queratina formando uma barreira impermeável; também possuem receptores que reconhecem antígenos; também existem as celulas de langerhans (um tipo de célula dentridica imatura localizada na pele); Maturação dos Linfócitos T e B: existe um precursor que dará origem a linhagem T ou B; no caso do B, ira ser maturado na medula óssea e vão para os órgãos linfoide secundários; ja os T se maturam no timo, depois vai pra corrente sanguínea e vão para os órgãos linfóides secundários. Linfócitos após a estimulação do antígeno: primeiramente a célula imatura tem a primeira exposição ao antígeno, transformando-se em uma célula naive; esta célula então poderá se transformar em células de memória ou células B ativas; as ativas poderiam se diferenciar em plasmócitos, e alguns de vida longa que poderão inclusive retornar a medula óssea e produzir anticorpos por anos e anos. Químicinas: elas que norteiam a migração dos linfócitos ativados para o local da inflamação. Existem vários receptores que propiciam a migração dos linfócitos virgens e efetores e os ativados também, mudando o tipo de receptor. Desafios do sistema imune para gerar uma resposta imunológica efetiva e protetora: 1) Capacidade de responder a diferentes patógenos; 2) Reconhecimento especifico de um único antígeno pelo linfócito naive: poucos linfócitos imaturos; 3) Mecanismos eferores são capazes de localizar e destruir o patógeno em diferentes locais do organismo. Cap 2 3 e 14 do imunológica celular e molecular. Imunologia Inata: 1) Primeira linha de defesa; 2) Não apresenta memória; 3) Compreende barreiras físicas, químicas e microbiológicas Físicas: pele, peristatismo, movimento de células ciliadas; PUMPS: moléculas associadas a patógenos DUMPS: moléculas associadas a danos As Citocinas são produzidas quando há a ligação do receptor (PRR) com um DUMP ou PUMP. TLR: receptor do tipo toll, é encontrado na membrana plasmática e no endossomo; existem 9 tipos; é um receptor transmembranico; os principais são o 4 (que reconhece LDS em bacteria gran negativa), o 2, já reconhece pumps de bactérias positivas; sao expressos principalmente em monócitos, macrofagos e neutrófilos; A cauda citoplasmático do receptor, faz o recrutamento de proteínas adaptadoras para começar uma cascata de sinalização intracelular (quando o receptor reconhece algum pump), com o objetivo de ativar fatores de transcrição (NF-kb) para iniciar a expressão de genes inflamatórios, gerando proteínas como citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão endotelial e outras moléculas. NRL: receptores do tipo NOD; são citosolicos (existem mais de 20 proteínas); eles reconhecem PUMPs e DUMPs; os DUMPs são principalmente reconhecidos por esse tipo de receptor; os principais são nod1 e nod2, expressos em fagócito; importes em respostas imunes no intestino. ou natural Inflamassoma: formará um processo inflamatório (infloamassona). Ocorre em duas etapas; sinal 1: um TRL reconhece um pump, ocorrendo toda a cascata ate a produção da proteína de inflamação, porem em sua forma inativa. (Pro-IL1); sinal 2: através de um dump (fluxo de potássio, oxigênio reativo mitocondrial, lisossomo desestabilizado, entre outros), ativará o nalp3 que se ligara a algumas moléculas (ASC e capase1) por afinidade; desta forma, forma-se o complexo inflamassoma, ativando a caspase 1, que agora irá ativar outras moléculas na célula, a exemplo da produzida no sinal1, transformando o pro-IL1 em IL1 ativo. O objetivo do complexo é a ativação da caspase1. Doenças associadas a ativação do inflamassoma: olhar no slide; os tratamentos geralmente ocorrem por terapias envolvendo o bloqueio dos IL-1, fazendo com que as doenças inflamatórias sejam reduzidas. Reconhecimento de micro-organismos por fagócitos: ocorre a fagocitose do microorganismo que possui essa manose por exemplo, após uma vesícula de lisossomo se une ao fagócito para matar aquele microorganismo. Muitos micro-organismos são resistentes a essas enzimas. Existem diversas enzimas diferentes, como por exemplo enzimas que formam espécies reativas de oxigênio ou dióxido nítrico que são substâncias tóxicas para os micro-organismos NETs: são armadilhas extracelulares, existindo de 2 tipos: 1) Netose Suicida: quando são ativados alguns receptores do neutrófilo (que sao granulócitos, e possuem esses grânulos), promovem uma ativação de enzimas (mieloperoxidase), fazendo perfuração na membrana plasmática e liberação do conteúdo do núcleo no meio nuclear formando uma rede, uma armadilha, para diferentes patógenos no organismo. A liberação aqui é mais lenta. (Aqui o neutrófilo morre). 2) Netose Vital: com a ativação do neutrófilo, através de ligações de receptores de bactérias, e no interior da célula forma vacuoles de material genético, que se fundem a membrana plasmática e é exocitado para fora da célula formando essa mesma rede para combater patógenos. A liberação aqui é bem rápida. (Aqui o neutrófilo não morre). Células natural Killers: sao as primeiras linhas de defesa conta vírus e células tumorais; induzem a morte programada da célula; sub população de linfócitos; células grandes com numerosas grânulos citoplasmático, que produzem poros e ativam caspases; os principais grânulos são as granzima e a perforina; Funções da NK: se existe uma célula infectada, as NK reconhece através de receptores; elas sao ativadas por citocinas (IL-2) que foram produzidos por macrófagos que fagocitaram micro- organismos, ativando as NK, que produz outra citocina (IFN- gama) que ativa o macrófago, deixando ele mais portento para matar. A NK é uma assassina natural, e esta sempre ativada e seu propósito é matar. Desta maneira, a célula tem que ser desativada para não matar alvos desnecessários; Assim, ela possui dois grupos de receptores (ativação e inibição). Células normais expressam o receptor de inibição e as células defeituosas ou infectadas vão expressar apenas os receptores de ativação, ja que os vírus e o tumor produzem proteínas que não vão permitir a expressão do receptor de inibição. Existem células que em situações de stress podem apresentar esse receptor de ativação, porém, elas acabam expressando também o de inibição, fazendo com que as NK não ataquem. Quando o receptor inibitório é preenchido, uma enzima ocorre a remoção de fosfatos, deixando a célula desativada. Quando so esta ligado no ligante de ativação, o fosfato continua e a célula acaba morrendo pela natural killer. Estado Anti-Viral: Células infectadas produzem IFN do tipo 1, isso se liga a receptores de células não infectadas que induzira um estado da célula que vão protegê-la da infeção de virus. (Inibição da síntese de proteína viral; inibição da expressão do gene viral e montagem do virum; degeneração do RNA viral assim que a célula entrar em contato com o patógeno. Células dentriticas plasmocitoide: são células mais especializadas que produzem 1000X a mais do IFN 1 que outras células, fazendo com que a célula NK expresse mais receptores de ativação, deixando a célula NK mais potente, além de induzir a resistencia de células não infectadas no organismo. Sistema complemento: conjunto de proteínas plasmática solúveis; tem o papel de eliminar bactérias, virus; elas se ligam na superfície de uma bacteriae deixam as bactérias como alvos fáceis para fagocitos reconhecerem e eliminarem. Esta mais relacionada com a imunidade Humoral, ja que os anticorpos ativam esse sistema; tem papel na inflamação, ja que algum dos produtos desse sistema ativam células e induzem o processo inflamatório. (Porém esse sistema também faz parte da resposta imunidade inata). Inflamação: é um processo que é iniciado após o rompimento das barreiras de proteção da resposta imune inata. Possuem tres objetivos principais: 1) chamar células que estão na corrente sanguínea para o local da injuria tecidual; 2) ativação da cascata de coagulação (coagular para impedir para que o microorganismo disseminem para outros locais evitando a infeção generalizada); 3) fazer um reparo tecidual. Sinais cardeais da inflamação: calor, vermelhidão, inchaço, dor e perda de função (caso seja um processo mais grave) Nem sempre sera um processo infecioso, ex: um dano tecidual, provoca fatores vasoativos, ocorrendo a vasodilatação gerando rubor e calor e dor; fatores vasoativos também causam aumentam a permeabilidade vascular ocasionando o inchaço (extravasamento do plasma para o tecido); O dano tecidual vai ativar a marginalização neutrofilica (neutrófilo ficam mais na periferia do vaso para conseguir extravasar para os tecidos), a emigração dos mesmos colaborando para o inchaço. Desta forma, tudo isso pode ocasionar a perda de função. O Objetivo da inflamação: é eliminar o agente agressor, inclusive os DUMPS; eliminar as consequências, ou seja, reparação tecidual. Sempre tem a terminação de ite (estomatite, pneumonite e etc). Inflamação aguda: minutos após a lesão tecidual (combate a estágios recentes da infecção), como exemplo apendicite, pneumonite, pancreatite entre outros. Existem um edema e um exsudado de células que de um lugar para estarem presentes no local (polimorfonucleares, neutrofilos (primeira célula recrutada), depois basófilo e eosinófilo em menor quantidade). Inflamação crônica: quando o antígeno persiste levando a consequências patogênicas, trais como gastrite crônica, arteriosclerose entre outros. A ativação em excesso da inflamação que causa esses danos. O exsudado de céulas aqui são os mononucleares (macrófagos e linfócitos), ou seja a resposta imune adaptativa também esta presente; proliferação de vasos sanguíneos; fibrose. Fazes da inflamação: primeiro tem um aumento dos vasos e a permeabilidade (resultado de mastocitos que produzem amino vasoativos e mediadores lipídicos); após a migração das células fagociticas (migram principalmente por conta de diversas interações, com quimiocinas e citocinas) e por fim ocorre o reparo tecidual. Existem proteínas que mudam de concentração durante a fase aguda da doença, como por exemplo o PCR (proteína C reativa), ja que citocinas induzem o fígado a produzir mais desta proteína durante o processo inflamatório. Quimiocinas: sao citocinas quimioatraentes, existem diferentes famílias, entre elas CC ou CXC; as principais quimiocinas envolvidas com a quimiotaxia de neutrófilo sao as CCXCL1 a 3 e CXCL5 a 8 (a 8 são as principais por atrair os neutrofilos (possuem o receptor CXCR1) para o local, e são produzidas por macrófagos e fibroblastos) entre outros. São citocinas com propriedades quimio atrativas, atraindo as células onde teve a injuria tecidual; ativar os leucócitos; são as responsáveis pela separação das células T e B nos órgãos linfoide secundários. CXC chama neutrófilo e CC chama monócitos. Citocinas: possui a função de coordenar as ativadas celulares; indução de alterações sistêmicas; Possui diferentes ações, exemplo autocrina (produz para ela mesmo); parácrina (produzida e atuam naquele meio) e endócrinas (produzida, vai pra corrente sanguínea e tem uma ação sistêmica). As principais fontes são macrofagos, neutrofilos e células NK e possui ação biológica da RI inata tais como controle de infeções; inflamação; proliferação e ativação (IL 12 e IL 15); ativação de macrófagos (IFN -Gama); produção de neutrofilos e síntese de proteína C reativa (IL- 6). Possuem a função de recrutar e ativar leucócitos; induzir alterações sistêmicas; ativação de células ejetoras que potencializam a resposta antimicrobiana; Como os neutrofilos migram e os efeitos sistêmicos da inflamação. Como as células migram: para que ocorra a migração das células, elas irão interagir com a matriz celular e seus receptores; interações com quimiocinas e seus receptores; citocinas e seus receptores. As moléculas envolvidas são selectinas P (primeira a ser expressa no endotelio (célula endotelial) ativado pelas citocinas); integrina (se liga em carboidratos expressos nos leucócitos); moléculas de adesão presentes nas células endoteliais e vão interagir com moléculas expressas nos leucócitos. Mecanismo de ação da citocinas: autócrina ( A IL2, responsável pela proliferarão de linfocitos T. Assim, o próprio linfócito T que produz muita IL2 agindo nele mesmo para que haja essa expansão clonal); parácrina (produz para que se liguem em células vizinhas) e endócrinas (longe do local de produção). IL1 beta: ativação do endotélio para expressarem moléculas de adesão facilitando a migração de neutrofilos. IL6: ativação de linfocitos; aumento da produção de anticorpos; CXCL8: quimiocinas relacionada a recrutar neutrofilos, basófilos, células T no sitio da infeção. IL12: ativam celulas NK e também induz a diferenciação de células T, que produziram interferem gama e ativarão ainda mais os macrófagos . Produção de citocinas: elas não são produzidas ao mesmo tempo e nem na mesma hora; os níveis de citocinas após a ativação de um macrófago (o LPS se liga a receptores toll do tipo 4 do macrófago e ativa a produção de citocinas); a primeira citocina é o TNF, depois a IL-1 e por ultimo a IL-12 (que esta na ponte entre a imunidade inata e a adaptativa). Etapas da migração celular: tem a produção de citocinas pro inflamatórias e celulas residentes dos tecidos (macrofagos residuais, celulas dentriticas, mastocitos entre outras); o macrófago por exemplo reconheceu um microorganismo, fagocitou e começou a produzir citocinas; essas citocinas ativam esse entotelio, assim, o endotelio começa a expressar integrina, selectina e moléculas de adesão, ativando também os leucócitos a expressar moléculas de superfície que irão interagir com esse endotelio; o vaso ja esta dilatado, o fluxo sanguíneo ja esta reduzido, os neutrofilos já estão mais próximos da parede do vaso; assim, os linfócitos começam a se interagir com essas selectinas (ligação fraca) e começa a rolar no endotelio. O macrófago ativado também produz quimiocinas, que também interegam com o endotelio e acaba se ligando ao leucócito que esta rolando, aumenta a afinidade de um outro receptor (integrina) do linfócito que consegue fazer com que o mesmo tenha uma adesão estável ao endotélio, fazendo com que ele consiga migrar para o local da injuria tecidual (as integrina puxam ele para o tecido) Aula 06109 Reparo tecidual: o ambiente é determinado pela produção de citocinas no local; assim no final do processo inflamatório começam uma produção de citocinas anti inflamatório, induzuindo um novo perfil de macrófago, se tornando um macrofago reparador induzindo a produção de colágeno entre outras coisas. Também haverá a produção de coágulos, impedindo o extravasamento do liquido e cobrir fisicamente o local para impedir que os micro-organismos de disseminem na corrente sanguínea. Respostas de fase aguda sistêmica (efeito sistêmico): a inflação ocasionara febre; aumento da síntese de hormônios; aumento na produção de leucócitos entre outros. Desta forma, as citocinas vão agir diretamente no fígado, cérebro, medula óssea, e indiretamente no cortex adrenal auxiliando no combate ao microorganismo, com duas principais funções, sendo elas a Oxolização e posterior fagocitose e ativação do sistema complemento. Ações sistêmicas: macrófagos produzem as citocinas, indo para o hipotálamo, para a produção de prostaglandinaque são responsáveis pela frebre; se ligam a receptores no fígado e as células começas a produzir proteínas de fase aguda que recobrem os micro-organismos facilitando a fagocitose e ativando o sistema complemento. Maneira indireta, agindo no hipotálamo, que produzira uma mensagem para o cortex adrenal, que vai produzir cortisol que agira no fígado para a produção dessas proteínas de fase aguda. Respostas locais e sistêmicas: o processo inflamatório se for demais, começa a lesar aquele tecido, ja que o próprio macrofago produz espécies reativação de oxigênio; desta forma quanto mais TNF (em excesso fará uma coagulação disseminada, atuara no sistema cardiovascular, atuará no músculo causando resistencia a insulina e promoção de fadiga muscular, até ocorrer um choque séptico), terá mais interferum gama, e por consequência mais macrogafos ativados que produziram um dano tecidual; Choque séptico: é a condição medica que pode resultar em uma infeção grave ou de uma septicemia. O micro-organismo causador pode ser sistêmico ou localizado em um local particular. Fatores que ativam são infecção sistêmica; produtos da parede celular bacteriana ou toxinas liberadas por patógenos na circulação. O resultado é ativação sistêmica de macrófagos e neutrofilos; aumento da produção de TNF; resposta inflamatória excessiva, que reduz a pressão sanguínea, promove a formação de trombos no endotélio e começa uma falência dos órgãos e a morte. Processamento e apresentação de antígenos: necessário ser feito para que os antígenos possam ser apresentados na superfície da célula; o linfócito T so reconhece antígeno proteico que é apresentado por células dentriticas ou outros tipos de células apresentadoras, só que antes dele ser exposto ele tem que ser quebrado em pedaços menores, colocado em uma molécula especifica e depois ser apresentado; No linfócitos B é diferente ja que reconhece antígeno solúvel, conseguindo conectar o receptor e promover uma resposta no microorganismo. Célula dentriticas: existem diferentes tipos (originas na medula óssea que são: as clássicas (reconhece e apresenta o antígeno, ficando mais na derme ativando as celulas T); plasmicitoides [produz grande quantidade de interferon tipo 1, promovendo estado anti viral, atuando principalmente contra virus) e inflamatórias (em processos inflamatórios, e é derivada de monócitos da corrente sanguínea). PS: monócito também, se diferencia em macrofagos, dependendo das citocinas do local. As derivadas de órgãos hematopoiéticas temos as celulas langehan (estão em grande quantidade da epiderme, possuindo as mesmas funções da clássica). Existem outros tipos que são diferentes em relação ao local onde estão, aos marcadores que elas expressam na superfície e também as suas funções. Também existem na mucosa intestinal; elas chegam nos diferentes locais devido a quimiocinas presentes no local. Papel das células dentriticas: reconhece o microorganismo através dos receptores, ocorre a endocitose e depois o processo de migração; elas são imaturas, a partir do reconhecimento elas passam por um estagio de maturação que so se completa quando ela chega no linfonodo. A célula de langehan é fixa, quando reconhece algum antígeno, perde a fixabilidade e começa a migrar; nesse processo de migração ela começa a expressar receptores de quimiocinas e moléculas que vão auxiliar na apresentação de antígeno e expressam também moléculas co- estimuladoras que é um estímulo adicional na ativação do linfócitos T. por isso que as células dentriticas são chamadas de células apresentadoras de antígenos profissionais. Macrófagos e linfocitos B também apresentam antígenos. Em relação as celulas dentriticas, elas tem a principal função de ativar o linfocito T; em relação ao macrófagos, ele apresenta para que os linfocitos T que esta ali seja ativado e produza interferon gama que aumentrá o poder do macrofago; no caso do linfocito B apresentam para o linfocito T efetores, que vai produzir citocinas que irá ativar o linfocito B (potencializando essa ação em alguns pontos ou ativando em outros no caso de memória que são dependentes das citocinas de célula T). Essa célula T são linfocitos T auxiliares; os citotóxicos são o diferentes. Como os antígenos sao apresentados? Na regiao do cromossômicas 6 existem varias Genes que codificam moléculas que sao expressas na superfice da célula e que carregam esses pedaços de microorganismo (MHC); esse complexo so se ligam em peptídeos (sequencias de aminoácidos); O linfocito T com seu receptor de célula T so reconhece proteínas (peptídeos) apresentadas por moléculas de MHC (complexo de histocompatibilidade principal). Interação do MHC e do TCR: a conexão, quando é apresentado um peptídeo, ele é reconhecido pelo TCR (receptor de linfocito T), alem de reconhecer o peptídeo, ele também reconhece a molécula de MHC (o mesmo receptor reconhece as duas partes). Moléculas de MHC: são moléculas que vão se ligar a peptídeos (pedacinhos de proteínas de micro-organismos); podem se ligar a diferentes tipos (ampla especificidade, já que uma molécula de MHC consegue se ligar a diferentes peptídeos, ou seja, muito polimórficas); no caso dos linfocitos T, o MHC se ligara apenas a micro-organismos específicos (pois foi madurado para combater aquele patógeno especifico). Descoberta de MHC: foram descobertas a partir de transplantes de tecidos; pois linfocitos em enxerto viu que o MHC era diferente e desta forma as células sofriam necrose (rejeição de transplante). Assim, a função fisiológica do MHC é apresentar antígenos; os tendões do cromossomo 6 do MHC são de dois grupos, tendo o de classe 1 e classe 2. Classe 1: possuem 3 genes que produzem essa molécula, sendo eles o HLA A B e C (moléculas de superfície); Possui uma região trasmembranica, citosólica e outra extracelular (regiao onde o peptídeo se liga, sendo altamente polimórfico) Possui apenas uma cadeia alfa e um acessório; o peptídeo se liga apenas na alfa e a beta serve apenas para sustentação. Presente em todas as celulas nucleares. Classe 2: possuem 2 genes que o produzem sendo o HLA DP, DQ e DR (moléculas de superfície); Possuem duas cadeias, alfa e beta, sendo que o local que se liga o peptídeo é entre a cadeia alfa e beta, sendo necessário as duas cadeias para a ligação. Propriedade das moléculas de MHC: sao altamente polimorficas, politécnicos e co- dominancia (possuem o de origem materna e origem paterna) Polimorfismo: na população humana existem mais de 4000 alélos identificados, podendo ser expressados de maneiras diferentes. Poligenia: existem diferentes genes para o MHC das diferentes classes. Herança: cada irmão tem 25% de chance de ter igual a outro, agora um filho nunca vem igual ao pai ou a mãe, ja que é a mistura dos dois). Co-dominante: existem variações alérgicas entre mãe e pai, fazendo com que os filhos possuam 6 moléculas diferentes em seu MHC, 3 da mãe e 3 do pai, ja que esses genes sempre serão expressos, nao existindo um recessivo e outro dominante. Características das interações: possui a capacidade de se ligar a diferentes peptídeos, porem um por vez; o peptídeo tem que ser cortado em pequenos pedaços para se encaixar nas fendas do MHC de classe 1 e de classe 2; a via de processamento depende do local do antígeno (se no citosol, ou dentro de fagocitos). Celulas dentriticas: apresentam grande quantidade de moléculas de MHC, por isso são apresentadoras profissionais. CD8 se ligara a cadeia do MHC de classe I (antígenos no citosol); já o CD4 se liga no de classe II (antígenos em compartimentos vesicular) que funciona mais para sinalizar as celulas produzindo citocinas. Processamento do MHC classe 1: o MHC é uma proteína que é produzida dentro da célula no retículo endoplasmático; existem chaperoninas que são acompanhantes da formação dando sustentação e ajudando na sua produção; outra molécula chamada beta2m formando a careticulina; outra molécula chamada erp57 se liga fazendo o reparo final da moléculade MHC deixando ela pronta pra receber o antígeno, isso tudo ocorre no retículo endoplasmático. Um antígeno, exemplo uma proteína viral que é marcado por ubiquitina, é passada por um proteossomo que é degradada em pedacinhos menores chamadas de peptídeos. Na membrana do Retículo endoplasmático existem umas proteínas (TAP1 e TAP2) que se liga a uma proteína (que ja esta ligada a uma molécula de MHC classe I) que são transportadoras de antígenos e formam um canal que facilitam o encaixe do peptídeo. Depois que entra no citosol, uma molécula chamada ERAP apara o peptídeo para que ele tenha um tamanho ideal para que aquele peptídeo se ligue na fenda do MHC. Assim que houve o encaixe, todas as moléculas chaperones auxiliares saem e a molécula vai para a superfície para ser reconhecido por um linfócito T citotoxico. Mecanismo de defesa do virus: alguns virus produzem proteínas que bloqueiam a passagem do canal do TAP ou bloqueiam a atividade do ATP da tap impedindo que ocorra a ativação dos linfocitos T citotóxico. Processamento da molécula de MHC classe 2: a biossíntese ocorre também com auxílio das chaperones da mesma forma, porem após sua sintese existe uma cadeia variante que se liga a ele no momento em que ele foi produzido impedindo que antígenos se ligue naquela fenda (evitando que antígenos que nao deveriam entrar na fenda entre, ja que são peptídeos de vesículas que devem entrar); Também no RE é sintetizada uma molécula homologa chamada HLA-DM que tem um papel importantíssimo e se une a molécula do MHC; esse complexo se une a um fagossomo que ja foi triturado pelos lisossomo; as próprias enzimas do lisossomo degrada essa cadeia variante ficando apenas um CLIP que ainda fecha o canal de ligação; nesse momento o HLA-DM começa seu papel e retira esse clip (isso dentro da vesícula) e o antígeno dentro da vesicula se liga ao MHC e ocorre a apresentação do antígeno. Apresentação cruzada de antígeno: uma célula infectada pelo virus é fagocitada por uma célula dentriticas e consegue de uma maneira única processar aquele virus que estava na célula, deixar no citosol da celula dentritidica e apresentar essas moléculas no MHC do tipo 1, e como as CD possuem muitos coestimuladores ela consegue INICIAR uma resposta imunologia, algo que a célula comum não conseguiria realizar. µ ATP Epítopos imunodominantes: possuem uma facilidade em se ligar as moléculas de MHC das celulas dentriticas que induzem uma melhor resposta imunológicas. Desta forma, aquela sequencia de aminoacidos que é imunodominante pode até ser produzida em laboratório na fabricação de vacinas, induzindo uma melhor resposta imunológica. O SI é especifico para os diferentes tipos de resposta, ou seja, cada sinal ativara de forma diferente o macrofago (CD4 produz citocinas que potencializam o macrófago) ou co caso da celula B (CD4 produz citocinas que induzem a celula B a produzir anticorpos). Apresentação não clássica de antígenos: existe o CD1 que é uma molécula parecida com o MHC, porem apresentam lipídeos provenientes de bactérias, que são apresentados para células NKT. Imunidade celular: existem dois tipos (celular, com linfocitos T e a humoral com linfocitos B); diferentes antígenos serão reconhecidos e eliminados de maneira especifica pelos diferentes tipos de linfocitos. Linfocito B: pode reconhecer o antígeno sem a ajuda de um MHC, e após produzira anticorpo que ira agir como efetor fora da celula, tentando eliminar micro-organismos extracelulares (resposta humoral) Linfocito T: vai reconehcer um antígeno associado a uma molécula de MHC (classe 1 ou 2, dependendo do tipo de microorganismo, caso esteja no citosol sera classe 1 para o T citotoxico; caso seja microorganismo de vesículas, sera o de classe 2 para o T auxiliar); O citotoxico irá se ativar transformando em CTL e irá matar com a liberação de enzimas degradando o material genético da célula, e o auxiliar produzira citocinas contribuindo em diversas partes do corpo, tanto na imunidade humoral com linfocitos B na produção de anticorpo, como na celular ajudando o citotoxico a ficar mais potente; mais eficientes contra patógenos intracelulares. (Resposta celular) Interação entre as resposta: quando ocorre a interação entre a celular e a humoral é onde temos uma maior eficiência. Induzindo uma boa resposta celular, consequentemente teremos uma boa resposta humoral devido a produção das citocinas pelos linfocitos auxiliares. As vacinas que geram apenas uma resposta humoral, as vezes elas possuem proteção curtas já que haveria apenas produção de anticorpos. Micro-organismos intracelulares: muitos deles são endocitados por fagócitos (no caso algumas baterias, fungos, e protozoários como a leishmania e o tripanossoma cruzi) e são apresentados pelo MHC de classe 2; entretanto existem outros, como os virus e riquétsias, que infectam as células, a apresentação sera pelo MHC do tipo 1 e ela será apresentada ao citotoxico, ja que ele pode matar células infectadas. As células T virgens encontram o antígeno durante a sua recirculação nos órgãos linfoide periféricos; o macrofago é a principal células efetora já que ele é as citocinas produzidas pelos linfocitos T que ativam os macrófagos que realmente matam o antígenos. Migração dos linfocitos T maduros e imaturos: no caso dos imaturos eles saem do sangue e chegam no linfonodo pelo endotelio alto, se ativa com algum antígeno que esteja la; esses ativados, são atraídos por quimiocinas (CCR7 (receptor que leva o linfocito até o linfonodo), que perde-se e aumenta expressão do CXCR3 (receptor de quimiocinas do tecido inflamado), levando-o para o tecido inflamado); Etapas de ativação dos linfocitos T: primeiro há o reconhecimento do antígeno no linfonodo, ativando-os. Então eles começam a produzir grande quantidade de citocinas (IL-2) que vão induzir sua expansão (agindo de maneira autócrina); ai ele vai para o tecido periférico, momento em que estão prontos para combater aquele microorganismo. Para a ativação é necessário 3 sinais: 1) reconhecimento do antígeno via APC(célula apresentadora de antígeno ou dentriticas) relacionado a ativação; 2) presença de moléculas co estimulatorias presentes nas celulas dentriticas que se ligam as células T (relacionada a sobrevivência); 3) citocinas produzidas por APC e pelas próprias células T (relacionada com a diferenciação). Primeiro sinal: nos órgãos linfoide periféricos é fornecido por celulas dentriticas (porem ocorrem os outros também mas em menor quantidade); já nos tecidos periféricos, na mediada por células seria o macrófago e na imunidade humoral é o linfócito B (que faz a endocitose do antígeno, coloca na molécula de MHC 2 e apresenta) No primeiro final, o TCR (receptor) presente do linfocito é auxiliado por um co receptor (CD4 ou CD8) para a sinalização da molécula de MHC presente na célula dentriticas. Segundo sinal: moléculas expressas nas celulas dentriticas fornecem esse segundo sinal; via coestimulatoria melhor caracterizada ocorre com o CD 28 que é o receptor do LT que liga a B7-1 (CD 80) e B7-2 (CD86) expressas em APC; ligação de CD40 com CD40L, secreção de IL-12 por APCs (diferenciação de T). (Vamos entender melhor mais pra frente). Existem moléculas desse grupo que são ativadoras (CD-28) ou inibitórias (CTLA-4). A célula apresentadora com antígeno aumenta a expressão dessas moléculas coestimuladoras conseguindo ativar os linfocitos. em células cancerígenas, elas apresentam os ligastes inibitórios, inibindo a ativação dos linfócitos. Bloqueio terapêutico coestimulatorio: descobriu-se que a ligação do B7 com o CD 28 ativava o linfocito T. Desta forma, eles construíram uma proteína de fusão (metade CTLA-4 mais um pedacinho de anticorpo (para dar estabilidade na proteína), grudando uma na outra); com isso o CDLA-4 bloqueia esses receptores B7 das células apresentadoras, fazendo com que elas não consiga apresentar esse segundo sinal para o linfócito T, nao ativando-os, principalmente em doençasautoimunes. Segundo sinal: quando tem o reconhecimento de antígenos estranhos, as CD começam a se expressar em grande quantidades essas moléculas coestimulatorias (B7 e B72), que se ligam no CD 28 dos linfocitos. Quando elas estao em baixa quantidade elas preferencialmente s ligam ao receptor inibitório no linfocito (CTLA-4). Quando os receptores coestimulatorios estão sendo muito expressos eles acabam se ligando no receptor CD 28. O segundo sinal faz com que o la celula produza citocinas (IL-2); ocorre a produção de cíclicas (atuam na proteção do ciclo celular, induzindo a proliferação da célula); produzem moléculas anti apoptóticas, tudo visando a proliferação e a sobrevivência da célula. Terceiro sinal: produção de citocinas IL-12 que dará um sinal final para a diferenciação do linfócitos. Papel de CD40L (ligante) na ativação de macrófagos e LB: existem outras moléculas que podem atuar como um segundo sinal (porém na ativação de macrofagos e linfocitos B); Após o Linfocito T ter sido ativado (ocorreu os 3 sinais) ele começa a expressar o CD40 ligante (que se ligara ao CD40 do macrófago), que auxilia-ra nessa ativação. O linfocito T previamente ativado, migra para o local do tecido da injuria tecidual e faz essa ligação do segundo sinal; o linfocito produzirá interferon gama ou outras citocinas como o IL-4 (dependendo do micro-organismo), ativando o macrófago e induzindo as células B a produzirem anticorpos. Esse linfócito é altamente especifico e o primeiro sinal vai se dar la nos macrófagos e nos linfócitos B pele mesmo antígeno que os ativaram previamente. Como as ligacacoes entre ligante alteram a celula T: A célula T expressa o CD4 que se liga a molécula de MHC2. Nesse primeiro sinal existem co receptores que formam um complexo de ativação, ativando proteínas cnases, que adicionam fosfato na cauda das moléculas co receptoras do conjunto, ativando uma cascata de sinalização intracelular dentro da célula. O TCR (receptor) possui uma cauda muito curta, por isso ele precisa dessas moléculas acessórias para que possa ocorrer essas fosforilacoes pela enzima kinase (ou seja, primeiramente a CD4 fosforila o complexo CD3 e zeta zeta, as quais agora tornam- se pontos de ancoragem de outras proteínas, as quais começam o processo de cascata de fosforilação); desta forma vão ser ativada diferentes vias bioquímicas para que diferentes enzimas sejam produzidas, para que ocorra a ativação de fatores de transcriação, induzindo a produção de citocinas, moléculas anti apoptoticas e etc. Existem imunossupressores que acabam bloqueando essas vias bioquímicas, evitando a ativação do linfócito T. (Ex: cicloporina (bloqueando a calcineurina) e rapamicina (bloqueando o Mthor)). Sinapse Imunológica: a célula expressa muitos receptores, e a ligação da célula APC com o linfocito precisa ser estável e por isso ela precisa ficar ligada durante um tempo para que ocorra de fato a ligação e a ativação das sinalizações intracelulares. No caso da CD8 (citotóxico), essa sinapse ocorre para que ela tenha certeza que esta liberando os grânulos para a célula alvo e não no ambiente podendo intoxicar e matar outras células. As celulas dentriticas maduras podem estimular diretamente os CD8 a sintetizarem IL02 (citocina de proliferação) que dirige a sua própria proliferação e diferenciação, entretanto isso não é comum. O que mais acontece é a ajuda por parte dos linfocitos CD4 que auxiliam nessa ativação. O CD4 também com o CD40 L, aumentam a habilidade das APCs em estimular a diferenciação de CTLs (CD8 ativados); ela estimula as celulas dentriticas a expressar mais moléculas coestimulatorias fazendo com que ela consiga ativar mais células CD8 por exemplo. Isso é chamado de licenciamento das células dentriticas. 4 Principais papeis da citocina: Pleitropismo: uma citocina que faz várias coisas, como por exemplo a IL-4, atuando na macrofago, celulas B e celulas T. Redundância: varias citocinas que fazem a mesma coisa. Sinergismo: quando duas citocinas agem juntamente uma potencializando o efeito da outra (Iinteferon gama e TNF que juntas, aumentam a expressão de MHC em uma células por exemplo). Antagonismo: citocinas que agem de maneira oposta, uma ativando e outra inibindo o macrofago por exemplo. A citocina IL2 é produzida pelo linfocito T e ao mesmo tempo ele começa a expressar os receptores para aquelas citocinas, conduzindo a proliferação dos linfocitos constituindo o terceiro sinal. O primeiro e o segundo sinal fazem com que o linfocito expresse corretamente o receptor das citocinas do terceiro sinal. Ações biológicas da citocina IL-2: manutenção de celulas T reguladoras a ficarem funcionais (as quais expressam muitos receptores dessa IL2 e funcionam como uma inibição da citocina em excesso no ambiente); também induzem a proliferação e diferenciação de celulas T de memória. Expansão clonal: no caso do CD8 aumentam de 1000 a 10mil vezes do que ele tinha; no caso do CD4 é um pouco menor, de 100 a mil vezes mais. Isso ocorre pois o CD8 é o que vai matar de fato a célula alvo. Desenvolvimento das celulas T de memória: Teoria A: as células T de memória pode se derivar das células T efetoras (células que permaneceram vivas se tornam de memora). Teoria B: no momento de ativação, acredita-se que existem duas populações de células, as de memória e as efetoras que irão para o campo de batalha. Desenvolvimento de células T efetoras CD4: existem diferentes tipos de celulas efetoras Th1, Th17 por exemplo, que produzirão citocinas diferentes dependendo do microorganismo presente naquele local. Principais subpopulações de linfocitos T CD4 auxiliares: elas sao classificadas de acordo com as citocinas que elas produzem e podem ser diferenciadas em diferentes grupos, sendo eles: Grupo TH1: que produz interferon gama com função de ativação de macrófagos (imunidade celular) ou induzindo produção de anticorpo do tipo IGG (imunidade humoral), relacionado a doenças autoimunes Paris há muita ativação de macrófagos que produzem moléculas que acabam por lesar o tecido onde eles foram ativados. (Inflamatória) Grupo: TH2: esses linfócitos secretam IL-4 (a que mais produz), IL-5 e IL-13, ativando mastocitos, eusinofinos, IGE (imune humoral) e uma ativação alternativa de macrófagos; defesa contra helmintos; esta associado com doenças alérgicas (anti-inflamatória) Grupo TH17: é o mais recente descoberto, que produz citocina IL- 17 A, IL-17F e IL-22, que fazem uma grande inflamação, já que ativam muitos neutrolifos que produzem varais enzimas e NETS (redes de DNA) que acabam lesando o tecido; agindo principalmente combatendo bactérias extracelulares e fungos; esta presente em doenças inflamatórias autoimunes. Células efetoras da resposta imune celular: existem 2 tipos de celulas efetoras ( TCD4, os quais existem varias subclasses, que vão atire de maneira especifica, sendo do tipo TH1 que secreta citocinas que ativam macrofagos, que irão matar os micro-organismos; outro tipo TH17 que ja esta relacionada a um recrutamento de células inflamatórias entre outros; ou seja, diferentes citocinas vão diferenciar diferentes tipos de linfocitos). Já a TCD8 citotóxico é único e possui função de secretar enzimas tóxicas que vão induzir a apoptosis daquela célula alvo. CD4: reconhecimento via MHC tipo II; secreção de citocinas; ação sobre diferentes tipos celulares, ativam outras celulas da imunidade inata que irão de fato conter a infeção. CD8: reconhecimento de MHC tipo I; morte celular; ação sobre as células. A diferenciação ocorre principalmente no linfonodo, podendo completar nos tecidos periféricos dessas células efetoras. principais subpopulações de linfócitos TCD4 auxiliares: existem diferentes subclasses; TH1 e TH2 foram as duas primeiras; a TH17 foi a mais recente descoberta; pra gerar TH1 é necessário a citocina IL-12, porém a de assinatura é a principal citocina que o TH1 que é a IFNy; em relação a TH2, a Il-4 é a citocina de diferenciação e também acitocina de assinatura, porem a na assinatura também tem as IL-5 e a IL-13; a TH17 é necessário 2 citocinas juntas para a diferenciação sendo elas IL-6 e a TGF beta, sendo que a de assinatura dela é a IL-17A, IL-17F e IL-22. A TH1 esta relacionada com a ativação de macrófagos e na produção de IgG indireta, já que o interferon gama vai atuar no linfócito B, que produzira o anticorpo, sendo o papel nas doenças autoimunes, dano tecidual associado as infeções crônicas. Relaciona-se com uma resposta inflamatória. A TH2 está relacionada com a ativacao de mastocitos, eosinófilo; produção de IgE; ativacao alternativa de macrofagos; atua em parasitas helmintos; relacionado com doenças alérgicas. Esta relacionada com uma resposta anti-inflamatória. A TH17 esta relacionada com uma inflação neutrófilica; age em bactérias extracelulares e fungos; relaciona-se com doenças inflamatórias autoimunes. Relaciona-se com uma resposta muito inflamatória. Desenvolvimento do TH1: a CD produz IL-12 por conta do microorganismo que a infectou; o linfócito imaturo se liga no antígeno que a CD esta apresentando, o IL-12 também se liga a um receptor do linfócito e vai induzir o STAT4 e fatores de transcriação de genes e o próprio linfócito começa a produzir ITF gama, os quais vão agir na mesma célula que também possui receptor de ITFy, e vai induzir outro fator de transcrição (T-bet), que via potencializar a atuação daquela célula, se comprometendo com aquela linhagem e se transformando em um linfócitos CD4 do tipo TH1. O IFTy pode vir de outras fontes também, como de células NK. Atividade efetoras da TH1: produção e secreção de ITFy e TNF alfa; ativacao clássica de macrófago; indução da produção de IgG por LB e ativação de neutrofilos; Esse ITFy vai ajudar o macrófago, deixando ele mais potente para eliminar os micro-organismos; existem também a folicular que migram pra região de linfócitos B para ajudá-los na produção de anticorpo. Ativação dos macrofagos: quando os linfócitos sao ativados, expressam o CD-40 ligante, qu empossem o papel de ativar ainda mais os macrofagos, ja que se liga ao CD-40 expressos pelos macrofagos e juntamente com o ITFy vao super potencializar esses macrofagos, ja que eles tem uma expressão aumentada de MHC e coestimuladores ajudando na ativacao de mais linfocitos; também aumenta a secreção de citocinas como TNF, IL-1, e IL-12 e quimiocinas. Desenvolvimento do TH2: aqui não eu a CD que produz a citocina de diferenciação, qu engesse caso eu a IL-4; quem produz vem de mastocitos, eosinófilo e basófilos; quando a um contato de um CD com o linfocito T, já começa a secretar so um pouquinho de IL-4 e não consegue se diferenciar de forma completa, então ele migra para o tecido periférico onde tem grande fonte de mastocitos, que ele termina de se diferenciar totalmente. A IL-4 vai induzir fatores de transcrição como o STAT6 e GATA-3 (outra citocina que a induz ainda nao descoberta) que vão fazer com que a célula produza muito IL-4, ocorrendo a amplificação da resposta. O IL-4 inibe a atuação do TH1; a TH2 produzira além de IL-4, a IL-5 e a IL-13, relacionadas principalmente ao combate de helmintos. Atividade efetoras de TH2: produz e secretam as citocinas já faladas ali em cima; com a ativacao do linfocito virgem em TH2; existem também a folicular que fica ajudando o linfocito B para produzir principalmente IgE (que esta envolvido na ativação de mastocitos com a desgranulação dos mesmos, liberando os grânulos com histaminas por exemplo (porem no combate a helmintos ainda nao é bem definido); a IL-4 e 13 vai Agir no trato gastrointestinal induzindo o peristaltismo para a eliminação do verme; o IL-5 ativa os eosinófilos que se ligam a anticorpos produzidos pelos linfocitos B , que se ligam ao verme liberando produtos tóxicas que vaio promover a morte do verme. Ativação de macrófagos, via clássica vs via alternativa: a clássica ja foi explicada; a alternativa relaciona-se com a IL-13 e 4, se tornando um macrófago reparador (relacionado com a fibrose, ativação de fibroblasto, promovendo um reparo tecidual; esses macrofagos, caso sejam infectados terão uma progressão da doença, já que os parasitas conseguem se proliferar dentro desse macrofago. Desenvolvimento de TH17: esse é induzido por TGF beta (ainda nao se sabe exatamente quais são as fontes, porém sabe-se que vem de células que estão na mucosa, e por isso é onde ele esta mais associado) e IL-6; o IL6 vai induzir o STAT (fator de transcrição) que vai produzir IL-21; a TGF beta vai induzir o ROR-y fator de transcrição e também produzira IL-21, que atuará nessa amplificação comprometendo a diferenciação daquela células, que quando diferenciada ira produzir citocinas de assinatura quais sejam IL- 17 e 22. Atividade Efetora de TH17: envolvido com a mobilização de neutrofilos; produção de citocinas pro-inflamatórias; defesa contra fungos e bactérias extracelulares; danos tecidual em doenças autoimunes. A célula ja diferenciada produz IL-17 e 22; a 17 age na células endoteliais, tecidual e fazem com que essas células produzam, citocinas inflamatórias e quimiocinas para recrutarem células inflamatórias para aquele local (principalmente neutrofilos), pois eles fazem as NETs, armadilhas eficientes contra fungos; a 17 também induzem a produção de peptídeos antimicrobianos; a 22 favorece a reparação tecidual e também na produção de peptídeos antimicrobianos. Síndrome de Jó: as pessoas tem a disfunção de TH17, e ficam mais suscetíveis a infeções fúngicas, tendo abcessos na pele que lembram as punições de Jó na Bíblia. Defeitos desse diminuem a integridade da pele e a produção de peptídeos antimicrobianos, fazendo com que a pessoa fique mais suscetível a doenças fúngicas. Células citotóxicas: células que atuam em matar seus alvos (células tumorais, células infectadas por virus); as NK e a CDL (CD8+) são os dois principais tipos celulares de ação citotóxica; o CD8 reconhece antígeno via MHC de classe I ou via CD1 através do seu TCR e a NK reconhece pelos receptores de ativação e de inibição, e ela só é ativada quando tem pouca quantidade de MHC, sentindo essa ausência já que ele não se liga no receptor de inibição, agindo então de maneira efetora. Exaustão das células TCD8+: em uma infecção aguda normal, a célula reconhece o MHC I e é ativada, virando um linfócito T citotoxico, que vai para o ambiente, e consegue eliminar o seu alvo e ajudar as celulas ali presentes produzindo citocinas (IFNy). No caso de uma infeção crônica, que o microorganismo é resistente (exemplo HIV), as células TCD8 ativadas entram em exaustão devido a essa persistência do micro-organismos, e ela começa a expressar receptores de inibição (CTLA-4 que se liga nas moléculas co-estimuladoras B7-1 e o PD-1 que s leiga na PD-1 ligante, fazendo com que essas células sejam desligadas. O Pd-1 esta muito presente em células tumorais; no caso da CTLA-4, o B-7 esta presente muito em virus. Desta forma, ocorre a disseminação da infeção. Para reverter esse quadro, principalmente em tumores, eles utilizam muitos alvos para o PD-1, onde bloqueiam essas moléculas, para que não ocorra essa exaustão dessas células citotóxicas. Fase efetora dos linfocitos TCD8+: possuem um mecanismo de morte; o contato do citotóxica com a célula alvo (tumoral ou infectada pelo virus); tem o reconhecimento do MHC I com o TCR + moléculas de adesão (ja que essa conexão demora um pouco pra acontecer, dando estabilidade); há a liberação dos grânulos tóxicos, que voa agir na célula alvo e eliminá- la. Vias de morte: existem 2 enzimas líticas principais, sendo as perforinas (que induz a captação da outra enzima que é são as granzimas A e B; ainda não se reconhece o mecanismo pelo qual os grânulos e ou seus produtos são internalizados pela células alvo; existe também o mecanismo de interação entre Fas (expresso em células alvo) e Fas ligante (expressos na citotóxica) que também tem o objetivo de ativar caspases e levar a morte da célula. O processode fas e fasL também expressam em outras celulas como a CD4, para a redução da quantidade de células para voltar para a homeostasia, e também é um mecanismo para fazer uma tolerância de antígenos próprio, para eliminar células que estão reconhecendo antígeno próprio. As respostas de TCD4 e TCD8 sempre estão em conjunto; se for pelo MHC de classe II, ativação o CD4 e posteriormente a ativação do macrofago que elimina o microorganismo; aqueles que ainda estão no citosol, o CD8 entra para eliminar e matar aquela célula. (NOVO TEMA) Imunidade Humoral e Hipersensibilidade Imunidade humoral: é mediada por linfócitos B, uma resposta adquirida contra micro- organismos extracelulares e toxinas bacterianas; as imunoglobulinas (Ig) são moléculas decretadas pelos B ativados que atuam como efetoras nan resposta imune humoral. Existem 5 classes de imunoglobulinas ( IgM, IgD, IgA, IgG e IgE). O T auxiliar que determina as diferentes produções de imunoglobulinas. Estrutura de uma imunoglobulina: ela vai estar associada a membrana ou podem ser secretada. Associadas a membrana: existem dois tipos, sendo a IgM e a IgD, que estao na superfície e funcionam como receptores de linfocito B, também chamadas de BCR. Secretaras: são as IgA, IgG e IgE; a IgM também pode ser secretada, principalmente em uma fase inicial de uma infecção primária; Eles possuem duas cadeias pesadas e duas cadeias leves; possuem 4 regiões variáveis (são as regiões que o anticorpo utilizá-la para reconhecer e se ligar ao antígeno, já que cada uma terá especificidade diferente para antígenos); Eles possuem a região Fc (fragmento cristalizante, poi sé o local em que há a função efetora, já que essa parte funciona como receptores para macrófagos e NK, principalmente em micro-organismos que possui muitos carboidratos em sua membrana (que no caso dificultaria a atividade da resposta imune natural) e a região Fab (fragmento de ligação ao antígeno). Complexo receptor da célula B (BCR): a imunoglobulina com suas cadeias possuem a porção constante e a porção variável (região onde são reconhecido os diferentes tipos de antígenos). Esse receptor se liga geralmente ao antígeno para que oi linfócitos B seja ativado; ele também pode ser ativado ao fagocitose o antígeno e apresentar pra ele mesmo, ja que o linfócito B também é uma célula apresentadora. A própria imunoglobulina, el sua região citoplasmático é muito curta e precisa de co-receptores (Ig beta e Ig alfa) que fazem a sinalização intracelular para que o linfocito B seja ativado. Sinalização do BCR: praticamente igual a do TCR, quando tem a ligação ao microorganismo são ativados proteínas knases que fosforilam essas cuadas dos co receptores, que se tornam pontos de aconragem para uma outra tirosina kinase que fosforila uma proteína adaptadora , ocorrendo uma cascata de reações até chegar a fatores de transcrição (precisa saber que ha uma ativação da célula com o objetivo de ativar fatores de transcrição). As 5 classes de imunoglobulinas: todas possuem a cadeia pesada, cadeia leve, porção variável; a diferença é se elas estão como Monoceros ou associadas a outras imunoglobulinas; em relação a IgM, ela é um pentâmetro (5 Imunoglobulinas associadas) desta forma, tem 10 regiões de ligação a antígenos, possuindo uma alta função na ativação do complemento; em relação a IgA, está em forma de monômetro mas principalmente como dímero, tendo uma cadeia que faz a junção; as outra todas são em forma de monomeros (Y). Origem dos linfócitos B: existem 2 tipos de populações; a B1 (fígado fetal) e a B3 (medula óssea); a do fígado fetal tem um reconhecimento mais limitado e é encontrado em regiões especificas; o B2 que é o principal e do nosso interesse, a maturação deles se completa no baço e dentro do B2 se subdivide em B2 da zona marginal (possuem a mesma função da B1 pois conhecem reconhecer poucos antígenos e estão localizados principalmente na mucosa, após serem ativados); já o grupo B2 da zona folicular são os principais (vamos estudar essa população). Fases de ativação: linfócito B não reconhece somente proteína (possui um reconhecimento bem amplo, como polissacarídeo, proteína entre outros, e pode ser ativado dessa maneira); ela pode ser dependente de linfócitos T auxiliares e outros estímulos; depois que são ativados se proliferam e se diferenciam em um resultado especifico, podendo começar a produzir IgM ou outras classes de anticorpos como o IgG; pode também passar por um processo de maturação de afinidade ou de células B de memória; o que determina isso é se tem ou não a ajuda do linfócito T auxiliar. Sem a ajuda, ele fica so na produção do IgM, agora com a ajuda ele será um anticorpo que pode ser de diferentes classes. O que o anticorpo reconhece como antígeno: proteínas (peptídeos); lipídeos ou polissacarídeo; as proteínas são as dependentes de linfocitos T; possuem o ag. Timo- dependente (dependente de TCD4+) e ag. Timo-independente (nao dependente) Como ocorre essa interação entre as celulas T e célula B: em um linfonodo ou no baço por exemplo (local em que lê entra solúvel e é filtrado no baço), tem que chegar no momento onde vai ocorrer a interação entre B e T; pra que o cora, os dois ( B e T) em suas regiões específicas, sendo que o B fica no folículo e o T na zona de células T (mais próxima a medula); cada uma deles vai reconhecer o mesmo antígeno em sua respectiva região; existia as quimiocinas que estão segurando eles em suas respectivas regiões, a partir que há o reconhecimento e são ativados, eles começam a mudar o perfil de expressão de quimiocinas, no caso o T que expressava muito CCR7, agora após ser ativado, diminui a expressão do CCR7 e aumenta. Receptor de CXCR5, que se ligarão a quimiocinas que estão presentes na zona folicular onde o linfócito B se encontram; no caso do linfócito B acontece o contrário, após ativado, ele para de expressar o receptor de membrana CXCR5 e passa a expressar o CCR7, tudo com o objetivo de fazerem os dois se encontrarem; desta forma, os dois se cruzam na borda do folículo; após esse contato, o linfócito B já pode começar a ser diferenciado em algum tipo de linfócitos B distinto com a ajuda do T, e começaram a exercer seu papel; após, alguns linfocito B e T voltaram para o folículo iniciando a fase tardia (criar células de memória e mais eficientes ao combate do antígeno), formando um centro germinativo (aqui formarão anticorpos com mais altas afinidades com o antígeno). O linfocito T ativado expressa moléculas co estimuladoras (CD40 ligante) que se liga ao CD40 da célula B; além disso, a célula T também expressam citocinas que em conjunto fazem com que haja a proliferação e diferenciação da célula B. Divisão histológica e funcional dos folículos: dentro do folículo, existem o centro germinativo (saio encontrados apenas depois de algumas semanas), que é dividido em uma zona escura (celulas em intensa proliferação, local onde esta ocorrendo uma interacao entre B e T) e a zona clara (local que ocorre a mutação somática [muda-se a região do anticorpo que tem o contato com o antígeno, que é mediado por mutações pontuais feitas por enzimas induzidas {por todos esses sinais ja ditos, fazendo com que as mutações ocorram no local que sintetiza a parte variável do receptor com o obejtivo de tornar o anticorpo com uma alta afinidade para o antígeno}], e maturação de afinidade e a mudança do isotipo, Seleção de células B de alta afinidade nos centros germinativo (mudança de afinidade): após ocorrer esse processo de mutação de genes, ela passara por uma célula dentriticas folicular que começaram a expressar antígenos em sua superfície para ver se os linfócitos B gerados reconhecer com alta ou baixa afinidade; fazendo as apoteose daqueles que a interação falhou e liberando os que realmente estão com maior afinidade. Os liberados passam por mudanças bioquímicas, que gerarão células de memória (ficam na corrente sanguínea ou na mucosa, não produz anticorpo, possui uma sobrevidamenor e taxa de proliferação lenta e servem apenas para caso haja um contato novamente com o antígeno, ja rapidamente se trasformam em plasmocito) e plasmócitos de vida longa (ficam na mucosa ou na medula óssea secretando anticorpos). Mudança de isotipo: a célula B sem a ajuda do T produz IgM com o objetivo de ativar o sistema complemento, que ocorre nos primeiros dias, ficando apenas na circulacao devido seu tamanho; com a ajuda do T (CD40 ligante + citocinas) produzirá diferentes tipos de imunoglobulinas, sendo elas IgG (tipo 1, 2, .. que é induzida por IFNy nessas subclasses sendo a que vai ser mais produzida após a IgM e fica em tecidos [no caso da placenta, é a IgG da mãe]); IgE, que é estimulada pela IL-4 (produzida pela células T), e possui função de imunidade contra helmintos; por fim tem a IgA, presente no leite materno, com a função de neutralização de células para que os microorganismo não consigam infectar, tento em maior quantidade no corpo e esta muito presente na mucosa. Resposta primária e secundária: primaria é de 5 a 10 dias, o pico de resposta é menor, tem mais IgM que IgG e baixa média de afinidade mais disponível; já a secundária geralmente ocorre de 1 a 3 dias, pico de resposta é maior, aumento relativo de IgG e IgA e IgE (troca da cadeia pesada do isotipo) e possui alta media de afinidade, maturação por conta de afinidade. Funções efetoras: existem dois grupos de moléculas na humoral (que fica circulando) sendo os anticorpos e o sistema complemento (no caso do complemento so é ativado quando tem microorganismo) Função anticorpos: neutralização de micro-organismos e toxinas; opsorizados e fagocitose dos micro-organismos; citoxidade celular dependente de anticorpos. Função do sistema complemento SC: Lise dos micro-organismos; induz a inflamação; fagocitose de micro-organismos opsosrizados com o SC. Características relacionadas com o reconhecimento antigênico: especificidade (resposta especifica para o microorganismo); diversidade (10 a nona moléculas diferentes (repertório de anticorpos) por conta da recombinação somática de genes; afinidade e avidez (os anticorpos se ligam com uma grande afinidade com o antígenos e já a avidez é que há várias interações dos anticorpos com o antígeno, como por exemplo o IgM não tem muita afinidade já que não precisa do T para ser produzido, porém tem muita avidez ja que é um tetrâmero e se liga mais facilmente. Neutralização: não ocorre a fagocitose, pois o anticorpo so neutraliza e impede que a célula seja infectada; quando há infecção de células adjacentes, quando o antígeno sai da celula o anticorpos vai la e neutraliza o microorganismo antes que ele se ligue na celula; tamb’;em faz neutralização de toxinas produzidas por micro-organismos. Opsonização: facilitar a fagocitose do microorganismo; ajuda em micro-organismos que tem muito carboidrato na superfície (ja que ele reconhece bem essa molécula) e mostram para macrófagos. Opsonização: são os anticorpos e fragmentos do sistema complemento, que s ligam ao antígeno (não são todos os anticorpos) e funciona como uma molécula que facilita a fagocitose dos macrofagos por se ligar a antígeno. IgA não é opsonina e sim neutralizante; geralmente ocorre mais pelo IgG. O receptor Fcyri da célula que se ligam aos anticorpos. Citoxidade celular dependente de anticorpo: é semelhando a opsonização, relacionada a CD8 e a NK; nesse caso, a NK é uma das células que vão reconhecer receptores de anticorpos que estão ligadas a uma célula infectada por um virus (que acaba manifestando moléculas que os anticorpos reconhecem), a NK expressa o receptor FcyIII (CD 16) que é reconhecido pela cadeia pesada do anticorpo, e acaba ativando a NK para matar aquela célula alvo. Também ocorre em relação a uma infeção helmintíase, quando uma célula TH2 que produz IL-5 e ativa eusinófilo, que agora consegue se ligar a porção Fc do IgE, a outra porção do anticorpo se ligam aos helmintos e os eusinófilos liberam proteínas tóxicas no verme, promovendo uma Lise. Sistema complemento: são varias proteínas que estão sem atividade (circulando no plasma junto com os anticorpos) e quando tem a presença de algum micro-organismos, elas são ativadas em forma de cascata (clivagem proteolítico) que antes não estavam ativadas. Pode ser ser ativado na ausência de anticorpos na imunidade inata; envolver a clivagem proteolítico e sequencial levando a geração de moléculas efetoras que participam na eliminação de micro- organismos de diferentes maneira, ja que quando ocorre a ativação do SC existe a quebra de proteínas que fazem parte da ativação, umas estão envolvidas na opsonização, outras no papel inflamatório e etc. Vias do SC: existem 3 vias de ativacao; via alternativa, via clássica e via de leptinas. A clássica é ativada com a presença de anticorpos; as outras duas sao ativadas durante a resposta imune inata. A importância dessas vias é a geração de vários produtos, (quebra da proteína C3 em duas partes, sendo que a parte maior C3b se assemelha com uma das funções dos anticorpos (opsonizacao) facilitando a fagocitose. Já a parte pequena C3a estão involvidas na inflação, funcionando como histamina ou quimiocinas; outra função do SC é a Lise de Microoorganismo. Ativação da via alternativa: ela vai se iniciar na superfície do microorganismo e a C3 está disponível e acaba se quebrando em pequenos quantidade, formando o fragmento C3a e C3b. No C3b fica exposto um fragmento que faz conexões presentes na superfície de micro- organismos. Entra na via entao um fator B que vai ser quebrado por uma outra proteína em dois fragmentos, sendo que o maiore Bb se liga no C3B e agora essa mol;célula vira a C3 convertase, tendo uma atividade muito forte de quebra, e essas moléculas começam a quebrar muitos C3, amplificando a quantidade de C3b, já que uma das principais funções do SC é gerar C3b. Os C3b que vao sendo criados, mais um C3b se liga no complexo C3 convertase e se trasforma na C5 convertase, que é a molécula resposavel por quebrar a molécula C5 em C5b e C5a. Ativação da via clássica: existem anticorpos sinalizando, no caso do IgM (ele é mais efetiva por ser um tetrâmero, possuindo mais regiões Fc para serem encontradas pelo SC); uma molécula do SC chamada C1 (ela é dividia em C1R C1S (pequenas e sao enzimas que vao fazer a quebra)e a grande C1Q (que vai apenas se ligar)) se liga a 2 regiões Fc do anticorpo. Após ligar, elas começam a quebrar primeiro a C4 (que gerará c4b e a) e vai quebrar também a C2 (que vai gerar (2a e 2b); a ligação das moléculas C4b + 2a formaram a C3 convertase da via clássica. Desta forma, aumenta-se a quantidade de C3 convertase clássica, ai alguns dos C3b gerados se ligam na via e formam a C5 convertase da via clássica, que irá quebrar moléculas de C5 em C5b e a. Ativação da via Lectina: a única diferença da clássica é que não começa com uma molécula de C1 e sim a MBL (proteína da lectina). Etapas finais da ativação: entra o papel de outras moléculas (c6,7,8) a C7 e C8 se unem e sao hidrofóbicas e se inserem na membrana da célula; a C6 + C5b também se unem e ajudam na ancoragem, para que a C9 chega formando um poro na célula para que seja possível a Lise do microorganismo. A função da C5 convertase é produzir a C5b que vai ajudar aqui na etapa final e C5a que vai atuar na inflamação. O complexo inteiro do poro é chamado de MAK. Funções do complemento: opsonização e fagocitose; estimularão da resposta inflamatória pelos fragmentos pequenos que são gerados, ja que recrutam e ativam leucócitos, também promovem a vasodilatação; também funcionam como quimiocinas, atraindo células inflamatórias; também possui a função de citólise (Lise celular) com a geração da cascata final no SC, com a formação do MAK, formando poros no microorganismo e a lise osmótia. Regulação da ativação completo: ele é regulado, e existem proteínas que inibem a ativação do SC em células normais, que não existem em bactérias por exemplo; desta forma, o SCnão é ativado de modo aleatório. Existem proteínas de regulação como a C1 INH, que é circulante e retira as enzimas daquele complexo que quebra; também existem nas membranas (DAF) que impedem que haja a ligação da família C entre si; esse mecanismo não existe em células infectadas e bactérias. Doenças associadas a deficiência de proteínas de regulação do complemento: agiodema hereditário (deficiência da C1 INH, com ativação excessiva da C1); hemoglobinúria paroxístico noturna (deficiência da produção do DAF, que ativam o SC na superfície de hemácias e alise das mesmas). Imunidade da mucosa: a IgA esta em sua maioria em forma de dímero, e foi secretado na lamina própria do tecido conjuntivo; para ela passar para o lúmen dos órgãos, existe uma molécula transportadora chamada de poli-Ig que se liga na IgA, na superfície da célula epitelial, realiza uma transcitose feito ativamente, indo por uma vesicula até o lúmen. Quando ela chega ali, ela esta em um complexo IgA + receptor, e parte do receptor é quebrado, porem continua unida a IgA a outra parte e funciona como uma proteção do anticorpo, já que no lúmen existem enzimas que poderiam degrada-lo, já que ele é uma proteína.g Evasão da respostas Imune Humoral: muitas bactérias conseguem ainda inibir o sistema complemento; a variação antigênico de muitos vírus também consegue driblar esse sistema; também existem micro-organismos com bloqueio por uma capsula de ácido hialurônico que impede que o anticorpo reconheça e ative. Hipersensibilidades: uma resposta imune exagerada ou inadequada, resultando em ação inflamatória e/ou dano tecidual; o indivíduo tem uma resposta exagerada a certo tipos de antígenos (ambientais, micro-organismos ou auto antígenos). Ex: eczema, asma, rinite. Classificação: existem 4 tipos diferentes: Tipo 1: é mediada por uma produção exagerada de IgE especifica a um alérgico (existem vários alérgicos que causam), ela também é chamada de alergias; relacionada com a ativação de mastocitos. Tipo 2 e 3: mediada por anticorpos, porem é por IgG e IgM; ocorre em muitas doenças auto imunes principalmente. No caso do tipo 2 irão se ligar a superfície celular ou da matriz extracelular (antígenos fixos) ativando o sistema complemento e outras função. Já a do tipo 3, os antígenos que os anticorpos se ligam são antígenos solúveis, formando imunocomplexos, formando deposições em várias regiões do corpo, principalmente articulações, glomérulos renais entre outras, ocorrendo processo inflamatório. Tipo 4: é mediada por uma resposta imune celular, com ativação dos Linfócitos T CD4 e CD8, que irão causar um dano celular. Hipersensibilidade do tipo I ou imediata: caracterizada por uma reação alérgica que se estabelece imediatamente após o contato com o antígeno por um individuo sensibilizado; geralmente tem uma exposição previa, com a producao previa de anticorpos, pra depois em um novo contato, as células produzirão anticorpos e as manifestações clinicas aparecem; é mediada pela classe IgE; existem vários alérgicos, como amendoim, camarão, ácaros, pelicilina, mariscos, entre outros. Os fatores genéticos e ambientais contribuírem para o desenvolvimento da alergia mediada por IgE; Sensibilização: ao ocorrer a exposição alérgica, a CD vai reconhecer as proteínas desse alérgico (tem que ser uma proteína, no caso da pelicilina, ela faz associação com alguma proteína do corpo e ai é reconhecida pela CD); a CD apresenta o antígeno para o linfocito CD4 via MHC II, e a producao de citocinas (IL4 e IL-5, principalmente trasformando o T CD4 par ao perfil TH2, uns ficam nos órgãos linfoide secundários para ativar o B; Os B começam a produzir anticorpos (IgE), que vão pro local do contato e vao recobrir o mastocitos, porem em pessoas alérgicas produz muito IgE. Reexposiçao com o alérgico: o alérgico se liga naqueles anticorpos, se ligando de maneira cruzada, ativando os mastocitos. Os mastocitos possuem grânulos que possuem histamina, e faz o processo de desgranulacao, ocorrendo a vasodilatação, ocorrendo um edema; na fase tardia, os mastocitos começam a produzir citocinas pró inflamatórias como TNF e outros mediadores lipídios que farão recrutamento de neutrofilos e eusiofilos, que também são ativados, contendo grânulos com outras proteínas que geram dano tecidos. Sequencia das reações de hiperseibilidade: contato com o alérgico; celula T se diferencia e TH2, que ajudado b a se fierenciar em produtora de igE, que se ligarão aos mastocitos, e em uma nova espocicao, o antígeno se liga a esses anticorpos, ocorrendo a desgranulacao. Os grânulos pre formados saem imediatamente; depois há a liberação de mediadores lipídico e por fim as citocinas, que demoram mais a ser produzidas. Função dos mediadores inflamatórios: as aminas vasoativos esta relacionada com a vasodilatação e com a produção de histamina (contração do músculo liso); também existem as prótases dentro dos grânulos, que relacionam-se com dano tecidual; já os mediadores lipídios como prostaglandina e leocontrienos estão envolvidos da dilatação vascular e os leu é a contração do músculo liso, so que nesse caso é mais prolongado do que as aminas vasoativos; por fim, as citocinas (como por exemplo a TNF), envolvidas com a inflamação e recrutamento de leucócitos. Efeitos biológicos dos mediadores: proteínas cationicas também volvidas como dano tecidual, como enzimas; citocinas e mediadores lipídico com a inflamação; aminas e mediadores lipídico também causam bronquioocontrição, vasodilatação. Rinite alergica ou sinusite: manifestações clinicas incluem secreção de muco, inflamação das vias superiores devido a producao de histamina e IL-13 Alergias alimentares: peristaltismo aumentado devido a contrações intestinais devido a histamina. Asma brônquica: obstrução das vias aéreas causada pela hiperatividade muscular desviado a leucontriendos; os eusinofilos causam os danos teciduais. Anafilaxia: pode ocorrer por picada de abelha, comida e medicamento; o antígeno vai diretamente para a corrente sanguínea ocorrendo uma super ativação de mastócitos, ocorrendo uma vasodilatação em vários vasos, ocorrendo uma queda da pressão arterial, ocorrendo um choque anafilático, ja que os mastocitos produzem muita histamina. Os leucontriendos aqui promovem a bronquoiocnstricao causando também a obstrução das vias respiratórias. Tratamento da anafilaxia: a terapia é feita com epinefrina que causa contração da célula muscular lisa, aumentado o débito cardíaco para combater o choque, que inibe a contração da células muscular lisa brônquica. Tratamento asma brônquica: corticosteroide que reduz a inflação broqueando as citocinas pró inflamatórias, inibindo-a; antagonistas de leucontriendos que relaxa a musculatura lisa brônquica reduzindo a inflamação; inibidores da fosfodiaterase relacionada com o relaxamento da musculatura lisa brônquica. Várias doenças alérgicas: dessensibilização (administração repetida a baixas doses de alérgenos), dessa maneira, quando o indivíduo é submetido a esse tratamento (subcutânea ou sublingual), irão induzir celulas dentriticas tolerogenicas, que vão entendendo que aquilo deve ser tolerado. Imunoterapia para alergias: a célula dentriticas tolerogenica (localizada principalmente no itnestino e abaixo da pela) ela produz TGF beta e ácido retinóico, que induz a célula T regulatória (célula tolerante, que nao induz uma resposta inflamatória e sim uma anti- inflamatória) e essa celula T reguladora vai produzir IL-10, que irá agir no linfocito B para ele produzir IgG do subtipo 4 para desviar a resposta imunulógica. Com o aumento da producao do IgG do tipo 4, a uma competição com o IgE que estava ali, fazendo com que o alérgico nao se ligue no IgE, enviando que haja a ativação dos mastocitos. Desta forma, a T regulatória vai suprimir a resposta do TH2, inibindo-a. Hipótese da higiene: crianças que tem o contato inicial com diferentes tipos de micro- organismos, são crianças menos pre dispostas a reações
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