Resumos Imuno finais

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Sara Pereira 2019/2020 
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Resumos Imunologia 2019-2020 
1. Sistema Imunológico 
 
Todas as células envolvidas na nossa defesa têm origem numa única célula que possui múltiplas 
potencialidades e que se designa por célula tronco hematopoiética pluripotente. Estas serão 
responsáveis pela futura formação de todas as células sanguíneas envolvidas direta ou indiretamente 
na nossa defesa. 
Os macrófagos encontram-se sempre na periferia dos tecidos e constituem uma das principais 
células fagocíticas do sistema imunológico , uma vez que são capazes de destruir ou quebrar agentes 
infeciosos para que outras células os expulsem. Os macrófagos são, na verdade, a forma madura dos 
monócitos, ou seja, quando estas células migram para os tecidos, sofrem diferenciações. 
As células dendríticas possuem o papel de processar os antigénios, depois de os captar, no nosso 
organismo. As células dendríticas podem ser encontradas na circulação e também em alguns tecidos 
do corpo. 
Os neutrófilos são o tipo de granulócito mais abundante e apresentam a capacidade de fagocitar 
bactérias. Quando nos deparamos com deficiências genéticas, na função destas células, podem 
existir sérias infeções bacterianas, que podem ser fatais. 
Os eosinófilos são importantes na defesa contra infeções parasitárias, pois o conteúdo da sua 
granulação é tóxico para os parasitas grandes (helmintas). 
Os mastócitos também são células diferenciadas e residentes nos tecidos. Localizam-se 
principalmente próximos a pequenos vasos sanguíneos e, quando são ativados pela presença de um 
agente estranho, têm a capacidade de libertar histamina e serotonina que afetam a permeabilidade 
dos vasos. Estas substâncias desenvolvem respostas alérgicas, ou até o choque anafilático em alguns 
indivíduos, dependendo da quantidade libertada na circulação. 
A função dos basófilos é similar e complementar à dos eosinófilos e mastócitos uma vez que, 
devido aos seus ramos de histamina, estão envolvidos em reações alérgicas. 
Existem ainda as células assassinas naturais que apresentam como função a destruição de 
células infetadas com vírus. 
Os órgãos linfoides primários são constituídos pela medula e pelo timo, representando o local 
onde ocorrem a maturação e a diferenciação dos linfócitos. Os órgãos linfoides secundários, incluem 
os gânglios linfáticos e o baço e apresentam como funções o armazenamento das células do sistema 
imunitário e a resposta imune. 
As células produzidas na medula são totipotentes e dão origem a um grande número de linfócitos, 
cada um com a sua especificidade. Logo, é necessário um mecanismo de seleção para que só passem 
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para os órgãos linfoides secundários as células que nos conseguem defender sem danificar o nosso 
organismo. 
 
2. Imunidade Inata/Imunidade Adquirida 
 
Dentro dos mecanismos de proteção contra infeções e outras doenças existe a imunidade inata 
(ou não específica) ou a imunidade adquirida (ou específica). 
A imunidade inata possui uma resposta imediata e muito rápida (máximo 6h após infeção), é 
independente do tipo e da quantidade do antigénio, não é dirigida (logo responde a um largo espetro 
de agentes infeciosos), não induz memória imunológica, respondendo da mesma forma/intensidade 
a exposições repetidas. Os elementos do sistema imunológico inato incluem barreiras anatómicas 
físicas e químicas, moléculas de secreção e componentes celulares. 
As barreiras anatómicas físicas são a pele, mucosas (gastrointestinal, respiratória) e o tecido 
glandular. Estas previnem a infeção evitando a entrada dos microrganismos no corpo. As barreiras 
anatómicas químicas são as secreções das barreiras anatómicas físicas: muco, urina, lágrimas, saliva. 
Estes eliminam potenciais invasores, por conterem substâncias antimicrobianas. 
As moléculas de secreção são a lactoferrina, transferrina, lisozima, defensinas (produzidas por 
epitélios), complemento (produzido por epitélios, fígado e sistema imunitário), família de citocinas 
TNF, interferão do tipo I e outras interleuquinas (produzidos por epitélios e sistema imunitário). 
Na resposta imunológica não específica, a maioria das células envolvidas é constituída de células 
fagocíticas, consistindo principalmente em leucócitos polimorfonucleares. Há uma fase de 
quimiotaxia (chamada de novas células para o local de infeção), diapedese (saída de leucócitos dos 
vasos sanguíneos para os tecidos) e de ataque (nesta fase é muito importante a presença de 
opsoninas) em que há revestimento da estrutura antigénica. O reconhecimento do agente 
patológico induz a polimerização da actina na célula fagocítica, o que resulta em extensões 
membranares que rodeiam o microrganismo e o internalizam, formando um fagolisossoma. 
Existem 3 formas de morte intracelular: através de substâncias antibacterianas lisossomais; 
espécies reativas de oxigénio produzidas pelo citocromo B558 (produtos da respiração oxidativa); 
espécies reativas de nitrogénio. 
Na imunidade adquirida existe um intervalo de tempo grande entre a exposição ao agente 
patogénico e o máximo da resposta imunológica (cerca de 3 dias). A resposta é dependente do tipo 
e da quantidade do antigénio, é dirigida ao antigénio e induz memória imunológica, respondendo 
melhor a exposições repetidas. 
Os componentes celulares do sistema adquirido são células apresentadoras de antigénio e 
células efetoras. As primeiras incluem os macrófagos, células dendríticas, células de Langerhans 
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(internalizam o microrganismo, maturam e migram para os gânglios linfáticos onde ativam as células 
T) e células B (expressam o BCR que reconhece diretamente o antigénio). As células efetoras são os 
linfócitos T (expressam o TCR), CD4+ (reconhecem complexos antigénio, podendo regular a resposta 
contra agentes intracelulares (Th1) ou extracelulares (Th2)), CD8+ (reconhecem e atacam células) e 
célula plasmática (produção de anticorpos). 
A apresentação do antigénio envolve 3 sinais: reconhecimento-MHC, co-estimulação e produção 
de citoquinas, podendo acontecer no local de infeção ou no gânglio linfático. 
Muitas vezes, o SI inato não é suficiente para nos proteger completamente das infeções, até 
porque muitos dos agentes patogénicos conseguem “evadir” a resposta imunológica: é necessária 
uma resposta antigénio-específica potente para resolver as infeções com sucesso. 
 
3. Antigénio/Imunogénio/Hapteno 
 
Um antigénio é uma substância que reage com os componentes da resposta imunológica, 
enquanto que o imunogénio é qualquer substância capaz de induzir uma resposta imunológica, ou 
seja, qualquer substância que, quando introduzida no nosso organismo, responda produzindo 
defesas. 
Hapteno é uma substância que por si só não tem capacidade de induzir uma resposta 
imunológica, porém acoplada (ligações covalentes) a uma substância transportadora, tem a 
capacidade de aumentar a eficácia da resposta imunológica. 
A epítope ou determinante antigénico é a parte da estrutura antigénica que faz a indução da 
resposta imune. A conformação da estrutura antigénica é extremamente importante para a resposta 
que ela induz. Anticorpos são imunoglobulinas produzidas para responder a um antigénio ou 
imunogénio. 
Os fatores que influenciam a imunogenicidade dependem: da contribuição do imunogénio 
(tamanho, composição química, forma física e degradabilidade). De uma forma geral, quanto maior 
uma proteína, maior imunogenicidade ela tem. Quanto mais estranha ao nosso organismo for a 
substância, mais imunogénica ela é. Se uma substância tiver caraterísticas tais que tornem mais fácil 
degradá-la no meio fisiológico, esta substância será mais imunogénica. Dependem ainda da 
contribuição do sistema biológico (fatores genéticos, idade), do modo de administração (dose, via 
de administração, adjuvantes – substâncias que são introduzidas juntamente com a vacina). 
Quanto à natureza química do imunogénio, estepode ser uma proteína (geralmente são mais 
imunogénicas, principalmente quando estão combinadas com outros tipos), polissacáridos (LPS), 
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ácidos nucleicos (geralmente são fracos) e lípidos (são as substâncias menos imunogénicas, ou seja, 
são as substâncias que têm menor capacidade de desencadear uma resposta biológica). 
Existem antigénios T-dependentes e os T-independentes. 
o Os antigénios T-dependentes, tal como o nome indica, induzem uma resposta 
imunológica que envolve células T. Estruturalmente estes antigénios são caraterizados por 
possuírem algumas cópias de determinantes antigénicos muito diferentes, conseguindo 
uma resposta mais direcionada. Normalmente são proteínas. 
o Os antigénios T-independentes estimulam diretamente as células B a produzirem 
anticorpos sem a necessidade da célula T auxiliar. Em geral, polissacáridos são antigénios T-
independentes. As respostas a esses antígenos diferem das respostas a outros antígenos e 
caraterizam-se por possuírem o mesmo determinante antigénico repetido muitas vezes. 
Podem ser subdivididos em Tipo I e Tipo II baseado nas suas habilidades de ativar 
policlonalmente células B. Antigénios T-independentes Tipo I são ativadores policlonais 
enquanto Tipo II não. São geralmente mais resistentes à degradação, persistindo por 
períodos mais prolongados a estimular o sistema imune. 
Determinantes antigénicos reconhecidos por células T são criados pela sequência primária de 
aminoácidos em proteínas. Células T não reconhecem antigénios de polissacáridos ou de ácidos 
nucleicos. É, por essa razão, que polissacáridos são geralmente antigénios T-independentes e 
proteínas são geralmente antigénios T-dependentes. Os determinantes não devem estar localizados 
na superfície exposta do antigénio, uma vez que o reconhecimento do determinante pelas células T 
requer que o antigénio seja degradado proteoliticamente em péptidos menores. Péptidos livres não 
são reconhecidos pelas células T. Ao invés disso, os péptidos associam-se com moléculas codificadas 
pelo complexo major de histocompatibilidade (MHC) e é o complexo de moléculas do MHC+ péptido 
que é reconhecido pelas células T. Em geral, estes determinantes antigénicos são pequenos e são 
limitados a aproximadamente 8-15 aminoácidos. 
Determinantes antigénicos reconhecidos pelas células B e os anticorpos secretados pelas 
células B são criados pela sequência primária de resíduos no polímero (linear ou determinantes de 
sequência) e/ou pela estrutura da molécula secundária, terciária ou quaternária (determinantes 
conformacionais). Em geral, determinantes antigénicos são pequenos e são limitados a 
aproximadamente 4-8 resíduos (aminoácidos ou açúcares). O sítio de combinação do anticorpo 
acomoda um determinante antigénico de aproximadamente 4-8 resíduos. 
Superantigénios são um conjunto de moléculas que têm capacidade de estimular diretamente 
as células T, sem serem apresentadas pelo complexo-MHC, ou seja, não precisam de passar pelo 
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macrófago para serem processadas e apresentadas às células T. Ativam grande parte das células T 
ao contrário dos antigénios T-dependentes convencionais. 
Determinantes reconhecidos pelos componentes do sistema imune inato (não específico) difere 
daqueles reconhecidos pelo sistema imune adaptativo (específico). Anticorpos e recetores de células 
B e T reconhecem determinantes separados e demonstram um elevado grau de especificidade, 
permitindo ao sistema imune adaptativo reconhecer e reagir a um agente patogénico particular. 
Contrariamente, componentes do sistema imune inato reconhecem padrões moleculares variados 
encontrados em agentes patogénicos, mas não no hospedeiro. Dessa forma, estes são desprovidos 
do elevado grau de especificidade visto no sistema imune adaptativo. Os padrões moleculares 
variados reconhecidos pelo sistema imune inato são chamados PAMPS (padrões moleculares 
associados a patógenios) e os recetores de PAMPS são chamados PRRs (padrões de reconhecimento 
de receptores). Um PRR particular pode reconhecer um padrão molecular que deve estar presente 
numa quantidade de patógenios diferentes, permitindo ao recetor reconhecer uma variedade de 
patógenios diferentes. 
PAMP PRR 
Consequências Biológicas da 
Interação 
LPS (lipossacárido de 
bactéria Gram Negativa) 
TLR-4 
Ativação do macrófago; Secreção de 
citoquinas inflamatórias 
Parede celular Complemento 
Opsonização; Ativação do 
complemento 
Lipoproteínas (bactéria Gram 
Positiva) 
TLR-2 
Ativação do macrófago; Secreção de 
citoquinas inflamatórias 
Flagelina TLR-5 
Ativação do macrófago; Secreção de 
citoquinas inflamatórias 
RNA viral TLR-7 Produção de interferão (antiviral) 
 
Drifts antigénicos ocorrem continuamente e correspondem a pequenas variações na estrutura 
antigénica do vírus dentro do mesmo subtipo, sendo responsáveis pelo aparecimento de novas 
estirpes todos os anos. 
Shifts antigénicos são mutações genéticas profundas e recombinações genéticas de vírus de 
diferentes origens, dando origem a novos subtipos ou novos vírus com patogenicidade imprevisível. 
 
4. Imunoglobulinas 
 
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Imunoglobulinas, por definição, são glicoproteínas produzidas pelos plasmócitos, constituídas por 
uma unidade central formada por duas cadeias pesadas e duas cadeias leves que estão ligadas entre 
si por ligações dissulfúricas (intra e intercadeia). As funções gerais das imunoglobulinas são: a ligação 
a uma estrutura antigénica (a partir da parte Fab) e funções efetoras (parte Fc) que permitem ligar-
se a recetores de células e fixar o complemento. A parte F(ab')2 liga-se ao antigénio mas não medeia 
as funções efetoras dos anticorpos. 
Cada uma das cadeias das imunoglobulinas é constituída por grupos chamados domínios 
constantes e domínios variáveis. Os primeiros são locais que reconhecem o complemento, enquanto 
que os segundos são os locais onde o antigénio se liga (regiões hipervariáveis). 
Anticorpos com especificidades diferentes (i.e. diferentes sítios de combinação) têm diferentes 
regiões determinadoras de complementaridade, enquanto que anticorpos de exatamente mesma 
especificidade têm regiões determinadoras de complementaridade idênticas (i.e. CDR é o sítio de 
combinação do anticorpo). Regiões determinadoras de complementaridade são encontradas em 
ambas as cadeias H e L. 
Existe ainda uma região de dobradiça, que é a zona onde há a inserção das cadeias leves, que é a 
zona onde a imunoglobulina pode dobrar (zona flexível). 
O que define a classe de uma imunoglobulina são os domínios constantes das cadeias pesadas. 
Então, em termos gerais, existem cadeias IgG (composta por cadeias pesadas γ), IgM (composta por 
cadeias pesadas µ), IgA (composta por cadeias pesadas α), IgD (composta por cadeias pesadas δ), IgE 
(composta por cadeias pesadas ε) As subclasses surgem de variações pontuais a nível dos 
aminoácidos dos domínios constantes da cadeia pesada. 
Subclasses de IgG 
o IgG1 – Cadeias pesadas gama 1 
o IgG2 - Cadeias pesadas gama 2 
o IgG3 - Cadeias pesadas gama 3 
o IgG4 - Cadeias pesadas gama 4 
Subclasses de IgA 
o IgA1 - Cadeias pesadas alfa 1 
o IgA2 - Cadeias pesadas alfa 
Imunoglobulinas podem ser também classificadas pelo tipo de cadeia leve que possuem. Tipos 
de cadeia leve são baseados na diferença de sequência de aminoácidos na região constante da 
cadeia leve. Essas diferenças são detetadas por meios sorológicos: (1) Cadeias leves kappa e (2) 
Cadeias leves lambda. 
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Imunoglobulinas são nomeadas com base na classe, ou na subclasse de cadeia pesada e tipo ou 
subtipo de cadeia leve. 
As IgG são as mais abundantes no soro e apresentam estrutura 7S e monomérica. São as únicas 
que têm capacidade de atravessar a barreira placentária. Apresentam ainda a capacidade de fixar o 
complemento e de se ligarem às células (macrófagos, monócitose alguns linfócitos), através da parte 
Fc. Mas nem todas as subclasses se ligam com a mesma eficiência. O termo opsonina é usado para 
descrever substâncias que aumentam a fagocitose. A IgG é uma boa opsonina. 
 
 
As IgM são estruturas maiores e pentaméricas e apresentam uma cadeia J que faz a junção entre 
as 5 unidades e um domínio constante extra. IgM é a primeira Ig a ser produzida no feto pelas células 
B. Podem funcionar como opsonina, fixar o complemento ou ligar-se às células. 
 
As IgA são estruturas monoméricas ou diméricas com duas subunidades unidas pela cadeia J à 
qual se junta uma peça secretora (proteína). Normalmente não ativa o complemento, a menos que 
estejam agregadas. 
Aumentadas Diminuídas 
Infeções granulomatosas crónicas Agamaglobulinemia 
Hiperimunização Aplasia linfoide 
Desnutrição severa Proteinemia de Bence Jones 
Artrite reumatoide Leucemia linfoblástica crónica 
Todos os tipos de infeções (em geral) Deficiência seletiva IgG e IgA 
Aumentadas Diminuídas 
Macroglobulinemia Doenças linfoproliferativas 
Tripanossomíase Aplasia linfoide 
Actinomicoses Agamaglobulinemia 
Malária Mieloma de IgA e Ig 
Mononucleose infeciosa Leucemia linfoblástica crônica 
Aumentadas Diminuídas 
cirrose hepática estádios de imunodeficiência 
doenças autoimunes síndromes de má absorção 
infeções crónicas aplasia linfoide 
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As IgD possuem estrutura monomérica (baixas doses no soro) e o seu grande papel é o de 
recetoras na superfície das células, função que é facilitada pela “cauda” que possuem. Esta permite 
a fixação à membrana das células. Possuem ainda uma maior quantidade de resíduos glicosídicos e 
fixam o complemento. Estão aumentadas em infeções crónicas e mielomas IgD. 
 
As IgE são estruturas monoméricas (menos abundante no soro) com um domínio constante 
extra. Ligam-se fortemente aos recetores Fc dos basófilos e mastócitos, estando assim envolvidas 
em reações alérgicas e doenças parasitárias. Não fixam o complemento. 
 
 
5. Estrutura Básica das Imunoglobulinas 
 
Os isotipos são variações dos domínios constantes, tanto nas cadeias pesadas como nas cadeias 
leves. Estas variações servem para fazer a caraterização de algumas patologias e para o diagnóstico 
de imunodeficiências. Os idiotipos correspondem a variações nos domínios variáveis das cadeias 
leves e pesadas. 
Os halotipos são igualmente alterações nos domínios constantes só que, neste caso, trata-se de 
alterações pontuais nos aminoácidos. Geralmente as variações pontuais dos halotipos nas cadeias 
pesadas e nas cadeias leves variam de indivíduo para indivíduo. Halotipos têm muita importância em 
várias situações como na monitorização de enxertos da medula óssea, na medicina forense e em 
testes de paternidade. 
Para a produção de imunoglobulinas há, em primeiro lugar, a produção da cadeia pesada. Para 
isso, é necessário a junção DJ (após a 1ª recombinação), a junção VDJ (após a 2ª recombinação) e a 
transcrição V-DJ. Só quando a produção da cadeia pesada está concluída, é que começa a produção 
da cadeia leve. Para isto, são necessárias a junção VJ e a transcrição VJ que produz ou a cadeia leve 
λ ou a cadeia leve k. Após o 1º contacto com o antigénio, há a produção de IgM e IgD. Num 2º 
contacto com o antigénio, dependendo do tipo, há produção de IgG, IgA ou IgE. 
mieloma de IgA leucemia linfoblástica aguda 
Aumentadas Diminuídas 
Doenças de pele atópicas Agamaglobulinemia congênita 
Febre do feno Hipogamaglobulinemia 
Choque anafilático 
Mieloma de IgE 
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As teorias que têm tentado explicar a origem da diversidade de anticorpos apresentam-se em 
duas categorias principais: 
o Teoria da linha germinativa: esta teoria afirma que temos um gene de região V diferente 
para cada anticorpo. 
o Teoria da mutação somática: esta teoria afirma que temos um ou poucos genes na região V 
e a diversidade é gerada por mutações somáticas que ocorrem nesses genes. 
Inicialmente, para a reação antigénio-anticorpo havia o conceito de “chave-ferradura”. Estas 
ligações eram não-covalentes. Atualmente, estes termos estão em desuso e utilizam-se 
essencialmente os conceitos afinidade e avidez. 
A afinidade é a capacidade com que um anticorpo reconhece um antigénio. A avidez 
corresponde à força da reação de reconhecimento do antigénio pelo anticorpo. Baixa afinidade 
verifica-se quando o antigénio e o anticorpo não encaixam por completo. 
Devido a reações cruzadas entre determinantes antigénicos de estrutura similar, um anticorpo 
pode frequentemente reagir com mais de um determinante antigénico. Isso se chama multi-
especificidade. Esta multi-especificidade também contribui para a diversidade de anticorpos. 
A resposta humoral apresenta várias caraterísticas, nomeadamente a diferenciação entre 
antigénios próprios e não próprios, a memória imunológica e a especificidade da resposta 
imunológica. 
Para a formação de anticorpos existem 6 fases: imunogénio; cinética da resposta humoral a 
antigénios T-dependentes; especificidade da resposta imunológica primária e secundária; alterações 
qualitativas da resposta primária e secundária; modificações celulares durante a resposta primária e 
secundária a antigénios T-dependentes; resposta humoral a antigénios T-independentes; 
“switching” de classe; imunoglobulinas de membrana e secretadas. 
Na fase imunogénio, existe uma eliminação após a 1ª injeção onde existem 3 fases: fase de 
equilíbrio, onde o antigénio está em equilíbrio vascular e extravascular; fase de decaimento 
catabólico, onde o antigénio é metabolizado por células hospedeiras e enzimas; fase de eliminação, 
onde o anticorpo recém-sintetizado se combina com o antigénio. Pode existir ainda uma 2ª injeção, 
se houver anticorpo a circular no soro, provocando uma eliminação imune rápida. Se não houver 
anticorpo a circular no soro, a 2ª injeção resulta em todas as 3 fases, mas a fase de eliminação é 
acelerada. 
Na cinética da resposta humoral a antigénios T-dependentes, há uma resposta primária 
(produção de IgM), que contém a fase lag (antigénio é reconhecido e as células começam a 
proliferar), fase log (concentração do anticorpo aumenta exponencialmente), plateau (equilíbrio 
entre o antigénio e anticorpo) e o declínio (maior degradação do anticorpo em relação à sua síntese). 
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Na resposta secundária (produção de IgG), a fase lag é muito mais curta, a fase log é mais rápida, a 
fase plateau mantém-se e o declínio é mais lento. 
Na especificidade das respostas primária e secundária, o anticorpo produzido em resposta a um 
antigénio é específico para aquele antigénio, embora possa também fazer reação cruzada com 
outros antigénios que sejam estruturalmente semelhantes ao antigénio que lhe deu origem. 
Relativamente às mudanças qualitativas no anticorpo durante as respostas primária e 
secundária: 
o Variação de classe de Ig 
▪ Na resposta primária a classe principal de anticorpo produzido é a IgM, enquanto 
que na resposta secundária é IgG (ou IgA ou IgE). 
o Afinidade 
▪ A afinidade de IgG produzidas aumenta progressivamente durante a resposta, 
particularmente após doses pequenas do antigénio. Isso é chamado de maturação 
por afinidade. Esta maturação é mais pronunciada após uma segunda provocação 
pelo antigénio. 
o Avidez 
▪ Como consequência do aumento de afinidade, a avidez dos anticorpos aumenta 
durante a resposta. 
o Reatividade-Cruzada 
▪ Como resultado da afinidade tardia aumentada na resposta, também ocorre um 
aumento na reatividade cruzada detetável. 
Quanto às modificações celulares, durante a resposta primária, há a fase lag (onde os linfócitos 
T e B começam a proliferar), a fase log, fase estacionária (taxa de síntese igual à taxa de eliminação) 
e a fase de declínio. Durante a resposta secundária, a fase lag é mais curta e, consequentemente, a 
fase log atinge níveis mais elevados. As IgG sãoas primeiras a ser produzidas na resposta secundária. 
Na resposta humoral a antigénio T-independente, há produção de quase exclusivamente IgM e 
não há resposta secundária. 
Durante uma resposta por anticorpos a um antigénio T-dependente ocorre uma mudança na 
classe de Ig produzida de IgM para algumas outras classes (exceto IgD). 
Uma imunoglobulina pode ser membranar ou secretada de acordo com o local poli-A utilizado. 
Se a imunoglobulina é membranar vai para a membrana e se é secretada vai para o sangue. 
 
6. Complemento 
 
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O complemento, enquanto sistema, é um conjunto de proteínas enzimáticas, que existem no 
soro e que exercem funções no âmbito da imunidade inata. Este apresenta fatores que vão controlar 
a sua ativação como, por exemplo, o DAF e a substância H. 
Os elementos do complemento intervêm essencialmente em 3 grandes pontos: na fase de 
inflamação, na opsonização de partículas antigénicas e na destruição de microrganismos. 
Este complexo pode ser ativado de várias formas: 
o Via clássica, onde temos a ligação do complexo imunológico ao fator C1q (1º fator do 
complemento). Nesta via, são necessárias pelo menos 2 moléculas de IgG ou uma molécula 
de IgM. 
▪ Na via clássica, existem as proteínas de ativação e estas são: complexo C1qrs, C2, C3 
e C4. Existem também as proteínas de controlo que são: C1- INH (proteína inibidora) 
e C4-BP. Quando há ligação do C1q ao anticorpo, à parte da cadeia pesada no 
domínio constante, há o intercalar da subunidade s e r. Assim sendo, 
obrigatoriamente é necessário o complexo imunológico C1qrs. Este complexo 
ativado ativa o C4 e dá 2 subunidades: C4a e C4b. O C4b é depositado à superfície da 
célula, enquanto que o C4a é libertado para a corrente sanguínea. Desta forma, há 
ativação de C2, que é quebrado em C2a e C2b. O C2a é depositado à superfície da 
célula, juntamente com o C4b, enquanto que o C2b é eliminado para a corrente 
sanguínea. O complexo C4b,2a é chamado de C3 convertase. Esta vai quebrar o C3 
em C3a e C3b. O C3b deposita-se na superfície, juntamente com as outras 2 
subunidades, enquanto que o C3a é libertado para a corrente sanguínea. O complexo 
C4b,2a,3b é chamado C5 convertase. 
▪ As doenças associadas aos componentes da via clássica são síndrome do complexo 
imune e infeções piogénicas 
o Via alternativa, feita pelo LPS, agentes microbianos (não necessita da presença de anticorpo). 
▪ Na via alternativa, existem as proteínas de ativação que são a C3, fatores B e D e 
properdina. Existem também as proteínas de controlo, que são os fatores I e H, DAF 
e CR1. Existe uma ativação espontânea do C3, que é quebrado em C3a e C3b. Tal 
como na via clássica, o C3a vai para a corrente sanguínea e o C3b deposita-se. Neste 
ponto existe a sustância B que estabiliza o C3b, ligando-se a ele. Mas, para isso, tem 
de ser quebrada em Ba e Bb. A Ba vai para a corrente e o Bb estabiliza o C3b, 
formando a C3 convertase (C3b, Bb). Esta C3 convertase, tal como o nome indica, 
tem capacidade de converter mais moléculas de C3 em C3a e C3b, que se deposita 
na superfície da célula. O complexo C3b, Bb, C3b denomina-se C5 convertase. 
o Via da lectina, outra via de ativação do complemento. 
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▪ Nesta via temos um conjunto de proteínas chamadas proteínas de ligação à manose 
e serina-proteases associadas a manose (MASP1 e MASP2). Nesta via, a MASP 1 e 
MASP2 fazem uma ativação ao nível do C4. O C4 quebra em C4a e C4b, e este último 
deposita-se no interior da célula. O C4b quebra o C2 em C2a e C2b. O C2a deposita-
se no interior da célula. Aqui, a C3 convertase formada é igual à da via clássica 
(C4b,2a). Trata-se de uma via idêntica à via clássica, apenas a fase inicial de ativação 
é que é diferente. 
o Via da lítica, outra via de ativação do complemento e possui um conjunto de proteínas 
chamadas proteínas de ativação: C5, C6, C7, C8 e C9. Tem ainda uma proteína de controlo 
designada proteína S (vitronectina). 
▪ Para esta via, é indiferente se a C5 convertase provém da via clássica, da via 
alternativa ou da via lectina. A C5 convertase quebra a C5 em C5a e C5b, que vai 
depositar-se no interior da membrana das células. A C5b vai ativar a C6, que se 
deposita. A C6 ativada ativa a C7, que também se deposita. A C7 ativa a C8, que se 
deposita na célula. A C8 ativada vai ativar um túbulo de moléculas de complemento 
de C9, que também se deposita e forma o complexo de ataque. 
▪ A doença maioritariamente associada aos componentes do complexo de ataque à 
membrana é a infeção recidivante por Neisseria. 
Ativação do complemento resulta na produção de várias moléculas biologicamente ativas que 
contribuem para a resistência, anafilaxia e inflamação. 
o Produção de Cininas (C2b) 
o Anafilotoxinas (C4a, C3a e C5a) 
o Causam desgranulação dos mastócitos, contração do músculo liso, aumento da 
permeabilidade capilar e são quimiotáticos para neutrófilos e monócitos; 
o Fatores Quimiotáticos (C5a e MAC) 
o Potentes ativadores de neutrófilos, basófilos e macrófagos e causam indução de 
moléculas de adesão nas células endoteliais vasculares; 
o Opsoninas (C3b e C4b) 
o Promovem a fagocitose; 
O papel dos fatores do complemento são, resumidamente, a opsonização, o envolvimento na 
lise e a ativação da células fagocíticas. 
 
7. Mecanismo de Diversidade de Células B 
 
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Os linfócitos B e T são células mononucleares do sangue periférico ou do parênquima dos órgãos 
linfoides. São células responsáveis pela resposta imunológica adaptativa. 
Estas células normalmente estão localizadas nos órgãos linfoides classificados como primários 
ou secundários. Nos órgãos linfoides primários é onde ocorre a produção e maturação dos linfócitos 
e estão incluídos a medula óssea e o timo (onde adquirem caraterísticas de linfócitos T). Nos órgãos 
linfoides secundários existe a resposta imunológica. Temos o baço, onde existem células com 
antigénios provenientes do sangue, os nódulos linfáticos onde existem células que contactam com 
os antigénios presentes nos tecidos e os tecidos linfoides onde existem células que contactam com 
os antigénios provenientes das mucosas. 
Todos os linfócitos maduros apresentam recetores para antigénios. Assim, estes recetores 
garantem a ligação de um determinado agente biológico, mais especificamente de uma parte dele, 
o epítope, e leva à estimulação dessas mesmas células. 
O TCR (recetor do linfócito T) reconhece o antigénio sempre no contexto MHC classe I ou classe 
II dependendo do tipo de antigénio, à exceção dos superantigénios, que se ligam diretamente aos 
domínios variáveis ou constantes do TCR. Existe também o BCR (recetor do linfócito B), onde o 
antigénio se liga à parte Fab. 
Como explicar a capacidade das células para reconhecer uma diversidade tão grande de 
antigénios? Quando uma célula entra em contacto com os antigénios, há uma indução da 
proliferação celular existindo células que duplicam, que expandem clonalmente, e no final irão existir 
as células de memória em conjunto com plasmócitos que levam à produção de anticorpos. 
Os recetores para antigénios nos linfócitos B faz-se através de uma unidade monomérica de 
imunoglobulinas IgM ou BCR. Essa unidade apresenta um domínio constante onde se faz a ligação à 
célula e domínios variáveis, tanto da cadeia pesada como da cadeia leve, onde existe a estrutura Fab 
onde se liga a estrutura antigénica. 
Cada domínio variável apresenta um “local de encaixe” para o antigénio, ou seja, apresenta 
especificidade. Estes rearranjos são resultantes do rearranjo VDJ que, durante o desenvolvimento 
dos linfócitos, é realizado seguindo uma sequência de eventos, orquestrada pela expressão de 
enzimas em determinada fase da diferenciação celular. As enzimas de recombinação são a RAG1 e 
Tdt. 
A RAG1 e RAG2 geralmente são denominadas por genes ativadores de recombinação e a sua 
funçãoé a clivagem endonucleotídica. A Tdt tem a função de adicionar nucleótidos ao acaso no local 
das extremidades das cadeias de DNA. 
O mecanismo que garante o linfócito maduro em especificidade única designa-se exclusão 
alélica. Assim, um único alelo da cadeia pesada é expresso no linfócito, garantindo que cada linfócito 
maduro só expresse um tipo de recetor de antigénio. 
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A sinalização via BCR reduz a atividade das enzimas de recombinação VDJ, por isso, quando 
ocorre recombinação estas enzimas ficam inativas, ou seja, ocorre degradação de RAG2 e altera-se 
a acessibilidade do locus da cadeia pesada à maquinaria de recombinação. 
Assim, os mecanismos que aumentam a diversidade molecular e funcional das imunoglobulinas 
em linfócitos maduros e após o estímulo antigénico nos órgãos linfoides secundários são: a 
diversificação do gene de imunoglobulina via hipermutação somática, podendo aumentar a 
afinidade ao antigénio, e a recombinação de mudança de classe, variando a classe de 
imunoglobulinas específicas ao antigénio. 
A hipermutação somática define-se como a inclusão de nucleotídeos no gene da 
imunoglobulina, após o estímulo ao antigénio, como parte da resposta do órgão linfoide secundário. 
Para controlar a ação de linfócitos reativos aos componentes do próprio organismo são utilizados 
mecanismos moleculares e celulares que determinam a eliminação ou imunorregulação dos 
linfócitos autorreativos e isto é chamado de tolerância imunológica. Os mecanismos responsáveis 
pela indução de tolerância podem agrupar-se em dois: mecanismos de tolerância central e 
mecanismos de tolerância periférica. 
A tolerância central, considerada predominante é induzida nos órgãos linfoides primários e é 
responsável pela indução de tolerância a antigénios próprios. Por exemplo, a indução de tolerância 
por parte dos linfócitos T CD4+ e CD8+ ocorre no timo através da deleção clonal de linfócitos T, 
reativos contra antigénios próprios apresentados por células epiteliais e células dendríticas da zona 
medular no contexto de moléculas de MHC classe II e classe I, respetivamente. 
Por outro lado, a tolerância periférica é responsável pela eliminação e/ou inativação de clones de 
linfócitos que escaparam aos mecanismos de tolerância central, funcionando como um mecanismo 
de controlo de linfócitos autorreativos alternativo, não menos importante. 
Enquanto a tolerância central ao nível dos linfócitos T CD4+ é dependente sobretudo da 
apresentação de péptidos resultantes do processamento de antigénios endocitados por células 
dendríticas do timo em moléculas de MHC classe II, a tolerância central ao nível dos linfócitos T CD8+ 
é dependente da apresentação de péptidos derivados de antigénios endógenos por células epiteliais 
e células dendríticas da zona medular em moléculas de MHC classe I. 
 
8. Ontogenia de Células T 
 
As células do sistema imunológico são produzidas na medula óssea dos ossos longos. Essas células 
passam no timo (quando falamos em linfócitos T CD4 e CD8) onde sofrem um conjunto de 
modificações, adquirindo alguns marcadores à superfície (CD44 E CD25) que posteriormente vão 
fazer o rearranjo do TCR. Numa fase inicial, temos somente os clones que não são capazes de 
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reconhecer os autoantigénios e que passam para a diferenciação final; os clones que reconhecem 
sofrem apoptose. Os que passam à diferenciação final vão ser diferenciados em CD4 e CD8 ou células 
T reguladoras. Podem depois ser diferenciadas em células T citotóxicas ou células T auxiliares. 
Assim, os precursores dos linfócitos T migram para o timo para se diferenciarem, através da 
medula óssea. Depois migram para os órgãos linfoides secundários numa fase de maturação. As 
células epiteliais tímicas e os linfócitos T imaturos interagem durante o processo de diferenciação, 
permitindo as diferentes transformações e as aquisições dos diferentes marcadores celulares. 
Relativamente à estrutura tímica, as células dendríticas e os macrófagos interagem com os 
diferentes timócitos, levando à sua diferenciação para células mais maduras: CD4 ou CD8. Estando 
prontas, nesta fase, para entrarem nos órgãos linfoides secundários. 
O timo é um órgão que vai diminuindo o seu tamanho e a sua função na produção de células T 
com a idade. A partir dos 50 anos, o timo é pouco funcional. 
As células dendríticas interagem com os timócitos a nível do córtex e estes são duplamente 
negativos, ou seja, são células que ainda não atingiram nenhum marcador (CD4, CD3 ou CD8). Após 
a interação, os timócitos vão ficar duplamente positivos. Isto é chamado de seleção positiva: os 
timócitos diferenciam-se em timócitos maduros, em que são CD4 ou CD8. Nesta fase, já há uma 
interação com as células apresentadoras de antigénio (macrófagos e células dendríticas) que vão 
expandir a nível dos órgãos linfoides secundários. 
O TCR pertence às superfamílias das imunoglobulinas, porque é constituído por domínios 
constantes e variáveis, e nos domínios variáveis da cadeia alfa, beta, gama ou delta (dependendo do 
tipo de TCR) existem locais de ligação ao antigénio. 
O timócito passa por diferentes estadios. Uma fase inicial duplamente negativa e depois 
duplamente positiva e, posteriormente, faz-se uma seleção positiva para obtermos linfócitos T CD4 
ou CD8. Durante este processo dá-se o rearranjo do TCR: um 1º rearranjo DJ, seguidamente um VDJ 
e por último um VJ. Existem diferentes marcadores que as células vão adquirindo ao longo das 
diferentes fases de diferenciação, adquirindo também funções muito importantes (exemplo: o CD25 
é um recetor da interleuquina 2 (induz proliferação celular); o CD4 e CD8 são co-recetores; a RAG1 
e RAG2 são importantes para o rearranjo). 
Do cortéx tímico para a medula temos as células tronco, que seguidamente passam a pró-t devido 
à expressão de certos marcadores; as pré-t onde temos a expressão das cadeias do TCR; células 
duplamente positivas; células positivamente únicas (CD4 ou CD8 – células T imatura) sendo 
posteriormente lançadas para os órgãos linfoides secundários. 
Os genes dos recetores dos linfócitos T são gerados por recombinação genética. O mecanismo é 
semelhante ao mecanismo que existe nas imunoglobulinas. Existem genes que codificam para os 
domínios variáveis, de junção e constantes na célula tronco, que por recombinação VJ escolhemos 
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o gene de junção do TCR. Seguidamente, por transcrição e splicing, temos a constituição da cadeia 
alfa e beta do TCR (mecanismo igual para as duas cadeias). 
Existem 2 tipos de células apresentadoras de antigénio: células B e células fagocíticas 
(macrófagos, células dendríticas e fibroblastos). A célula B tem uma caraterística muito importante: 
consegue fazer o reconhecimento dos antigénios na forma nativa, reconhecendo os epítopes 
presentes nas superfícies dos mesmos, levando à proliferação das células B em plasmócitos que 
produzem anticorpos direcionados para o antigénio que reconhece inicialmente. Estes anticorpos 
podem ser: neutralizantes, que neutralizam o microrganismo ou os produtos libertados por este, e 
podem ligam-se à superfície do próprio microrganismo e tentar fazer a sua eliminação por ativação 
de complemento ou por mecanismos de citotoxicidade. 
O TCR liga-se aos antigénios processados pelas células apresentadoras, contrariamente às células 
B. Este só consegue reconhecer o antigénio quando este é processado/fagocitado e posteriormente 
apresentado no contexto MHC classe II à sua superfície. 
Todos os linfócitos T têm uma caraterística em comum: apresentam o marcador CD3+, que 
reconhece péptidos associados às moléculas do MHC (classe I ou II). Os linfócitos T auxiliares (Th) 
produzem citoquinas, promovendo a resposta imunológica, e apresentam um marcador exclusivo, o 
CD4. Os linfócitos T citotóxicos (Tc) destroem células infetadas e tumorais, possuindo um marcador 
exclusivo,o CD8. Os linfócitos T reguladores (Tregs) suprimem a resposta imunológica e expressam 
o marcador exclusivo, o fator de transcrição Foxp3 (intracelular). 
No timo, os linfócitos apresentam todos marcadores CD45, que depois se diferenciam: em CD8 
com marcador CD3 e CD8 (citotóxicos); em CD4 com marcador CD3 e CD4 (auxiliares); com marcador 
CD4 e CD25 (reguladores). 
Na periferia, os linfócitos T citotóxicos estão associados a destruição de células infetadas por 
vírus, células tumorais, ou seja, células que estão danificadas. Os linfócitos T auxiliares vão auxiliar 
os outros linfócitos e células na resposta imune. Os linfócitos T reguladores vão impedir a 
exacerbação da resposta imunológica. 
Os linfócitos T CD4 influenciam tanto as funções imunológicas através de interleuquinas como 
através de moléculas de superfície. Toda a interação celular faz-se de duas formas: por contacto 
célula a célula e à distância através de mediadores (interleuquinas). Numa fase inicial, o macrófago 
faz a fagocitose do antigénio extracelular. Após fagocitose vai processá-lo, quebrando-o em péptidos 
e apresentado posteriormente à sua superfície no contexto MHC (CD4-classe II ou CD8-classe I) aos 
linfócitos T. Os linfócitos T podem libertar interleuquinas ou ativar outros macrófagos, ajudando na 
eliminação do microrganismo. Por outro lado, os linfócitos B apresentam os antigénios à sua 
superfície (reconhecido pelo BCR). Deste reconhecimento, o antigénio é processado e apresentado 
aos linfócitos T CD4 (classe II), que vão libertar interleuquinas que podem levar à ativação de novos 
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linfócitos B para se transformarem em plasmócitos e produzirem anticorpos que podem ser 
neutralizadores do antigénio, formando o complexo imunológico, e eliminado. 
As interleuquinas ou citoquinas apresentam como propriedades gerais: 
o pequenas proteínas secretadas que medeiam e regulam a função celular via expressão 
genética; agem após ligação a recetores específicos de membrana que sinalizam a resposta 
da célula, ou seja, as interleuquinas têm sempre de se ligar a um recetor para desempenhar 
a sua função; 
o as respostas às citoquinas incluem o aumento ou diminuição da expressão de proteínas 
secretadas ou de membrana, proliferação e diferenciação celular; 
o as citoquinas podem atuar sobre as células que as segregam como uma ação autócrina 
(localmente), sobre as células vizinhas – ação parácrina – ou, em alguns casos, em células 
distantes, noutros órgãos ou tecido – ação endócrina; 
o as citoquinas são frequentemente associadas a uma cascata de eventos moleculares, tal 
como uma citoquina estimula as células alvo para fazer citoquinas adicionais (do mesmo tipo 
ou de um tipo diferente de citoquina). 
Quando temos uma citoquina que atua a nível de um recetor, vai haver uma indução de sinal e 
ativação de genes que codificam para determinadas interleuquinas que levam à sua libertação para 
fazer o efeito biológico. 
As células T citotóxicas (linfócito T CD8+) são células assassinas que fazem parte da imunidade 
adaptativa. Quando temos uma célula infetada por um vírus, vamos também apresentar uma célula 
T citotóxica com um recetor CD8, que reconhece o péptido viral (apresentado pela célula infetada) 
induzindo ao seus mecanismos de citotoxicidade. 
Quando existem células infetadas, as etapas de ativação das células citotóxicas na morte destas 
incluem o APC (célula infetada) que, após processar o antigénio apresenta-o, no contexto MHC classe 
I. O linfócito T CD8, para reconhecer tem de ter sempre 2 sinais: reconhecer o péptido através do 
MHC classe I (TCR); através do reconhecimento de moléculas co-estimulatórias (B7 na célula 
infetada e CD28 na célula T). 
Seguidamente vai ocorrer libertação de interleuquinas, IL-2, que vão atuar sobre a própria célula 
T citotóxica ou atuar nas células à distância, levando à proliferação celular, sinalização e ativação das 
células T citotóxicas específicas para este tipo de antigénio. 
Em tecidos infetados/células solúveis, as células T citotóxicas têm um efeito muito semelhante. 
As células T CD8 vão reconhecer os péptidos à superfície das células afetadas no tecido, onde vão 
ter uma ação de matar a célula infetada. 
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Os mecanismos de morte da célula alvo são: 
o expressão de alguns marcadores, CD95 a nível da célula infetada e reconhecimento por parte 
das células efetoras; 
o produção de granzimas B e perfurinas pela célula citotóxica, que podem atuar na célula alvo. 
Isto a um nível muito próximo – mecanismo CTL-citotóxico dependente de linfócitos T – como 
consequência vai ativar um conjunto de mecanismos no interior da célula infetada, caspases 
3, 8 e 10 que leva à apoptose e morte celular. 
A função dos linfócitos T reguladores são de regulação a diferentes níveis: 
o regulação feita a nível de apresentação do antigénio ao linfócito T, inibindo a resposta do 
linfócito T, bloqueando o reconhecimento; 
o inibição da proliferação das células efetoras pela libertação de citoquinas: IL-10 e TGF-beta 
pelas células T reguladoras. Bloqueando a proliferação, bloqueia-se a libertação do interferão 
gama e, consequentemente a ativação do macrófago. 
A célula apresentadora de antigénio apresenta o linfócito T auxiliador à estrutura antigénica no 
contexto MHC II (CD4). Ocorre ativação e libertação de interleuquinas (IL-2) pelo próprio CD4, que 
podem atuar na célula efetora. Estas células proliferam: uma parte são células de memória que se 
diferenciam, libertando interleuquinas que levam à ativação de células citotóxicas; 
o Uma parte fica células de memória e outra faz a sua função de citotoxicidade através do 
mecanismo CTL levando à morte de outras células; 
o Outra parte ativa outras estruturas celulares, também pela libertação de interleuquinas como 
as células B, ativando-as e uma parte fica células de memória e outra plasmócitos. 
Como conclusões, os linfócitos T que se diferenciam no timo e participam na manutenção da 
homeostase, “resposta celular”, são as principais células; A diversidade dos genes dos recetores TCR 
é gerada por recombinação somática; Os linfócitos T efetuam as suas funções após reconhecimento 
de péptidos a partir de antigénios processados (exceção: superantigénios); Os linfócitos T 
auxiliadores secretam citoquinas, influenciando outras células do sistema imunológico; Os linfócitos 
T citotóxicos são ativados e podem determinar a eliminação de células alteradas (patogénicos 
intracelulares ou antigénios tumorais) por mecanismo de apoptose; Os linfócitos T regulatórios 
suprimem respostas imunológicas ou inadequadas. 
 
9. Células MHC 
 
É consensual que as moléculas de MHC clássicas funcionam como recetores, complexados ou 
não, com péptidos e lípidos, com a capacidade de interagir com uma variedade de recetores 
presentes na superfície dos linfócitos. Enquanto as moléculas de MHC classe I clássicas podem 
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interatuar com o recetor da célula T, o correcetor CD8 e alguns recetores NK, a capacidade de 
interação das moléculas de MHC classe II clássicas é mais restrita limitando-se ao recetor da célula 
T e ao correcetor CD4. 
Cruzamentos entre estirpes de ratinho diferentes permitiram determinar a existência de um locus 
que contribuía muito fortemente para a rejeição e de outros loci com menor influência. O locus 
dominante foi designado complexo major de histocompatibilidade ou MHC. 
Estudos posteriores de transplantação de células demonstraram que os genes do complexo MHC 
codificavam para glicoproteínas polimórficas de superfície que eram diferentes entre estirpes de 
ratinhos e que induziam a produção de aloanticorpos, isto é, anticorpos contra antigénios 
alogénicos. Uma vez que aloantigénios do segundo grupo eram os principais responsáveis pela 
rejeição, estes foram denominados como H-2. 
Existem 2 grandes grupos: MHC classe I e MHC classe II.As moléculas MHC-I estão presentes em 
quase todas as células com núcleo, enquanto que as moléculas de MHC-II são expressas em 3 tipos 
principais de células: linfócitos B, monócitos/macrófagos e células dendríticas. 
Uma caraterística importante das moléculas de MHC, tanto de classe I como de classe II, é a sua 
expressão codominante, isto é, as nossas células expressam tanto os alelos herdados da mãe como 
os herdados do pai, sendo que a combinação de moléculas de classe I e classe II expressas por uma 
pessoa constitui o haplótipo ou tipo de HLA. 
Na espécie humana, o MHC está localizado no braço curto do cromossoma 6, enquanto que em 
ratinhos se localiza no cromossoma 17. 
Os mecanismos de recombinação genética na origem de novos alelos correspondem a mutações 
pontuais e conversão génica, em que uma sequência de um gene é parcialmente substituída por 
sequências de outro gene. 
Os genes de HLA classe I mais relevantes do ponto de vista da resposta imunológica são aqueles 
que codificam para a cadeia pesada ou α das moléculas HLA-A, HLA-B e HLA-C. Os genes de HLA 
classe II mais relevantes são aqueles que codificam as cadeias α e β das moléculas clássicas HLA-DP, 
HLA-DQ e HLA-DR, 
As moléculas de MHC classe I (expresso à superfície de todas as células nucleares) são estruturas 
triméricas associadas de uma maneira não-covalente, constituídas por uma cadeia peptídica pesada 
α, possuindo 3 domínios extracelulares (α1, α2, α3) e uma cadeia polipeptídica leve designada por 
β2-microglobulina. Os domínios aminoterminais são altamente polimórficos e interagem para formar 
uma cavidade onde se liga o péptido. Estas moléculas de MHC classe I são especificamente 
reconhecidas pelos recetores das células T CD8+. O reconhecimento de péptidos apresentados por 
moléculas de MHC-I e por linfócitos T CD8+ é o resultado de dois tipos de interações: a interação do 
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recetor de linfócitos T CD8+ com o péptido e com regiões polimórficas das hélices α dos domínios α1 
e α2 e a interação do recetor CD8 com o domínio α3. Estes péptidos têm origem no citosol. 
As moléculas de MHC-II são estruturas trimérias associadas de um modo não covalente 
constituídas por duas cadeias polipeptídicas pesadas transmembranares: uma cadeia α com 2 
domínios extracelulares (α1 e α2) e uma cadeia β com dois domínios extracelulares (β1 e β2). Os 
segmentos aminoterminais α1 e α2 das cadeias de MHC-II formam uma cavidade onde se liga o 
péptido. À semelhança do que ocorre nas moléculas de MHC-I, devido à variabilidade dos 
aminoácidos, diferentes moléculas de MHC-II ligam e expõem diferentes péptidos, sendo 
especificamente reconhecidas pelos recetores das células T CD4+. O reconhecimento de péptidos 
apresentados por moléculas de MHC-I e por linfócitos T CD4+ é o resultado de dois tipos de 
interações: a interação do recetor do linfócito T CD4+ com o péptido e com regiões polimórficas das 
hélices α dos domínios α1 e β1; e a interação do correcetor CD4 com o domínio β2. Os péptidos têm 
origem em vesículas. 
As moléculas de MHC-I clássicas são constitutivamente expressas por virtualmente todas as 
células nucleadas. A expressão das moléculas de MHC-II clássicas é muito mais restrita, sendo apenas 
expressas de uma maneira constitutiva, pelas células apresentadores do antigénio ou APC, 
nomeadamente células B, monócitos, macrófagos e células dendríticas, assim como pelas células 
epiteliais do timo. As células cerebrais não expressam antigénios de classe II, com exceção das células 
da microglia. 
As moléculas de CD1 constituem uma família de MHC classe I não-clássicas, com caraterísticas 
estruturais e funcionais semelhantes. Em humanos foram identificados cinco genes diferentes 
localizados no cromossoma 1 e que codificam para as moléculas de CD1a, CD1b, CD1c, CD1d e CD1e. 
As moléculas CD1d são expressas por células epiteliais do intestino e do fígado. 
 
10. Células APC 
 
 Células B e células T reconhecem diferentes substâncias como antigénios e reconhecem de uma 
forma diferente. A célula B usa a imunoglobulina ligada à superfície da célula como um recetor e a 
especificidade deste recetor é a mesma da imunoglobulina que ela é capaz de secretar após a 
ativação. Contrariamente, a esmagadora maioria dos antigénios de células T são proteínas, e estas 
precisam de ser fragmentadas e reconhecidas em associação com produtos do MHC expressos na 
superfície de células nucleadas, mas não em forma solúvel. Células T estão agrupadas 
funcionalmente de acordo com a classe de moléculas de MHC que se associa com os fragmentos 
peptídicos da proteína: células T auxiliares reconhecem apenas aqueles péptidos associados com 
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moléculas de MHC classe II, e células T citotóxicas reconhecem apenas aqueles peptídios associados 
com moléculas de MHC classe I. 
 Superantigénios são antigénios que ativam células T policlonalmente para produzir grandes 
quantidades de citoquinas que podem ter efeitos patológicos. Esses antigénios devem ser 
apresentados às células T em associação com moléculas de MHC classe II mas o antigénio não precisa 
de ser processado. No caso de um superantigénio, a proteína intacta liga-se a moléculas do MHC 
classe II e a uma ou mais regiões Vβ do TCR. O antigénio não se liga à fenda de ligação ao péptido da 
molécula de MHC ou à região de ligação ao antigénio do TCR. Assim, qualquer célula T que usa uma 
Vβ particular no seu TCR será ativada por um superantigénio, resultando na ativação de um grande 
número de células T. Cada superantigénio se ligará a um conjunto diferentes de regiões Vβ. 
 Os três tipos principais de células apresentadoras de antigénios (APC) são, por ordem 
decrescente de capacidade apresentadora: linfócitos T, macrófagos, células dendríticas e células B, 
embora outras células, que expressem moléculas de MHC classe II possam agir como células 
apresentadoras de antigénios em alguns casos. Os macrófagos caraterizam-se por terem uma grande 
capacidade de endocitose, assim como por conterem uma grande quantidade de compartimentos 
acídicos ou fagolisossomas. Podem internalizar uma variedade de antigénios, os quais serão 
degradados e processados nos fagolisossomas. A capacidade dos linfócitos B de internalizar 
antigénios é bastante restrita, limitando-se bastante ao antigénio solúvel que se liga ao recetor do 
linfócito B, a imunoglobulina de membrana ou BCR. Este facto, juntamente com a elevada expressão 
de moléculas de MHC-II na superfície, vai determinar que a capacidade de apresentação de péptidos, 
processados intracelularmente pelos linfócitos B, esteja intimamente ligada à sua função de 
produção de anticorpos. A presença de moléculas coestimuladoras de uma maneira constitutiva nos 
linfócitos B, como o CD40, tem uma importância vital para completar a ativação dos linfócitos T CD4+. 
Ao contrário dos linfócitos B e dos macrófagos, pode dizer-se que a função primordial das células 
dendríticas é a apresentação de antigénios aos linfócitos T, tanto CD4+ como CD8+. Estas células são 
capazes de endocitar e processar qualquer tipo de antigénio e apresentá-lo no contexto de 
moléculas MHC. Uma propriedade que carateriza as células dendríticas é a capacidade de 
apresentação cruzada de antigénios exógenos por MHC-I. 
 As principais vias de entrada de antigénios são a pele, trato gastrointestinal e pele. Os antigénios 
são captados nos tecidos pelas APCs e transportados para os nódulos linfáticos. Os antigénios que 
circulam na corrente sanguínea são captados pelas APCs no baço. 
 A partir de uma célula APC, em que processa a estrutura antigénica e a apresenta no contexto 
MHC classe I (ativação linfócito T CD8) ou MHC classe II (ativação linfócitos T CD4). Esta apresentação 
antigénica, onde há o reconhecimento pelo TCR, é ajudado pela interação de moléculas co-
estimulatórias (CD28, B7). Assim, desta interação temos uma ativação de fatoresde transcrição 
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(NFAT, AP-1, NFkB) e, como consequência a produção de mRNA que codifica um conjunto de 
interleuquinas inflamatórias. Da interação, há ainda libertação de IL-2 e, como consequência, uma 
proliferação de células de linfócitos T: uma parte fica como células de memória e a maioria como 
células efetoras ou células T auxiliadoras. 
 Assim, a nível do órgão linfoide secundário, existe o linfócito T naive, que apresenta afinidade 
moderada para a IL-2. Contudo, quando essa célula é ativada, há expressão de uma outra unidade 
do recetor da IL-2 (unidade α), que leva ao reconhecimento da IL-2 com grande afinidade, levando à 
ativação e proliferação dos clones celulares. 
 Como é que o nosso sistema imunológico regula e coordena toda esta ativação? Por um lado, 
temos a representação clássica com reconhecimento do TCR e apresentação no contexto MHC classe 
I ou classe II, com proteínas co-estimulatórias e CDC28, que ajuda na resposta imunológica de forma 
eficaz e quando precisamos que haja ativação dos linfócitos T naive. Quando os linfócitos T já estão 
ativados, além de termos o primeiro sinal com o reconhecimento via TCR pela estrutura antigénica, 
temos um segundo sinal, o reconhecimento das moléculas CD28. No entanto, existe também a 
expressão de outra molécula, a CTLA-4, que funciona como molécula reguladora que, quando a 
resposta imunológica é exacerbada, nós podemos regular a resposta, fazendo a ligação entre o CTLA-
4 e o B7, bloqueando assim o segundo sinal da ativação celular. 
 Quando falamos em imunidade celular, falamos das interações entre células T e B com produção 
de anticorpos e das propriedades e funções das interleuquinas. 
 Da interação entre células T e B com produção de anticorpos, é de destacar o efeito hapteno-
substância transportadora, que aumenta a imunogenicidade do imunogénio; as células B como APC; 
a formação de complexos antigénicos e o processamento dos antigénios proteicos e apresentação 
no contexto MHC classe II aos linfócitos T; as células B nas respostas secundárias, ou seja, células B 
com capacidade de responder mais rápido aquando de um 2º contacto com o antigénio. 
 Por outro lado, temos antigénios timo-independentes que ativam as células B quando se 
encontram em altas concentrações. Normalmente são moléculas grandes poliméricas, resistentes à 
degradação, ativam células B em diferentes estadios de maturação. Há o envolvimento de uma 
população específica CD5B, que são células B com um marcador dos linfócitos T (CD5) e que têm a 
capacidade de processamento de IgM, contudo não têm capacidade de fazer resposta secundária, 
não aumentando a afinidade. 
 As células CD5B são as primeiras a aparecer na vida uterina. Expressam e produzem unicamente 
IgM, produzem anticorpos de baixa afinidade e polireativos, contribuem para a maior parte das IgM 
encontradas no adulto, não desenvolvem memória imunológica, são autorrenováveis e residem no 
tecido periférico e predominam na cavidade peritoneal. 
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 Uma monoquina é uma interleuquina produzida por um monócito; linfoquina é produzida pelo 
linfócito; e interleuquina é o termo geral. Estas substâncias têm propriedades pleiotrópicas (várias 
funções em diferentes locais), função redundante (várias interleuquinas podem exercer a mesma 
função), influenciam a síntese e a ação de outras citoquinas e liga-se a recetores de grande afinidade. 
 Podemos agrupar as interleuquinas de acordo com a sua função: 
o Mediadoras de imunidade natural (ligadas ao processo inflamatório): INF-γ, IL-1, IL-6 e IL-8; 
o Reguladoras da ativação, crescimento e diferenciação dos linfócitos: IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 
e TGF-β; 
o Ativadoras das células inflamatórias não específicas: INF-γ, IL-5 e IL-8; 
o Estimuladoras de maturação, crescimento e diferenciação de leucócitos: IL-3 e GM-CSF 
 O INF-γ é produzido por linfócitos ou células NK e ativa um conjunto de células: macrófagos, 
granulócitos, linfócitos T, linfócitos B, induz a expressão de MHC classe I e classe II, aumenta a 
capacidade de citotoxicidade de NK e ativa células endoteliais. É produzido pela Th1 e inibe a 
proliferação de células Th2. 
 A IL-10, contrariamente ao INF-γ, é produzida pelas células Th2 e inibe a proliferação de células 
Th1, logo inibe a produção de INF-γ. 
 A IL-1 é produzida essencialmente pelo macrófago e por várias células dos diferentes tecidos, e 
tem atividade essencialmente a nível das células T auxiliadoras, induzindo a sua capacidade de 
processamento de interleuquinas; pode atuar a nível das células endoteliais, aumentando a indução 
de proteínas de adesão; a nível das células NK, aumentando a sua atividade; a nível do macrófago, 
aumentando a atividade microbicida e a sua capacidade de produção de prostaglandinas e de 
susbtâncias quimiotáticas. 
 A IL-2 é produzida essencialmente pelos linfócitos T auxiliadores e tem como função atuar no 
próprio linfócito que o produz ou noutros à distância; atua na estimulação da divisão de células B; 
estimula a divisão de células T e de INF-γ; aumenta a atividade citotóxica das células NK e faz ativação 
dos monócitos. 
 Tudo isto é feito de forma interativa entre as diferentes populações celulares. Por exemplo, se o 
macrófago apresentar uma estrutura antigénica ao linfócito T temos, como consequência, a 
libertação de interleuquinas que leva à ativação das diferentes populações celulares. Desta ativação, 
há produção de interleuquinas pelas células NK e células LAK (também envolvidas na citotoxicidade 
mas precisam da presença de um anticorpo), libertação de IL-1, IL-2 e IL-4 que leva à proliferação de 
linfócitos T com capacidade de produção de interleuquinas e também a libertação de IL-1, IL-2, IL-4, 
IL-5, IL-6 e INF-γ que leva à proliferação e diferenciação de linfócitos B em plasmócitos, com 
produção de anticorpos direcionados ao antigénio apresentado no contexto MHC classe II. 
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 Assim, não só há uma interação entre as células do sistemas imunológico como também, com a 
libertação de interleuquinas IL-1, TNF, INF-α, INF-β e INF-γ há ativação de um conjunto de células 
antivirais; a produção de IL-1 e TNF leva à ativação de fibroblastos; a produção de TNF, IL-1 e INF-γ 
atua a nível das células endoteliais aumentando a produção de fibrinogénio; a libertação do IL-3 e 
CSF (fatores de crescimento) atua a nível da medula, estimulando a hematopoiese. 
 Como interação final entre a célula apresentadora de antigénio e o linfócito, pode haver 
libertação de IL-1, IL-6 e TNF, que atua a nível do hipotálamo, desencadeando o processo que leva à 
febre. Como consequência há a produção de ACTH, ativação da glândula adrenal com produção de 
corticosteroides, que atuam a nível do linfócito e macrófago que, por sua vez, vai responder com 
produção de IL-6, que ativa a produção da proteína da fase aguda no fígado. 
 Qualquer interleuquina só pode atuar se houver recetor disponível. Algumas interleuquinas 
partilham unidades do mesmo recetor. 
11. Imunorregulação 
 
A resposta imunológica contínua a uma infeção pode levar à autoimunidade (perda da 
autotolerância) e uma diminuição de uma resposta imunológica pode levar a uma imunodeficiência. 
Por isso, é necessária uma resposta imunológica eficaz. 
Assim, aquando de uma situação de imunidade, vamos ter uma resposta de linfócitos T CD4 e 
CD8 e muitas vezes células B e a ativação de células apresentadoras (células dendríticas) pela 
produção da enzima iNOS e pela IL-12. Por outro lado, quando há um exagero dessa resposta temos 
de ter uma regulação, feita pelos linfócitos T reguladores através da produção de IL-10 e TGF-β, pelos 
linfócitos B também pela produção de IL-10 e pela regulação das células dendríticas. Este equilíbrio 
depende muito de fatores ambientais como micróbios, exposição ao sol, vitaminas, mas também da 
nossa capacidade de tolerânciaperiférica e esta é marcada pela expressão de alguns marcadores 
como CTLA-4, CD25, HLA. 
Assim, o papel central das células T auxiliadoras na imunidade mediada por células é o de seleção 
dos mecanismos efetores, indução da proliferação em células efetoras e o aumento da atividade 
funcional de fagócitos e outras células efetoras. 
As células Th1 produzem INF-γ e ativa os macrófagos e as células Th2 produzem IL-4, IL-5 que 
aumenta a produção de eosinófilos, mastócitos e anticorpos do isotipo IgE. Assim podemos dizer 
que o INF-γ é produzido pelas células Th1 e inibe a proliferação das células Th2 e a IL-10 é produzida 
pelas células Th2 e inibe a produção de INF-γ. A IL-4 inibe a proliferação de células Th1. 
A célula totipotente inicial produz IL-2 pode ter a capacidade de induzir a diferenciação celular, 
produzindo células Th0 (armazenadas nos órgãos linfoides secundários) que pode produzir INF-γ, IL-
2, IL-4, IL-5 e IL-10. Contudo, as populações celulares na presença de IL-12 diferenciam-se em células 
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com capacidade de produção com perfil Th1¸produzindo INF-γ e IL-2 e, na presença de IL-4, vai haver 
diferenciação para Th2, produzindo IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. Uma parte das células Th1 e Th2 
transforma-se em células de memória e esta tem capacidade de produção de Il-2 que mantém o 
clone de memória ativo. 
Nesta dicotomia Th1 Th2 há um mecanismo muito clássico de regulação: o INF-γ produzido pelas 
Th1 pode ativar o macrófago induzindo as suas capacidades microbicidas, que conseguem inibir as 
células Th2. As células Th2 produzem a IL-10 que inibe o perfil Th1 e produzem IL-4 e IL-5 que ativam 
os eosinófilos, mastócitos e células B, que podem produzir anticorpos. 
As interleuquinas produzidas por células Th2 ativadas não estimulam apenas a proliferação e 
diferenciação de células B, ajudam também a regular a classe do anticorpo produzido. Diferentes 
interleuquinas influenciam a mudança para classes diferentes de anticorpos com diferentes funções. 
Desta forma, a resposta humoral é desenhada para se ajustar ao tipo de patógenio encontrado. 
Na ativação de macrófagos existem 3 fases: 
o Defesa inicial: fagocitose e captura do antigénio. Existem 2 fatores que aumentam a 
fagocitose (opsoninas): anticorpos e o fragmento C3b do complemento. Aqui o macrófago já 
fica ativado e produz algumas interleuquinas. 
o Apresentação do antigénio: o antigénio já foi processado no interior do citoplasma, no 
fagolisossomas e já foi apresentado no contexto MHC classe I ou classe II ao linfócito T, 
linfócito esse que produz linfoquinas. 
o Funções efetoras: as linfoquinas vão ativar novos macrófagos que, por sua vez, podem 
fagocitar melhor os antigénios ou podem libertar um conjunto de novos fatores (como novas 
interleuquinas com atividade microbicida ou antiviral). 
Qual a ligação entre esta ativação e a sintomatologia clínica? Existe um perfil de inflamação-febre 
quando há presença de IL-6, TNF-α e IL-1; existe uma seleção de linfócitos para serem ativados [IL-
12 ativa células Th1 (produzem INF-γ e IL-2) e IL-10 ativa células Th2 (produzem IL-4, IL-5, IL-6 e IL-
10)]; existe a ativação dos linfócitos, que geralmente produzem IL-1 e IL-2 e essa ativação deve-se 
pela capacidade de processamento e apresentação do antigénio. 
As interleuquinas subdividem-se em: 
o Ativadoras: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-18, INF-γ 
o Inibidoras: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, TGF-β, INF-α/β, INF-γ 
A partir da célula totipotente, dependendo do meio ambiente, pode diferenciar-se na presença 
de IL-12 e IL-27, começando a expressar o t-beta, desenvolvendo um perfil de Th1. Se o perfil for 
exacerbado, podemos ter a indução de autoimunidade. Na presença de IL-4, há expressão do GATA-
3, onde há diferenciação para Th2 e pode existir imunidade humoral, asma, alergia. Na presença de 
TGF-β há expressão do FoxP3 que diferencia para células T reguladoras. Na presença de IL-6 TGF- β 
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há expressão de ROR-γt que, na presença de IL-23, induz a expressão da Th IL-17, que quando muito 
exacerbada, pode induz autoimunidade. 
As interleuquinas, além de regularem a resposta imunológica, também interferem em diferentes 
sistemas: podem participar na reorganização do tecido e aí temos as enzimas degradativas (elastase, 
hialuronidase e colagenase), estimulação de fibroblastos e estimulação da angiogénese. Por outro 
lado, a seguir a um processo inflamatório pode haver necrose, contando com a ação de hidrolases, 
peróxido de hidrogénio, C3a do complemento e produção de TNF-α. 
Existem ainda outros mecanismos que existem dentro do próprio macrófgo: ação antimicrobial 
que pode ser dependente de oxigénio (radicais livres extremamente tóxicos) com a presença de 
peróxido de hidrogénio, superóxido, radial hidroxilo e ácido hipocloroso ou independente do 
oxigénio com a presença de hidrólases ácidas, proteínas catiónicas e lisozimas; ação antitumoral 
através da presença de fatores tóxicos, peróxido de hidrogénio, C3a do complemento, protéases, 
arginase, óxido nítrico e TNF-α. 
Outro mecanismo de ativação dos macrófagos consiste na apresentação da estrutura antigénica 
pelo APC, que ativa os linfócitos T, que produzem interleuquinas (entre elas, o INF-γ) que, por um 
lado, vai aumentar o número de APCs e, por outro lado, vai também ativar novos macrófagos. Existe 
uma célula que funciona como célula apresentadora que, quando apresenta o antigénio no contexto 
MHC classe I vai haver ativação das células CD8 CTL, células com capacidade citolítica e citotóxica e, 
desta interação, há o reconhecimento da estrutura antigénica pelo TCR, que é coadjuvado com as 
moléculas co-estimulatórias e desse, reconhecimento, há a libertação de perfurina e granzima B a 
partir da célula CD8 e que atuam na célula alvo e destroem-na e, por mecanismos de apoptose, 
acaba por ser eliminada. 
A atividade citolítica dos linfócitos T leva à morte por CTL, sendo esta morte específica porque o 
CD8 só reconhece o antigénio no contexto MHC. No mecanismo de CTL há necessidade de contacto 
entre as células e a CD8 CTL não é destruída. 
Outras células citolíticas são as células NK, que são semelhantes às CTL e não precisam de 
restrição MHC. Matam a maioria das células infetadas por vírus e células tumorais e estão envolvidas 
em ADCC (citotoxicidade mediada por anticorpos). Os macrófagos fazem também parte das células 
citolíticas por vários mecanismos: pela capacidade de produção de TNF-α, óxido nítrico, 
intermediários reativos de oxigénio, proteínas catiónicas e enzimas hidrolíticas. 
Dentro dos grânulos das células citotóxicas existem várias proteínas com função de citotoxicidade 
que atuam na célula alvo (apresentadora de antigénio): 
o Perforina: atua na célula alvo nomeadamente no macrófago ou outra célula apresentadora. 
É uma proteína que é libertada em monómero. Estes monómeros polimerizam, na presença 
de cálcio, formando canais de poliporfirina. Estes canais, à superfície da célula alvo, vão levar 
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ao desequilíbrio eletrolítico da célula, provocando morte celular. Este mecanismo é ajudado 
pelas citoquinas. 
o Granzima: enzima protéase que faz ativação dos mecanismos de apoptose a nível do 
citoplasma da célula alvo. 
o Granulisina: ação microbiota com capacidade de mecanismo de apoptose. 
Existem vários passos que a célula passa dentro dos mecanismos da apoptose: numa 1ª fase, 
quando os grânulos são libertados com perforina e granzima, estes fazem uma ativação da célula 
alvo de algumas enzimas e proteínas presentes ou ligadas à apoptose, nomeadamente a ativação do 
BID e da pro-caspase 3. Esta pro-caspase 3 quando é ativada faz a ativação de outros fatores: leva à 
libertação do citocromo C a nível da mitocôndria e leva à libertação do CAD que leva à ativação das 
DNAses, que tem como consequência à degradação do DNA da célula alvo. 
De forma mais esquematizada,na primeira fase há apresentação da estrutura antigénica a uma 
célula CD8 CTL, que por sua vez vai ativar novas células CD8 que levam à lise por apoptose da célula 
alvo. Tudo isto pode ser ajudado em paralelo com a estrutura antigénica a ser apresentada no 
contexto MHC classe II e haver participação dos linfócitos T CD4. 
Assim, dentro da imunorregulação temos uma 1ª fase de reconhecimento de antigénio, que é 
processado e apresentado no contexto MHC aos linfócitos T e aqui há indução da anergia celular, 
fazendo com que as células deixem de responder. Na 2ª fase há uma ativação celular com expressão 
do CTLA-4 e a sua ligação ao complexo B7, podendo haver uma baixa na regulação dessa ativação 
pela interação desses dois marcadores. Na 3ª fase há uma ação a nível da função efetora da célula 
para quando temos presença de antigénio em grandes concentrações, a célula acaba por não 
responder e é induzida a tolerância celular. 
Os mecanismos de regulação entre a célula APC (apresentadora de antigénio) e a célula T (função 
citotóxica)correspondem à interação entre vários inibidores/marcadores, nomeadamente B7-
CTLA4; B28-B7; PD L1-PD1. 
 
12. Imunorregulação – Células Reguladoras 
 
As células T auxiliadoras podem surgir a partir de uma célula naive e, dependendo do perfil de 
interleuquinas presentes no meio, podem diferenciar-se em diferentes populações celulares: 
o Na presença de INF-γ e IL-12 temos uma diferenciação para Th1 em que irá expressar 
marcadores t-beta/Stat 4 e produz, essencialmente, INF-γ, IL-2, LTα, IL-10. Este perfil é 
importante no combate de patogénicos intracelulares e autoimunidade. 
o Na presença de IL-4 e IL-2 temos a diferenciação em Th2 que expressa os marcadores Gata-
3/Stat5. Estas células produzem essencialmente IL-4, IL-5, I-13, IL-25, IL-10, que são 
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importantes para o combate de parasitas extracelulares e também são importantes num 
perfil de alergia ou asma. 
o Na presença de TGF-β, IL-6, IL-21 e IL-23 temos uma diferenciação para as Th17 com 
expressão de marcadores RORγt/Stat3 e que produz essencialmente, IL-21, IL-17 (a e f), IL-
22, I-10 e tem um papel importante no combate de bactéricas extracelulares e fungos e na 
resposta autoimune. 
o Na presença de TGF-β e IL-2 temos a diferenciação de linfócitos T reguladores induzíveis iTreg 
em que irão expressar PoxP3/Stat5 e irão produzir TGF-β, IL-35 e IL-10 e são importantes na 
tolerância imunológica, na homeostasia de linfócitos e na regulação da resposta imunológica. 
A célula T pode entrar em exaustão por vários mecanismos: dependendo do perfil de 
interleuquinas, supressoras (IL-10 e TGF-β) ou inflamatórias (INF-γ, IL-6, IL-27), podemos ter 
exaustão das células T juntamente com fatores ambientais ou devido a alteração da homeostasia, 
respetivamente. Por outro lado, pode haver uma grande estimulação antigénica, o que faz com que 
a célula entre em exaustão, o que leva à expressão de algumas moléculas co-estimuladoras que 
levam à supressão e exaustão desta população celular ou à alteração da função das células NK. 
Devido à alteração do meio ambiente podemos ter alteração da expressão de recetores por algumas 
moléculas que contribui também para a exaustão do linfócito T. 
As células reguladoras são as células Rδ, NK, CD8+, linfócitos B produtores de IL-10, CD4+ CD25+, 
CD4+ CD25- que incluem Treg1 (TGF-β) e Th3 (IL-10; IL-4; TGF-β). Estas células controlam ou 
suprimem a atividade de outras células ou pelo contacto célula-célula (CTLA-4) ou por produção de 
interleuquinas (IL-10, TGF-β). 
Assim, a célula T reguladora, mediante o ambiente de interleuquinas, pode diferenciar-se em 
várias populações e desta forma regular a função final das células auxiliadoras: 
o Na presença de IL-12, existe diferenciação para Th1 e produção de IL-2, TNF-α e INF-γ; 
o Na presença de IL-4, existe diferenciação para Th2 e produção de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10; 
o Na presença de TGF-β, existe diferenciação para Th3 e produção de TGF-β ou produção de 
células NK com produção de IL-4 e IL-10; 
o Na presença de IL-10 existe diferenciação para células Tr1 que produzem IL-10, para células 
CD45RB T que produzem TGF-β e IL-4 e para células CD4+ CD25+ que provocam efeitos 
independentes de interleuquinas; 
o Na presença de citoquinas independentes há diferenciação para células T anérgicas e 
produção de efeitos independentes de interleuquinas. 
A diferenciação das células T reguladoras faz-se a nível do timo. No córtex, a célula dendrítica 
muitas vezes pode apresentar antigénio: se houver uma alta afinidade, essa interação não é 
produtiva levando à apoptose dos linfócitos T; se a interação for de baixa afinidade, os linfócitos vão 
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diferenciar-se e vão passar para a medula. Aqui, continuam o seu processo até aos órgãos linfoides 
secundários. Nestes existe outra seleção: se as células T tiverem grande afinidade pelas células 
dendríticas, a célula pode entrar em apoptose e ser eliminada e, por outro lado, se essa interação 
for de baixa afinidade, essas células T passam para a periferia. 
Assim, os linfócitos T reguladores CD4+ e CD25+ vêm todos do linfócito precursor e expressam o 
FoxP3 que, por sua vez, irá expressar CD25 e CTLA-4 que podem ir até à periferia e funcionar como 
células reguladoras com capacidade de produção de IL-10. Por outro lado, os linfócitos T precursores 
podem diferenciar-se em linfócitos T convencionais que estimulam as células naive a nível da 
periferia que produzem IL-10 e TGF-β onde há indução de um conjunto de células reguladoras. 
Como se faz a regulação natural das Treg? Os linfócitos T reguladores expressam CD4+, CD25+, 
FoxP3 e podem diferenciar-se com a expressão de CTLA-4 e pode haver uma interação onde há um 
bloqueio deste contacto da célula apresentadora de antigénio por linfócitos, uma vez que expressam 
a molécula CTLA-4 que vão reconhecer o CD80 e o CD86 que vão bloquear a apresentação do 
antigénio (contacto célula-célula), havendo uma diminuição da proliferação do linfócito que está 
ativo. Por outro lado, pode haver uma libertação de IL-10 e TGF-β (também podem ser produzidas 
pelos linfócitos Th3, Tr1, CD8+ regulatórios) que vão atuar ao nível do APC (diminuindo a sua função), 
diminuindo a expressão das moléculas MHC e diminui a proliferação de interleuquinas inflamatórias. 
Assim, podemos ter um bloqueio a nível das Th2 com diminuição de produção de IL-4; bloqueio 
a nível das CD8 a nível da sua capacidade de citotoxicidade com eliminação da produção de INF-γ; 
bloqueio ao nível das Th1, diminuindo a sua proliferação e a produção de INF-γ. 
As células NK reconhecem antigénios essencialmente do tipo glicolipídico no contexto da CD1d 
presente na APC. Estas 2 populações (APC e células NK) estimulam-se e regulam-se mutuamente. A 
célula NK expressa os marcadores CD40L e INF-γ enquanto que a célula APC atua a nível da NK pela 
libertação de IL-12 e IL-18 e expressa os marcadores CD80 e CD86. Ambas as células podem atuar 
através de interleuquinas e diminuem a imunidade mediada por células que produzem 
interleuquinas que leva a uma diminuição da autoimunidade e aumento de alergias (ligadas ao perfil 
Th2). Por sua vez, podem levar a um aumento da imunidade mediada por células (aumentando o 
perfil Th1) com libertação de interleuquinas que leva ao aumento da imunidade microbiana e da 
rejeição tumoral, assim como da autoimunidade de aterosclerose. 
Outra população celular extremamente importante com capacidade imunossupressora são os 
linfócitos B reguladores. Estes, por ação de parasitas ou bactérias, têm a capacidade de se poderem 
diferenciar nos chamados linfócitos T regulatórios com capacidade de produção de IL-10, TGF-β, IL-
35 e IL-17 com função imunossupressora. 
Os linfócitos B reguladores podem diferenciar-se e serem ativos através da via de TLRs: TLR2, 
TLR4 e TLR9. Essa ativação pode ser feita por vários componentes: