Resumo - Imunologia

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IMUNOLOGIA 
1. Propriedades Gerais
O sistema imune não é apenas um mecanismo de defesa a substâncias estranhas ao corpo (macromoléculas, micromoléculas e microrganismos). Ele é um sistema que visa a manutenção da homeostasia, combatendo infeções (estéreis ou não), removendo células senescentes e remodelando tecidos onde ocorreu dano. 
Não é um sistema de reconhecimento do próprio versus o não próprio, e sim de reconhecimento de padrões moleculares, os quais ativarão as células imune.
Este sistema é mediado pelas reações iniciais da imunidade inata (ou natural) e as respostas tardias da imunidade adquirida (ou adaptativa). 
A inata é a linha de defesa inicial, com mecanismos que já existiam antes do estabelecimento da situação a ser combatida. É uma resposta pronta para agir, não tem memória e não é específica (responde essencialmente da mesma maneira para qualquer caso); mas é necessária para a adquirida ser ativada. Já a adquirida constitui-se de um mecanismo que demora para agir, mas tem memória e é específico. O desenvolvimento da memória irá garantir à imunidade adquirida o aumento na magnitude e capacidade defensiva em exposições posteriores ao mesmo antígeno. 
É importante destacar que a natureza dos receptores nas células dessas duas resposta é também diferente, sendo esta diferença responsável pelos reconhecimentos realizados por ambas e pelo tipo de resposta efetora.
Os componentes participantes de cada dessas respostas também são diferentes. Na inata há as células (fagocitárias e “Natural Killer”), proteínas do sangue (ex. complemento), citocinas e as barreiras celulares e químicas (pele, epitélio das mucosas, substâncias antimicrobianas). Já na adquirida os componentes são: células (linfócitos) e anticorpos. Todas essas células são oriundas dos leucócitos, sendo geradas na medula óssea.
A ativação do sistema imunológico ocorre por padrões moleculares não próprios, padrões moleculares próprios alterados e sinais de perigo (presença de certas moléculas e certos espaços que indicam o dano tecidual, por exemplo ATP em espaço extracelular).
O sistema imunológico é nômade: suas células estão em constante circulação, pois seu papel é de vigilância. 
Ele é regulado pelo tipo e pela potência da resposta. A geração da resposta imune causa danos, destacando a importância da regulação. 
2. Células o sistema imune
· Imunidade Inata
As principais células efetoras da imunidade inata são: eosinófilo, mastócito, basófilo, neutrófilo (fagócitos polimorfonucleares); monócito (macrófagos – pós ativação) e célula dendrítica (fagócitos mononucleares). Elas são capazes de reconhecer uma variedade de antígenos, porque expressam diferentes receptores e porque reconhecem padrões moleculares comuns a diferentes células, microrganismos ou antígenos. Uma outra característica dessas células é que estão prontas para agir, porque seu processo de ativação é rápido.
Não é possível que todas as células do sistema imune inato citadas estejam em todas as partes do corpo ao mesmo tempo. Assim, virtualmente, qualquer célula pode dar um “start” no sistema imune inato e atrair tais células para o local-alvo, uma vez que todos os receptores contidos nessas células podem ser expressos em qualquer célula.
Os fagócitos são células cuja função principal é identificar, ingerir e destruir o microrganismo. Suas respostas consistem nos seguintes passos: recrutamento ativo das células para o local de infecção, reconhecimento do antígeno, ingestão por fagocitose e destruição da estrutura fagocitada.
Obs.: fagócitos polimorfonucleares apresentam vida curta, muitos grânulos e núcleo dividido em lobos (dão a impressão de mais de um núcleo).
a) Monócito
É a célula circulante que quando ativada, diferencia-se em macrófagos (especializados em fagocitose). Estes podem ter diversas denominações de acordo com o local onde atuam. 
Os macrófagos produzem citosinas, podem apresentar antígenos, fagocitam e fazem “faxina” dos restos celulares. As funções efetoras dessas células ativadas são: morte de micróbios, inflamação, aumento da imunidade adaptativa, remodelamento tecidual, aumento da apresentação de antígenos. 
b) Células dendríticas: integram sinais da imunidade inata
Especialidade: apresentação de antígenos – fagocitam e processam o antígeno, expressando-o em sua membrana, ligado ao receptor MHC. Não são as únicas células capazes de exercer esta função. São amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima dos órgãos. 
Quando imaturas, possuem alta capacidade endocítica, mas não ativam linfócitos pois não expressam co-receptores necessários. Expressam grande variedade de PRRs (receptores de padrões moleculares) além de receptores Fc (ligam-se a anticorpos – opsonização) e receptores de complemento/sensíveis a muitas citosinas.
Ao serem ativadas passam a expressar altos níveis de CCR7 e migram para órgãos linfóides secundários em resposta ao gradiente dos ligantes CXCL19 e CXCL21. Perdem atividade fagocítica, degradam proteínas fagocitadas e apresentam junto com MHCs. Somente células maduras expressam co-receptores necessários à ativação dos linfócitos T (CD80, CD86 e CD40).
É a principal ponte entre a imunidade inata e a adaptativa. 
 
c) Neutrófilos
Normalmente são as primeiras células a chegar no local da inflamação, atraídas por IL-8 e C5a (fator do complemento), são os leucócitos mais abundantes. São excelentes fagócitos. Possuem diversos grânulos específicos (acúmulo de enzimas com atividade antimicrobiana, de degradação de patógenos, remodelamento tecidual e envolvidas na produção de microbicidas). A degranulação dos neutrófilos (exocitose) é importante para a eliminação de patógenos mas produz grande dano tecidual no sítio de inflamação.
d) Eosinófilos
São importantes na resposta contra helmintos. Reconhecem vermes recobertos de anticorpos e complemento através de receptores de anticorpos e complemento em sua superfície e esse reconhecimento dispara a degranulação e a secreção de inúmeras citosinas inflamatórias. 
e) Mastócitos e basófilos
São células semelhantes, mas mastócitos habitam tecidos e basófilos, sangue. Apresentam grânulos contendo histamina (mediador inflamatório importante nas reações alérgicas), heparina (anticoagulante), serina-proteases, mediadores lipídicos de inflamação (prostaglandina D2 [PGD2], leucotrieno C4 [LTC4]). 
Mastócitos expressam receptores de anticorpos do subtipo IgE de alta afinidade e receptores para moléculas do complemento, que medeiam o reconhecimento de helmintos e as reações alérgicas de que participam. 
 
· Imunidade Adquirida
As células efetoras são os linfócitos (B e T), os quais reconhecem especificamente um certo antígeno por expressarem receptores específicos obtidos por recombinações gênicas aleatórias, contribuindo para uma população celular extremamente diversa. Além desses receptores específicos, os linfócitos também expressam os receptores presentes na imunidade inata.
Cada célula (T ou B) específica possui um pequeno arsenal de clones, os quais são multiplicados quando este linfócito virgem entra em contato com seu antígeno específico e é ativado. Depois do “término do combate” (ausência de estímulo), ocorre a diminuição do número de clones, mas o número de células será sempre maior do que na primeira exposição, formando as células de memória. Da mesma forma, se houver um novo contato, o número de células após a segunda exposição será maior do que ao fim da primeira.
São as únicas células capazes de reconhecer especificamente e distinguir diferentes determinantes antigênicos sendo assim responsável por duas características que definem a resposta adaptativa: especificidade e memória
São produzidas em órgãos linfoides primários. As células B são liberadas da medula óssea como células maduras, enquanto as T são selecionadas no Timo, sofrendo um processo de maturação demorado. 
3. Sistema Imune Inato
COMPONENTE CELULAR
a) Funções
Defesa contra patógenos, Remodelamento Tecidual, Inflamação Estéril, Fagocitose de células senescentes e apoptóticas, Ativaçãode linfócitos T naive. É importantíssima para a continuação da resposta imunológica. O Sistema Imune Inato inclui as barreiras naturais do corpo: bioquímicas, químicas e físicas.
Após o reconhecimento do patógeno, esse sistema vai atuar ativando a imunidade adquirida (apresentação de antígenos) e combatendo o patógeno por seus mecanismos efetores, os quais são fagocitose, inflamação, ativação do complemento e produção de citosinas. 
b) Reconhecimento e receptores
O sistema imunológico natural reconhece apenas um número limitado de estruturas, sendo estimulado por substâncias oriundas de microrganismos chamadas de PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos), as quais estão presentes apenas nos patógenos. Os PAMPs são estruturas comuns a muitos microrganismos e que estão ausentes nas células do hospedeiro. Os receptores que se ligam a essas estruturas são denominados receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), dividindo-se principalmente em receptores toll-like, RLRs e nod-like. Esses receptores também reconhecem sinais de perido (“moléculas próprias”) e estão presentes em todos os tipos celulares, permitindo que virtualmente todas as células do organismo possam iniciar o processo inflamatório. Os PRRs não são receptores antigênicos, isto é, não ligam-se especificamente a um único antígeno. Essas células também possuem receptores para mediadores inflamatórios e receptores fagocíticos (Fc e de Manose).
- Toll-like: geram respostas celulares como produção de espécies reativas de oxigênio e fatores nucleares, os quais serão responsáveis por modular a expressão celular de outros receptores e de mediadores inflamatórios. Podem agir em conjunto com outros receptores (ex.: CD14 com TLR4 – reconhecem LPS). São sempre transmembranares (em endossomos ou membrana plasmática), com uma porção extracelular rica em leucina e que reconhece os PAMPs e com uma porção intracelular responsável pela transdução do sinal. 
- Receptores Nod-like: são receptores citoplasmáticos com estrutura semelhante aos TLRs. 
- Receptores RLRs: receptors RIG-like são um tipo de receptore de reconhecimento intracellular envolvido no reconhecimento de virus pelo Sistema Imune Inato.
- Receptores de Mediadores de Inflamação: reconhecem mediadores inflamatórios, os quais podem originar da própria célula ou de outras células ativadas. 
- Receptores fagocíticos: podem reconhecer diretamente o microrganismo ou reconhece-lo através de anticorpos ligados ao microrganismo (opsonização). Este mecanismo de opsonização permite que o receptor reconheça o patógeno de forma indireta, pois reconhece o anticorpo (ou outra opsonina, como lectinas e proteínas do complemento) ligado a ele. Os receptores que ligam-se aos anticorpos são os Fc, pois eles se ligam à porção FC das imunoglobulinas (porção constante), a porção específica dos anticorpos vai se ligar ao antígeno. Esta marcação é crítica para a fagocitose de muitos micróbios diferentes.
A propagação do sinal pode ocorrer através de interação direta célula-célula, reconhecimento de moléculas por receptores de membrana ou entrada de moléculas lipofílicas nas células, atingindo receptores nucleares. A transdução do sinal pode ocorrer, por sua vez, através da ativação de uma cascata de proteínas ou através de segundo mensageiros. 
c) Fagocitose
É um processo ativo de englobamento de partículas grandes, envolvendo uma intensa mobilização do citoesqueleto. 
· O primeiro passo é o reconhecimento do micróbio pelo fagócito, o qual se dará através dos receptores fagocíticos (principais fagócitos: neutrófilos, macrófagos e CD). 
· Em seguida, formam-se os pseudópodes, projeções da célula em forma de concavidade que irão envolver o micróbio. 
· Quando estas projeções fecham o micróbio e o inserem no interior da célula em forma de vesícula, forma-se o fagossomo. Esta é o nome dado à vesícula que contém o material fagocitado.
· Conforme o fagossoma se afasta da membrana, ele se fusiona com o lisossomo, o qual contém uma série de enzimas, muitas proteolíticas, as quais digerem o material fagocitado. A junção de fagossoma e lisossoma é denominada fagolisossoma. 
· O material é digerido por enzimas do lisossoma e destruído também por NO e espécies reativas de oxigênio. A produção dessas espécies reativas (NO e ROS) é induzida por sinais que incluem algumas citocinas e aqueles propagados pelos TLRs. 
A série de reações que envolvem a produção de ROS inicia-se com a NADPH oxidase.
d) Autofagia
É um mecanismo importante contra situações de estresse, nas quais porções do próprio citoplasma da célula são englobados em vesículas e degradados. Ex de situações: mecanismo de defesa contra patógenos que sobrevivem no citoplasma, privação de nutrientes, organelas velha, agregados proteicos. 
e) Inflamossomos
São plataformas moleculares envolvidas em uma série de doenças inflamatórias e formadas por algumas moléculas de NLRs. 
Essas moléculas de NLR são ativadas e juntadas a pro-caspase 1 por proteínas adaptadoras (ASC), formando a plataforma, que vai agir ativando citocinas. Ex.: ativam IL 1beta a partir de pro IL 1beta. 
f) Citocinas
Polipeptídeos produzidos em resposta a estímulos (micróbios e antígenos) que regulam e medeiam a resposta imune e inflamatória. Constituem uma forma de comunicação celular entre a célula produtora e célula alvo. São importantes para ativar ou recrutar outras células e podem ter ação autócrina, parácrina e endócrina. Qualquer célula que possui receptor para citocinas pode ser por elas estimulada.
A liberação de citocinas é um evento breve e autolimitado. Elas influenciam na síntese e ação de outras citocinas e atuam alterando a expressão genica nas células alvo. 
As ações das citocinas normalmente são pleitropicas (uma única possui várias funções) e redundantes (várias possuem a mesma função). As citocinas também podem atuar em sinergia ou em antagonismo. 
No fígado, atuam aumentando a expressão de proteínas da fase aguda e que em última instância vão fixar proteínas do complemento e funcionar como opsoninas. Na medula óssea, ocorre o estímulo ao recrutamento de neutrófilos para incrementar a fagocitose. No hipotálamo, a presença de certas citocinas estimula o aumento da temperatura corporal e nos músculos e gordura ocorre a mobilização proteica e energética para propiciar este aumento de temperatura. Os efeitos da temperatura corpórea mais elevada são: diminuição da replicação viral e bacteriana, aumento da resposta imune adquirida e aumento do processamento de antígenos.
COMPONENTE HUMORAL
Formado por proteínas solúveis, presentes no plasma e no líquido extracelular. São moléculas que reconhecem PAMPs, servem como moléculas efetoras do Sistema Imune Inato (promovem a eliminação do patógeno) e como opsoninas. Os principais componentes do sistema imune natural humoal são o sistema complemento, as colectinas, as pentranxinas e as ficolinas
a) Reação de fase aguda (ptns da fase aguda)
A reação de fase aguda constitui-se em uma gama de alterações fisiológicas e metabólicas que se iniciam imediatamente após uma injúria tecidual (infecção, reação alérgica ou imunológica, trauma mecânico ou térmico, neoplasia, isquemia ou procedimento cirúrgico). Entre as inúmeras manifestações sistêmicas desta reação de fase aguda está a alteração nas concentrações de várias proteínas plasmáticas, que são denominadas de "proteínas de fase aguda". Ex.: pentraxinas.
A produção destas proteínas está sob a regulação de um grande número de citocinas (ex. IL-6, IL-1, TNFα), as quais são produzidas pelas células injuriadas, mas atingem a circulação sistêmica, tendo ação em alguns órgãos. 
Mais localmente, as citosinas vão atuar nas CD estimulando sua maturação apresentação de antígeno iniciação da resposta imune adaptativa. 
b) Colectinas e pentraxinas: atuam na opsonização (fagocitose, liga C1qR) e na ativação da via clássica do complemento. Principais colectinas: MBL (lectina de ligação a manose) e surfactantes SP-A e SP-D. Principais pentraxinas: CRP (proteína C-reativa), SAP (amilode P sérica) ePTX3.
c) Defensinas: são peptídeos catiônicos (ricos em cisteína), organizando-se por cargas elétricas na membrana e causando a formação de poros. São microbicinas, inflamatórios, opsoninas e promotores de citotoxicidade. 
As defensinas são particularmente importantes no cólon: as criptocidinas, produzidas pelas células de Paneth, mantêm as criptas do cólon estéreis. 
Obs.: lectinas são proteínas que se ligam a carboidratos.
d) Sistema Complemento
Consiste em várias proteínas plasmáticas termolábeis que são ativadas pelos microrganismos, promovem a destruição dos mesmos e a inflamação. São sintetizadas no fígado na forma de pró enzimas, em níveis basais, e sua expressão é aumentada em decorrência de algumas citocinas. Atuam em forma de cascata.
Os principais efeitos promovidos pelo Sistema Complemento são: lise de bactérias e tumores, opsonização e geração de mediadores inflamatórios (atração de fagócitos)atividade pró inflamatória. 
A ativação deste sistema se dá através de três vias: clássica (complexo antígeno-anticorpo), alternativa (PAMPs) e MBL (carboidratos, via da lectina). 
É um mecanismo efetor da imunidade inata e da adquirida. Além disso, independente da forma de ativação, este sistema chegará a um ponto comum: formação de C3 convertase, seguida da formação de C5 convertase leva à via comum. 
· Via clássica: a proteína plasmática C1q (subunidade q) liga-se a anticorpos, da classe IgG e IgM, complexados a superfície do antígeno. A ativação também pode ocorrer via proteínas da fase aguda. Depois, C1 cliva C4 em a e b, permanecendo a C4b. Caso esta ligação não seja feita, a terminação é hidrolisada. C4b ligado cliva C2 em C2a e C2b. Este liga-se ao C4b da superfície. O complexo enzimático C4b2b forma a C3 convertase, a qual cliva muitas moléculas de C3 em C3b e C3a. As moléculas de C3b vão recobrir a superfície do antígeno além de uma ligar-se à C3 convertase, dando origem à C5 convertase (C4b2b3b). Após a formação da C5 convertase, o próximo passo é a via comum. Obs.: todas essas enzimas ligam-se umas nas outras e na superfície do antígeno através de terminações tio éster. Esta ligação deve ser feita de maneira rápida senão as terminações são hidrolisadas. 
· Via alternativa: espontaneamente (a qualquer momento), C3 é clivado em C3a e b no plasma, em níveis basais. Se houver algum antígeno, C3b será capaz de ligar-se a sua superfície; mas não sua ausência, o grupo tio éster é hidrolisado (normalmente é o que acontece). Uma vez acoplado à membrana do microrganismo, C3b é capaz de clivar fator B em Bb e Ba, e Bb liga-se ao C3b, formando C3bBb (C3 convertase desta via). A C3 convertase vai clivar várias moléculas de C3. C3b irá recobrir a membrana do microrganismo e também juntar-se à C3convertase, formando C5 convertase. É importante lembrar que a via alternativa pode ser gerada como amplificação da via clássica. 
· Via MBL: MBL é estruturalmente semelhante à molécula C1 e liga-se à superfície do antígeno (manose) e cliva C4 em C4a e C4b, seguindo como na via clássica.
· VIA COMUM: Formação do complexo de ataque à membrana (MAC). C5 convertase cliva C5 e C5b ligado à C5 convertase complexa-se com C6, C7 e C8. O complexo C5bC6C7C8 é ancorado na membrana pelo C8 e quando é ancorado, promove a inserção de várias subunidades C9. O poly 9 origina um poro na membrana do patógeno. 
Desta forma, a ativação do complemento leva à morte dos patógenos (MAC), recrutamento de células inflamatórias (C3a e C5a) e opsonização de patógenos (C3b, C4b). A formação dos fragmentos do complemento são tão ou mais importantes que a MAC, pois várias células possuem receptores para esses fragmentos. O C5a é um dos fragmentos mais importantes, ativando macrófagos. É um importante quimiotático. Os fragmentos a são chamados de Fatores Inflamatórios ou Quimiotáticos do complemento (C3a, C4a e C5a), atuando como anafilotoxinas: contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade vascular; indução de moléculas de adesão em células endoteliais e ativação de mastócitos (C5a, C3a). C5a atua diretamente em neutrófilos e monócitos aumentando sua aderência, migração e capacidade de fagocitose e aumentando a expressão de CR1 e CR3.
· Regulação: para que se mantenha baixos níveis constantes de ativação do sistema complemento (é uma resposta agressiva), há grupos de receptores celulares que interagem com fragmentos do sistema complemento a atuam nas vias deste sistema. Esta regulação impede/evita que nossas células sejam lisadas e haja a geração de uma série de fatores pró-inflamatórios, através de mecanismos gerais de clivagem proteolítica, impedimento de interações e rompimento da interação. Quantidades maciças de antígeno podem sobrepor mecanismos regulatórios. Ex.: DAF e CR1 desligam C2b de C4b e Bb de C3b; Fator I clivam proteoliticamente C3n; CD59 impede a formação do poro por não permitir a inserção das moléculas de C9.
4. Inflamação
É uma complexa resposta biológica de tecidos vasculares a insultos como infecções, irritantes ambientais e morte celular, sendo caracterizada pelos sinais cardinais (calor, dor, rubor e tumor) assim como perda de função. Os sinais cardinais são consequência de uma série de mudanças no tecido inflamado: o dano tecidual causa liberação de fatores quimiotáticos e vasoativos que provocam o aumento do fluxo sanguíneo local e da permeabilidade capilar, através da atuação em células epiteliais e da musculatura lisa local. O aumento da permeabilidade permite que células e proteínas cheguem ao tecido (por meio do extravasamento do plasmasinais da inflamação). 
Mediadores da inflamação: atuam na permeabilidade do vaso, na ativação e recrutamento de células. Incluem: fatores do complemento, peptídeos e aminas vasoativas, mediadores lipídicos, quimiocinas e enzimas proteolíticas (degradam matriz celular). 
RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS PARA O LOCAL DA INFLAMAÇÃO
Os neutrófilos e monócitos são recrutados do sangue para o local da inflamação por ligação a moléculas de adesão nas células endoteliais e por quimioatraentes produzidos em resposta à injuria tecidual. Após a ativação do endotélio leva a uma expressão diferencial de moléculas de adesão em sua superfície. É importante destacar que o processo de recrutamento de leucócitos só é possível porque o tecido inflamado expressa moléculas de superfície que o tecido não inflamado não expressa. 
a) Rolamento: em resposta aos micróbios e a citocinas produzidas pelas células do tecido inflamado, as células endoteliais tem sua expressão de selectinas na superfície aumentadas (selectinas P e E) assim como os leucócitos também tem sua expressão de selectina L e de ligantes para as selectinas (“Sulfated syalil-Lewis” – glicoproteínas sulfatadas nas membranas de leucócitos) das células endoteliais alterada. As interações selectina-ligante são de baixa afinidade. Assim, os leucócitos repetitivamente se destacam e se ligam novamente, rolando sobre o endotélio. O rolamento permite um maior contato entre leucócitos e endotélio.
b) Adesão: ligação forte e estável dos leucócitos ao endotélio mediada por moléculas de adesão. Os leucócitos expressam as integrinas, as quais tem sua afinidade pelos seus ligantes aumentadas em situações de ativação dos leucócitos (ação de quimiocinas, ex. IL-8). A expressão endotelial de ligantes das integrinas (principalmente VCAM-1 e ICAM-1) também é aumentada em decorrência da ação de citocinas. O resultado dessas alterações é a fixação firme dos leucócitos ao endotélio. 
c) Diapedese: após a forte adesão, o gradiente químico formado em decorrência da alta concentração de fatores quimiotáticos no tecido inflamado estimulam os leucócitos a migrarem através dos espaços interendoteliais. 
d) Após a diapedese, os leucócitos percorrem o tecido em função do gradiente de concentração de moléculas quimiotáticas (mais uma vez), na direção do sitio provocador da inflamação. 
5. Reconhecimento e receptores do Sistema Imune Adquirido
a) Receptores
· BCRs: São as Imunoglobulinas (Ig), presentes nos linfócitos B
As célulasB expressam Igs em sua superfície como receptores, mas após a ativação desses linfócitos, as Ig são secretadas, sendo solúveis no plasma.
As imunoglobulinas são formadas por duas cadeias pesadas (2 domínios) e duas cadeias leves (4-5 domínios). Tanto as cadeias pesadas quanto as leves possuem uma região aminoterminal variável (V) que participa no reconhecimento dos antígenos, levando à especificidade, e de regiões constantes (C) carboxiterminais. As regiões C das cadeias pesadas possuem as funções efetoras, determinando as classes: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. As regiões CDR são aquelas das porções variáveis que reconhecem o Ag. A diversidade de combinação dessas regiões CDR das cadeias leve e pesada garante a especificidade. O Ac também possui a região da dobradiça, que garante flexibilidade para que ele reconheça epítopos distantes.
O anticorpo reconhece o antígeno e se liga a uma região específica. Esta é denominada epítopo (ou determinante antigênico). Quando um há a presença de múltiplos epítopos idênticos em uma mesma molécula, tem-se a polivalência ou multivalência. Os epítopos podem ser lineares (presentes mesmo quando a ptn está desnaturada) ou conformacionais (o reconhecimento depende de sua estrutura). 
Características importantes das Ig: podem se ligar diretamente ao Ag, podem ser secretadas, reconhecem Ag de naturezas diversas, possuem dois sítios de ligação ao Ag e passam por etapas que conferem variabilidade também após ativação celular. 
A ligação antígeno – anticorpo se dá por forças intermoleculares, não covalentes, podendo então ser desfeitas. 
Classes de Ig
· IgA: único capaz de atravessar a mucosa e atingir o lúmen. Presente no leite materno.
· IgE: envolvido na hipersensibilidade do tipo 1 e no combate contra helmintos.
· IgG: opsonização, fixa complemento, imunidade neonatal, citotoxicidade mediada por Ac. É a mais abundante.
· IgM: receptor a antígeno da célula B naïve, ativação do complemento. Altamente presente no coração. 
· IgD: receptor a antígeno da célula B naïve.
· TCRs: Presentes nos linfócitos T
São também receptores antigênicos com domínios variáveis (vão formar a região de ligação) e constantes, nas cadeias alfa e beta. Possuem estrutura semelhante aos BCRs, assim como regiões variáveis e constantes.
Diferentemente dos BCRs, não se ligam diretamente ao Ag, necessitam de processamento do Ag e apresentação pelas CAA junto a outras moléculas (co-estimulatórias), não podem ser secretados, só reconhecem peptídeos ligados ao MHC e possuem apenas 1 sítio de ligação.
Obs.: moléculas co-estimulatórias – CD4 e CD8 se associam com TCR na superfície da células (co-receptor) para se ligar ao complexo peptídeo+MHC. 
O TCR reconhece apenas o conjunto MHC + peptídeo restrição pelo MHC. A especificidade do TCR é definida tanto pelo peptídeo que reconhece como pela molécula de MHC ao qual está ligado. A restrição pelo MHC reflete o efeito combinado do tipo de peptídeo ligado à molécula de MHC e do contato direto entre TCR e molécula de MHC.
· MHC: fundamental importância na ativação dos linfócitos T, são expressas em outros tipos celulares (ex. CD). 
Função: apresentar antígenos para o linfócitos T. Na verdade, são apresentados fragmentos peptídicos após processamento do Ag. 
Características: poligênico (múltiplos genes codominantes codificam MHC com diferentes graus de especificidade, havendo contribuição genética metade-metade do pai e da mãe) e polimórfico (há um grande numero de variantes dentro de uma população). Os polimorfismos no MHC afetam o reconhecimento de antígenos pelos linfócitos T por influenciar o tipo de peptídeo que se liga e o contato entre o TCR e a molécula de MHC. As diferenças entre as variantes se concentra nos sítios de ligação de peptídeos e as diferentes variantes de MHC se ligam preferencialmente a diferentes peptídeos. Essa variedade MHCs também se estende a uma mesma célula. Cada indivíduo tem um grupo de moléculas de MHC (haplotipo). 
Diferentemente dos TCRs e os BCRs, os MHCs não são receptores antigênicos, mas possuem especificidade a grupos de peptídeos com características semelhantes e isso depende apenas de alguns pontos variáveis na cadeia do MHC. Esses pontos são chamados de “peptídeos âncora”.
As moléculas de MHC dividem-se em duas classes: classe I (interação com CD8) e classe II (interação com CD4). Esta diferença está com relação às subunidades que compõem as moléculas de MHC, mas as duas classes apresentam estrutura 3D similar. Apenas as CAA expressam MHC-II, enquanto MHC-I é expresso em todos tipos celulares.
Na seleção de linfócitos, apenas aqueles que reconhecem MHC próprio serão selecionados (Restrição por MHC: LT só será ativado por conjunto MHC + peptídeo que ele reconheça). No entanto, até 10% da população de LT reconhecem MHC não próprio também, sendo reativa a ele (alogênicas). Elas são capazes de reconhecer e combater Ags apresentados por moléculas não próprias, sendo a principal causa de rejeição de transplantes.
Obs.: Antígeno é definido como qualquer substância que pode se ligar especificamente a um Ac ou TCR, mas não quer dizer que ativa a resposta imune. Imunógeno é qualquer molécula capaz de estimular a resposta imune e haptenos são moléculas que por si só não são imunogênicas, mas que, se conjugadas a macromoléculas carreadoras, podem se tornar. 
Obs.: MHC estão sempre apresentado peptídeos, mesmo que próprios.
b) Recombinação aleatória de segmentos gênicos
As diferença na estrutura do sítio de ligação dos Ags, levam a uma especificidade para cada receptor. Se considerarmos que cada indivíduo possui bilhões de linfócitos, virtualmente, qualquer Ag pode ser detectado e gerar resposta.
“As regiões variáveis desses receptores é codificada por diferentes segmentos genéticos que são “montados” durante o desenvolvimento dos linfócitos através de recombinação somática do DNA para formar uma sequência que codifica a região variável completa”.
Ocorre durante o desenvolvimento do linfócito, antes do contato com o Ag e conferem variabilidade. 
· Diversidade combinatória = combinação das CDRs de cadeias leves e pesadas (e nenhuma delas isoladamente) que determina a especificidade final do anticorpo.
· Segmento VDJ (cadeia pesada) ou VJ (cadeia leve) 
Segmento do DNA da linhagem germinal sofre recombinação somática. Os domínios são separados e cada um é recombinado individualmente. Os rearranjos para união de VDJ são guiados por sequências de DNA não codificantes (RSS), as quais são responsáveis pelo pareamento das regiões a serem recombinadas. Apenas os linfócitos sofrem esta recombinação genica, pois possuem enzimas RAG, as quais unem e clivam o DNA para recombinação. 
· Complexo RAG forma o grampo, cliva
Complexo Artemis: DNA-Pk abre o grampo gerando sequencias
Complexo TdT adiciona, de forma aleatória, nucleotídeos.
Ocorre o pareamento das fitas, a remoção por exonucleases dos nucleotídeos não pareados, preenchimento dos espaços e junção do DNA para formar a junção codificadora. 
ESTE PROCESSO PODE APRESENTAR MUITOS ERROS IMPORTÂNCIA DO PROCESSO DE SELEÇÃO DOS LINFÓCITOS.
Bases da diversidade de receptores antigênicos: recombinação VDJ, diversidade juncional, combinação de cadeias H com L (leves e pesadas). 
“A porção onde se concentra esta diversidade é o CDR3, formado por parte do segmento V, D (quando existente), e parte de J. O CDR3 é a porção do TCR de cerca de 10 aminoácidos que contacta o peptídeo na fenda, e também é a porção mais importante da especificidade da imunoglobulina. As porções CDR1 e CDR2 são formadas por porções dos segmentos V.”
c) Hipermutação Somática
Mutações pontuais randômicas nos segmentos V (“hot spot”) que muitas vezes não são produtivas e ocorrem durante o processo de maturação do linfócito B (imaturo maduro). 
6. MHC – Apresentação de Antígeno 
As moléculas de MHC classe I e II apresentarão antígenos diferentes, isto é, classe I apresenta aqueles citosólicos e classe II os contidos em vesículas endocíticas (intracelulares). Esta apresentação será feita a linfócitos T diferentes também.Em moléculas de MHC classe I, os antígenos serão apresentados a linfócitos TCD8 e, em classe II, a linfócitos TCD4. 
Como todas as proteínas destinada às membranas, as moléculas de MHC são traslocadas para o lúmen do ER. 
a) Vias de processamento de Ag e expressão de MHC+Ag na superfície celular
· MHC-I
Os antígenos citosólicos são degradados pelo proteossoma e chegam ao retículo endoplasmático, o qual já possui molécula de MHC expressa, pelas moléculas TAP 1 e 2. Elas formam um transportador de membrana do retículo endoplasmático com afinidade para peptídeos de mais ou menos 8 aas. A ligação do peptídeo ao MHC é uma etapa crítica para a montagem de MHC-I estáveis e ocorre no retículo endoplasmático. As moléculas de MHC I, enquanto não ligadas aos peptídeos são complexadas a chaperonas, as quais mantêm sua estrutura durante a formação, favorecem o encontro com o peptídeo e a ligação (tapasina).
A molécula de MHC – I completamente dobrada é liberada do complexo de chaperonas e é exportado, passando pelo complexo de Golgi, atingindo a membrana plasmática. 
Esse sistema se altera quando ativado por receptores do sistema imune e citocinas, pois torna-se mais eficiente e a degradação das proteínas passa a ser direcionada para o sistema MHC (peptídeos com características específicas).
· MHC-II
A ligação ao peptídeo não ocorre no retículo, ocorrem em vesículas.
O antígeno extracelular é captado em vesículas. Os endossomos contêm enzimas proteases inativas em pH neutro, mas com a acidificação dos endossomos, elas clivam os antígenos e formam fragmentos peptídicos. 
Como as moléculas de MHC só são estáveis ao se ligarem aos peptídeos, elas deixam o retículo endoplasmático, em vesículas, ligadas à cadeia invariável. Esta ligação também impede a ligação de peptídeos no RE ao MHC. Em um endossomo acidificado, a cadeia invariável é clivada, mantendo-se apenas o CLIP ligado à molécula de MHC-II, em seu sulco. Quando houver fusão entre os endossomos contendo o MHC-II e o com os peptídeos, o CLIP é desligado mediado por HLA-DM, também ocorrendo devido à acidificação. Isto permite a ligação dos peptídeos. A molécula MHC+peptídeo estável alcança a membrana. 
Obs.: EDIÇÃO DE PEPTÍDEOS – a ligação ao MHC pelo peptídeo é testada para selecionar o que se liga mais fortemente.
· Apresentação Cruzada
Ocorre quando peptídeos presentes em vesículas são ligados a MHC-I. Há três teorias para este fenômeno: “vazamento” dos peptídeos para o citosol; complexo MHC+ peptídeo contido em uma vesícula no trânsito pode se ligar a outro peptídeo após a fusão das duas vesículas; ou haveria a formação do ergossomo, que seria a fusão de um pedaço do retículo (com molécula de MHC) com um fagossomo. 
b) Apresentação de antígenos via CD1: é um receptor estruturalmente semelhante ao MHC de classe I, mas apresenta glicolipídeos contidos em vesículas. Este processo de apresentação ocorre para uma população específica de linfócitos (Gama-Delta).
7. Ativação de Linfócitos
a) Ativação de linfócitos T
No tecido onde ocorreu a infecção, células dendríticas imaturas residentes fagocitam o antígeno e, pelos vasos linfáticos, atingem os órgãos linfoides secundários (linfonodos, baço) e apresentam esses antígenos. As células dendríticas maduras são aquelas que deixam o tecido residente. Além disso, o antígeno pode estar circulando no sangue e chegar a esses órgãos, sendo apresentados por células residentes às células T.
Relembrando células apresentadoras de antígeno (CAA) – células dendriticas, macrófagos e linfócitos B. Relembrando CD maduras x imaturas: CD maduras apresentam expressão de receptores para citocinas (sinalização da migração para os linfonodos), de moléculas co-estimulatórias (interação com o linfócito) e de MHC, havendo diminuição da capacidade fagocítica; já as imaturas apresentam grande capacidade fagocítica (para captação de Ag), mas não expressam moléculas co-estimulatórias nem alguns receptores para citocinas. 
As células dendríticas amadurecem com sinais da imunidade inata (TLRs, IL-2 e IFN-1) e com sinais do linfócito T previamente ativado por interação com CD40.
· Órgãos Linfóides Secundários: ponto de encontro entre linfócitos e CAA. Os linfócitos circulam (aumenta a chance de contato com um patógeno), passando por esses órgãos; não ficando estáticas. O caminho percorrido por essas células é guiado e depende das diferentes moléculas expressas nessas células e nos tecidos. Como encontrar um tecido inflamado? Pela expressão de moléculas de adesão no tecido inflamado, o qual também secreta quimiotáticos e citocinas. 
· Interação CAA-linfócito T
O contato inicial se dá por moléculas já expressas por essas células e permite uma interação inicial para que elas se aproximem. A região entre elas vai se chamar sinapse imunológica.
Depois, acontece a interação especifica, na qual TCR do linfócito T testa o complexo MHC + peptídeo para ver se ocorre ligação, ocorrendo também a ligação das moléculas CD4 ou CD8 com o MHC. Se sim, a ligação se estabelece, mas isso só não é o “suficiente”. É necessário ocorrer interações entre moléculas co-estimulatorias (B7-1, B7-2, CD28, CD 2) além do reconhecimento de citocinas pelos linfócitos secretadas pelas CAA. Sem todos esses sinais, os linfócitos não são ativados. Para a ativação do linfócito ocorrer, várias moléculas acessórias são recrutadas, fatores transcricionais são translocados para o núcleo, onde ocorre a expressão de genes específicos para a ativação da célula T. 
O conjunto desses sinais leva à ativação, sobrevivência, diferenciação e proliferação dos linfócitos T. A proliferação vai ocorrer em função da liberação autócrina de IL-2, cujo receptor já é expresso pela célula virgem, mas é de baixa afinidade. No processo de ativação do linfócito, o receptor terá sua afinidade aumentada.
Moléculas inibitórias: CTLA-4 (expresso por células T em estágios posteriores) possui mais afinidade por B7 do que CD28, havendo uma competição pelo B7 das CAA.
· Diferenciação dos linfócitos
Vai ocorrer de acordo com as citocinas secretadas pelas CAA no momento da apresentação do Ag. Uma vez diferenciadas, as células vão poder atuar imediatamente quando reconhecerem o antígeno. 
A linhagem de linfócitos CD4 vai modular a ação de outras células (CAA, linfócitos B, neutrófilos, etc.), enquanto as CD8 vão atuar em células infectadas diretamente principalmente, causando sua morte celular. CD8 também ativa macrófagos.
Os linfócitos TCD8 diferenciam-se apenas nas células T citotóxicas, enquanto os TCD4 irão diferenciar-se em TH1, TH2, TH17 e TH reguladoras.
É importante que haja a diferenciação correta dos linfócitos para que a resposta ao tipo de infecção seja a mais eficiente possível. Exemplo: Hanseníase tuberculosa x leprosa. Na hanseníase tuberculosa, a resposta desenvolvida pelo hospedeiro à infecção do bacilo é tipo TH1, havendo a ativação de macrófagos e o estimulo às células B para a produção de Ac opsonizantes. Já na leprosa, ocorre a resposta tipo TH2, a qual não é efetiva, pois o patógeno é intracelular e vai ocorrer a ativação de células B para expressarem Ac, principalmente da classe IgE, os quais não terão acesso ao patógeno. O patógeno ai se proliferar. Na resposta do tipo TH1, haverá a melhor contenção da doença, com a formação de granulomas (macrófagos envolvidos por linfócitos TH1 ativando-os). 
· Linfócitos TH1: potencializam a ação de macrófagos, por aumentar, atrair e ativá-los, induzir sua diferenciação, e provocar a proliferação celular de mais linfócitos. Fornecem auxílio também aos B para a produção de Ac.
· Linfócitos T regulatórias: inibem a resposta celular de linfócitos T através do contato direto ou de secreção de citocinas. Podem ser induzidos ou naturais.
· Linfócitos TH2: resposta humoral, ativam linfócitos B
· Linfócitos TH17: recrutam neutrófilos, intensificam sua resposta e secretam citocinas.
· Linfócitos T citotóxicos: reconhecem células infectadas (obs.:câncer) e induzem sua morte (por apoptose). Essas células possuem grânulos com enzimas líticas, os quais sãoliberados na sinapse imunológica após o reconhecimento. Ex. de enzimas: perforina, granzimas, granulisina. OBS.: a apoptose é uma morte “limpa”, pois o conteúdo intraelular da célula não é liberado provocando uma inflamação extensa. 
· Fim da resposta de linfócitos T
Pode se dar por inativação dessas células ou por apoptose induzida devido à falta de estímulo (ausência de antígeno). A população dos linfócitos após o fim da resposta é sempre maior que no início dela, pois ocorre a produção de células de memorias. Estas podem sobreviver por anos. Graças a elas, a resposta à mesma infecção, após a infecção ter ocorrido, é mais eficiente.
b) Ativação de linfócitos B
Linfócitos B virgem possuem Ig em sua superfície (BCR), mas após ativação, essas Ig são secretadas.
A ativação dos linfócitos B pode ocorrer de três formas: por antígenos Tdependentes, Tindependentes do tipo I e Tindependentes do tipo 2. 
· Na via T-dependente, os linfócitos B reconhecem o antígeno, com seus receptores BCR, mas necessitam de uma interação concomitante com os linfócitos T para serem ativados. Desta forma, os antígenos devem ser de natureza proteica, pois serão apresentados aos linf.T após processamento. O epítopo apresentado pelo linf.B não é necessariamente o mesmo apresentado ao T, mas precisa ser o mesmo antígeno. Além disso, existem antígenos não proteicos associados a proteínas que podem ativar os linfócitos B por esta via, desde que no processo de apresentação de antígenos aos linfócitos T o epítopo seja um fragmento peptídico. A interação T-B (TCR- complexo MHC e CD40-CD40L) é essencial pra a diferenciação das células B. Características muito importante ocorrem na ativação pela via Tdependente: troca de classes de Ig, maturação da afinidade, memoria imunológica. 
· Na via Tindependente 1, não há linfócitos T ajudando e as estruturas reconhecidas são do tipo PAMP, por receptores PRRs dos linfócitos B.
· No tipo 2 da Tindependente, antígenos com estrutura repetitiva são reconhecidos e, novamente, os T não participam da ativação. Eles são capazes de reconhecer essas estruturas pelos receptores BCR, porque esta estrutura repetitiva pode-se ligar a múltiplas Igs ao mesmo tempo (cross link), gerando quantidade de sinal suficiente para ativar esses linfócitos sem a ajuda dos T. Ativação das células B por antígenos timo-independentes do tipo 2 (antígenos TI-2) requer ou é muito aumentada por citocinas.
A TI-1 ocorre apenas quando há uma alta concentração do antígeno, pois o reconhecimento se dará por receptores que não os BCRs. Assim, a resposta não será específica ao anticorpo para aquele antígeno, pois haverá a multiplicação de clones diferentes com BCRs diferentesativação de células B policlonal. Já a ativação B monoclonal ocorre a baixas concentrações do Ag e de maneira especifica pelos receptores BCR específicos para o antígeno em questão, gerando apenas uma população de clone anticorpo únicoespecificidade.
c) Interação linfócitos T e B
Esses dois linfócitos encontram-se em regiões diferentes dos órgãos linfoides secundários. Eles ficam segregados por conta de certas citocinas e receptores de cada célula. O Ag pode chegar solúvel ou por células apresentadoras de antígeno. 
Quando a célula T é ativada e a B também, ambos passam a expressar receptores diferentes, migrando em sentidos contrários e em direção um ao outro de acordo com o gradiente de citocinas para cada um desses receptores. Eles se encontram e interagem na fronteira dos folículos. Se já houver o antígeno na região das células T no linfonodo, os linfócitos B se concentram já na região dos linfócitos B, porque chegam ao órgão por uma arteríola que chega nesta região rica em células T. 
Após interação, ocorre a formação do foco primário, isto é, uma proliferação de células T e B, com presença de células dendríticas foliculares. Estas deixam de ficar em repouso, para se diferenciar em plasmoblastos e em plasmócitos. Ao fim do processo de diferenciação, elas migram para a medula óssea, onde produzem os anticorpos.
d) Maturação de Afinidade
Ocorre em linfócitos B maduros após ativação via Tdependente. Não muda a especificidade da Ig, mas sua avidez pelo substrato.
Hipermutação somática: mutações pontuais em regiões CDRs aleatórias, que mudam, às vezes, apenas um aminoácido. Por serem aleatórias, deve haver um processo de seleção, a qual ocorre pela ação da enzima AID, induzida pelo contato CD40-CD40L.
Centro germinativo – estrutura formada a partir do desenvolvimento dos focos primários. Neste momento, ocorrerá a hipermutação somática. Para manter apenas os linfócitos B com alta afinidade, as CD foliculares interagem com essas células e geram sinais de sobrevivência. Também geram sinais de não sobrevivência para aquelas que se ligam com pouca afinidade. 
e) Troca de classes
A classe de Ig é determinada pelas cadeias pesadas e cada uma remete a uma função diferente. Como receptores BCR, as imunoglobulinas são IgM e IgD. 
A troca de classes é uma recombinação direcionada pelas citocinas produzidas pelos linfócitos T durante a interação, com auxílio da AID também. A citocina a ser liberada depende de qual processo de diferenciação sofreu o linfócito T.
f) Células de memória
Normalmente se localizam na medula óssea, possuem vida longa e produzem poucos anticorpos.
8. Maturação e Seleção de Linfócitos
A recombinação genica é aleatória, gerando qualquer coisa. Desta forma, deve haver uma seleção negativa para linfócitos reativos a moléculas próprias.
Na medula óssea são formadas as células tronco pluripontentes que darão origem a todas as células. Essas células diferenciam-se em progenitores mielóides e progenitores linfoides.
A maturação é o processo de proliferação e diferenciação celular que ocorre com as células T e B para que, a partir de seus progenitores, elas se transformem em células maduras.
A seleção é feita com relação aos receptores BCR e TCRs e, antes deste processo acontecer de fato, as células se proliferam para haver um maior número de partida. O estímulo para a proliferação é a liberação de IL-7 por células do estroma.
De uma maneira geral ela ocorre de acordo com a produção de um receptor funcional ou não. Se ele for, ela segue e cai na circulação, se não for, morre. Porém, o que é um receptor funcional? É aquele capaz de reconhecer seu ligante e integrar o sinal que recebe gerando alguma resposta celular. 
a) Maturação do linfócito B
Linfócitos B em maturação devem expressar um BCR funcional e não-reativo ao próprio. Durante a maturação, o linfócito B é constantemente monitorado quanto à funcionalidade e especificidade do BCR que está sendo formado.
Em um primeiro momento, as células que se proliferaram a partir do precursor e que ainda não expressam o receptor, sofrem rearranjo da cadeia pesada (H), formando a parte variável da cadeia pesada. Esta é a primeira a ser testada e, como não é estável sozinha, é associada a uma cadeia provisória (surrogate light chain) e expressa na membrana – pré-BCR.
Rearranjo VDJ: O DNA genômico sem rearranjo, sofre rearranjo, selecionando apenas alguns fragmentos dos genes V, D e J. Este rearranjo pode não ser funcional, mas há a possibilidade de fazer outro teste, a partir de uma edição com os outros segmentos da região VDJ que não foram rearranjados. Se esses segmentos também não funcionarem, a ausência de sinais de sobrevivência (não reconhece mais IL-7) levam à eliminação por apoptose. 
O pré-BCR sinaliza aparentemente por dimerização – não parece ser necessária a presença de antígenos ou ligantes externos.
A sinalização via pré-BCR induz: (1)exclusão alélica da outra cadeia H; (2) proliferação via IL-7; (3) rearranjo da cadeia L. Uma vez com a cadeia H funcional, inicia-se o teste quanto à cadeia leve. Rearranjo (sem a parte D). 
Obs.: Exclusão alélica – silenciamento de locus do gene que não serão usados, para não haver nova transcrição, pois já há alelo funcionante.
Obs.: A proliferação induzida pelo pré-BCR é fundamental para aumentar as chances de se gerar um BCR funcional. Vários rearranjospodem ser feitos até que se gere um BCR funcional ou que se esgotem os genes V e J. Além da exclusão alélica, a cadeia L possui exclusão isotípica – apenas um isotipo de cadeia L (κ ou λ) é expresso.
Se o receptor for funcionante, a célula gera os seguintes sinais: sobrevivência e exclusão alélica. 
Em seguida, acontece o teste de autoreatividade.
O Linfócito B e testado com proteínas da medula para verificar o reconhecimento ou não de um antígeno próprio (autoreativo: liga-se com alta afinidade). Este é o processo de tolerância central. As células não reativas migram para a periferia do organismo.
Anergia: estado em que a célula é inativada e não reage a estímulos
b) Maturação do linfócito T
Ocorre de maneira similar ao processo das células B, mas neste caso as cadeias são a alfa e a beta, ocorrendo a síntese da beta primeiro.
Para este processo de maturação, o reconhecimento deve ocorrer com o auxílio de uma molécula de MHC também. 
Os precursores recebem estímulo pela IL-7 para proliferar-se na medula e o pré-linfócito T migra para o timo, onde sofre o rearranjo da cadeia beta através da cadeia alfa substituta; além do processo de seleção. 
Enquanto o linfócito só contém a cadeia beta e a alfa substituta, ele é denominado duplo negativo, porque não expressa as moléculas CD4 e CD8. Depois, quando o linfócito já está funcional (cadeia beta funcional e cadeia alfa rearranjada), ele é duplo positivo, pois expressa ambas. O motivo disto é que não se sabe se o TCR em questão será afim por MHC – I ou II, sendo preciso haver estas duas opções. 
Seleção Tímica (positiva): O linfócito é capaz de reconhecer o MHC próprio ligado a um peptídeo? Após o TCR ser transcrito. Ele se ligará ao MHC + peptídeo para ver a qual classe o TCR se ligará. O CD que não for utilizado vai ser degradado e se o linfócito não for capaz de reconhecer MHC próprio, ele será induzido à morte. 
· Seleção no TimoTolerância Central: deleção/ anergia dos clones auto reativos nos órgãos linfoides primários.
Seleção Tímica (negativa): TCR reconhece com alta afinidade antígenos próprios? Se sim ele será deletado, induzido a um processo anérgico ou virará um Treg natural. Se não se reconhecer com alta afinidade, ele é liberado para a circulação pois não representa risco potencial de auto reatividade. Durante este processo, há que se destacar o papel do fator de transcrição AIRE, o qual permite a expressão de genes silenciados no timo, para que proteínas normalmente não transcritas neste órgão mas que são próprias, sejam transcritas e sejam testadas contra os linfócitos T.
· Tolerância periférica: quando há falha na deleção e o linfócito vai para a periferia, a deleção ou anergia é feita nos órgãos linfoides secundários ou qualquer outro órgão que não seja timo e medula.
Mecanismos:
· Linfócito T precisa de moléculas co-estimulatorias para ser ativado pelas CAAs. Na ausência delas, o linfócito ficará irresponsivo e nunca mais será ativado (anergia). 
· Interação com Treg: desliga a resposta com substâncias supressoras
· Deleção: marcação por apoptose mediada por Fas e FasL
· Desvio Funcional: algumas células auto reativas se transformam em Treg (célula reguladora antígeno específico, é do tipo induzido).
· Segregação de antígeno: alguns antígenos nunca deveriam (situações fisiológicas normais) entrar em contato com o linfócito, porque são expressos depois de seu processo de maturação ou , na circulação do linfócito, ele não consegue alcançar essas proteínas. Por exemplo ptns do SNC, as quais são inacessíveis pelos linfócitos. Ex 2. Caseína dos ductos mamários. 
· Situações de quebra de tolerância
· Mutação no gene AIREfalha na seleção central, originando a síndrome poligladular auto imune I.
· Infecçõeso linfócito será ativado pela presença de moléculas co-estimulatórias e, neste caso, um peptídeo próprio pode ativar o linfócito T.
· Alteraçao do antígenoprodução de Ac contra Ac pelas células B. Haverá a produção de muitos complexos Ag-Ac, o qual será marcado também por mais Ac, na tentativa de neutralizar. Ocorrerá deposição e a resposta inflamatória será prolongada então. Ex.: Doença do sono, artrite reumatoide. 
· Exposição do Ag (segregados) quebra de barreiras que separavam os órgãos privilegiados (retina e cérebro). Ex.: esclerose múltipla.
9. Alergia e Hipersensibilidade
Definição de alergenos: substancias exógenas que supostamente são inertes, mas que em indivíduos suscetíveis causam reações imunológicas.
Pessoas suscetíveis = alérgicos, atópicos; fatores como predisposição genética e influência do ambiente. Neles a quantidade de eosinófilos é alta.
a) Hipersensibilidade Tipo I
O agente imune é o IgE, sendo o mecanismo efetor a ativação de mastócitos. 
Célula B entra em contato com o Ag e interage com o linfócito T para produzir IgE para determinado alergeno (necessidade de TROCA DE CLASSES). IgE atinge a circulação e os mastócitos e os receptores Fc destas células ligam-se à porção da cadeia pesada do IgE e ele funciona como receptor, sensibilizando essas células. Quando entrar em contato com o antígeno, o mastócito vai degranular mediadores inflamatórios, principalmente histamina. Esta é resposta imediata, inflamação local. 
Após ativação dos mastócitos, ele passa a expressar CD40L e a produzir IL-4. Isso faz com que o mastócito e o linfócito B interajam e este continue a secretar IgE.
Posteriormente, outros mediadores recrutam novas células para esse tecido, principalmente eosinófilos e linfócitos T. Elas, ao serem ativadas, produzirão outros mediadores e a resposta é perpetuada, levando a um quadro que geralmente possui fim. Caso não, esta resposta leva a uma inflamação crônica (GERALMENTE ORIGINA HIPERSENSIBILIDADE 4fibrose, devido a constante remodelamento tecidual). Mecanismos efetores: aumento da secreção de liquido e da peristalse no TGI, vasoconstrição, aumento da permeabilidade capilar, excesso de muco, aumento do fluxo sanguíneo.
Obs.: envolvimento do Linf. TH2
b) Hipersensibilidade Tipo II
Agente exógeno que se liga a superfície celular, atraindo anticorpos (IgG) que podem fixar complemento ou sinalizar citotoxicidade mediada por anticorpos (NK).
 
c) Hipersensibilidade Tipo III
Decorre da formação de complexos Ag-Ac que se depositam no tecido ou no plasma (D. do soro), levando a uma resposta imune ativam complemento. É limitada, pois tão logo acabar o estímulo, tão logo esta reação alérgica terminará. 
d) Hipersensibilidade IV
Mediada por linfócito T, muitas vezes é uma continuação da resposta imunológica à hipersensibilidade do tipo I.
e) Propriedades comuns aos alergenos inalados
Proteínas com cadeias laterais de carboidratos
Enzimas
Em dose baixas
Baixo PM
Alta Solubilidade
Estáveis
Peptídeos que se ligam ao MHC II do hospedeiro
f) Fatores ambientais
· Poluição ambiental
· Níveis de alergenos
· Alterações na dieta alteram a microbiota intestinal, a qual modula o S.Imune
· Mudança na exposição a agentes infecciosos na infância
g) “Hipótese da Higiene”
Infecções moldam a resposta imune para o resto da vida. Assim, a hipótese da higiene defende que é importante que durante a infância haja uma exposição a m-o para moldar a resposta imunológica no seu período de amadurecimento.
Segunda esta hipótese, são mais suscetíveis às alergias aqueles indivíduos que quando criança não tiveram sua resposta moldada.
h) Treg
Foi visto que indivíduos atópicos possuem menor quantidade dessas células regulatórias ou essas células não funcionais, influenciando diretamente na resposta de TH1 e TH2.
i) Doença Celíaca
Alergia a uma ptn específica do glúten (gliadina). Possível mecanismo: peptídeos do gluten induzem o sistema imune inato pela produção de IL-15 pelas células epiteliais intestinais e expressão de MIC, gerando danos intestinais. 
j) Abordagens de tratamento da alergia
10. Imunidade nas Infecções
CÉLULAS NÃO CITADAS AINDA
a) Células NK: apesar de originarem da linhagem linfoide, são consideradas da imunidade inata, pois não possuem receptores BCR ou TCR e nem precisam ser ativadas pela apresentação de antígenos.São o primeiro contato normalmente com a célula infectada e agem de maneira semelhante ao linfócito T citotóxico, isto é, induzindo a morte celular pela liberação de grânulos. 
Essas células são ativadas por meio de um balanço de estímulos aos seus receptores, os quais são positivos e negativos. Aqueles que sinalizam positivamente são os que reconhecem o próprio alterado, pois células não saudáveis geralmente expressam moléculas de superfície diferentes (ex.: algumas glicoproteínas). Os negativos reconhecem moléculas de MHC-I, os quais tem sua expressão diminuída em células sob estado de estresse. Assim, células saudáveis possuem pouco estímulo aos receptores positivos e muito para os negativos, pois expressam mais MHC-I. Nas não saudáveis, por outro lado, ocorre a expressão dessas moléculas de superfície, havendo mais sinal positivo, e menos sinal negativo, porque menos MHC é expresso.
As citocinas podem ser liberadas pelas células NK, mas também exercem papel modulador dessas células. 
Uma outra situação de ativação das NKs é pela citotoxicidade mediada por Ac, pois elas possuem receptores Fc, para anticorpos adsorvidos em células. 
b) Linfócitos Interepiteliais: são uma subpopulação dos T, com TCR delta gamadiversidade limitada de receptores. São ativados no epitélio (mucosas), e não estão nos órgãos linfoides. 
c) Linfócitos B1: não são ativados com o auxílio dos linfócitos T, sendo sua ativação mais rápida, mas sem a ocorrência daquelas melhorias citadas. Estao presentes na pleura e na cavidade intraperitoneal e possuem uma pequena diversidade de receptores também.
INFECÇÕES
Os microrganismos são patogênicos por serem capazes de se estabelecer, resistir, se multiplicar e causar virulência. O m-o deve, primeiramente, ser capaz de atravessar as barreiras físicas e químicas do organismo.
a) Infecção intracelular - viral
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios pois necessitam do maquinário celular para sua replicação. Nesta infecção uma etapa crítica de combate é a liberação de INTERFERON DO TIPO 1.
É importante destacar alguns receptores: TLRs em endossomos, NLRs e RLRs – reconhecem RNA dupla fita longo (normalmente não estão presentes em nossas células) e induzem a produção de INF-1. O interferon vai ser importante na proteção das células vizinhas e da célula infectada. 
O INF-1 protege a célula infectada da seguinte forma:
· Indução da oligodenilato sintase, a qual polimeriza ATP no RNA dupla fita e a endoribonuclease cliva este RNA marcado.
· PKR fosforila elF2 quando reconhece RNA dupla fita e este elF2 envolve-se no processo de tradução. Quando fosforilado, a tradução é bloqueada.
· Estimula a síntese de moléculas co estimulatorias e MHC-I nas células apresentadoras de antígeno.
Na infecção intracelular, de uma maneira geral, células infectadas expressam IFN-1 e citocinas, gerando recrutamento de leucócitos e a inflamação (alterações no epitélioextravasamento do plasma). As CAA são maturadas e migram para os linfonodos. Ptns do plasma atingem o tecido inflamado: ptn do complemento e da fase aguda. Essas proteínas só atuam no vírus quando ele sai do interior celular e está em transito para infectar outra célula. Nos linfonodos as CAA ativam linfócitos T específicos os quais sofrem expansão clonal (IL-2) e migram para o tecido inflamado. O Linfócito T citotóxico reconhece complexo MHC-I + peptídeo da célula infectada e degranula, causando apoptose. O linfócito B é ativado por reconhecimento direto do antígeno, mas recebe ajuda do T auxiliar. 
b) Toxinas: combatidas por neutralização exercida por Ac, como IgG. 
c) Infecção bacteriana extracelular
· Liberação de citosinas pelas células residentes do tecido infectado após reconhecimento por receptores PRRs.
· Extravasamento do plasmaptns da fase aguda fixam complemento e funcionam como opsoninas e quimiotáticos.
· Recrutamento de leucócitos.
· CAA migram para os linfonodos após amadurecimento e ativam linfócito TCD4 (neste caso especificamenteextracelular). Processo dependente do complexo MHC+ peptídeo ligando-se ao TCR, moléculas co estimulatórias e citocinas.
· Diferenciação do linfócito T (TH1macrófagos, linfócitos B para Ac opsonizantes; TH17 para recrutar neutrófilos e secretar citocinas).