Resumo Ciclo de Krebs

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Ciclo de Krebs 
Condições aeróbicas: 
O Piruvato é transformado em Acetil CoA, que é a molécula essencial para o ciclo de Krebs e essa 
transformação ocorre na presença de oxigênio. Além disso, o Piruvato é transformado em Acetil 
Coa pelo complexo de enzimas (Complexo Piruvato desidrogenase), que poderá seguir para o ciclo 
do ácido cítrico (ciclo de Krebs). 
Nas condições aeróbicas, ou seja, na presença de oxigênio, o Piruvato que foi gerado pela glicólise 
entra na mitocôndria -visto que o ciclo de Krebs acontece na matriz mitocondrial- assim, o piruvato 
entra na mitocôndria através da cadeia transportadora (proteína transportadora) e quando adentra 
na matriz, é alvo do complexo enzimático – complexo piruvato desidrogenase – que realiza uma 
descarboxilação, retirando CO2 do piruvato. Então, os dois carbonos que restam são incorporados 
à uma molécula “CoA” (coenzima), gerando assim a Acetil CoA. 
- Átomo de enxofre que faz parte da coenzima A, é a porção onde os grupos químicos serão 
ligados como o exemplo da ligação covalente estabelecida pelo Acetil. A Acetil CoA é uma molécula 
considerada central para o metabolismo dos organismos vivos e tanto pode vir pela glicose, como 
também vem do metabolismo dos lipídios, pela quebra desses em ácidos graxos e a oxidação 
desses ácidos graxos, tem-se a Acetil CoA. Alguns aminoácidos adquiridos pela dieta também são 
oxidados e formam Acetil CoA. 
- A Acetil CoA é uma molécula que participa tanto do metabolismo de açúcares como do ciclo 
de Krebs, tal como, outros metabolismos. 
- O Complexo da piruvato desidrogenase é o conjunto de enzimas que catalisam as reações de 
produção de Acetil CoA e CO2 a partir do piruvato pela descarboxilação oxidativa. A Acetil CoA é 
proveniente de transformações do piruvato, metabolismo de gorduras e proteínas, e pode seguir 
para o ciclo e Krebs onde irá gerar ATP e CO2. 
- Além disto, NAD é a molécula que irá receber os elétrons provenientes da descarboxilação do 
piruvato e se encontrará na forma reduzida como NADH. 
Coenzimas envolvidas: 
Vale ressaltar que algumas coenzimas são derivadas de vitaminas, talvez não toda a estrutura da 
coenzima, mas ao menos alguma parte estrutural é proveniente de vitaminas. Exemplos: 
 
- Piruvato desidrogenase (E1) Tiamina Pirofosfato (TPP)- Tiamina (vit. B1) 
- Diidrolipoil transacetilase (E2) Lipoato 
- Diidrolipoil desidrogenase (E3) 
Flavina adenina dinucleotídeo (FAD): Riboflavina (vit. B2) 
Nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD): Niacina (vit. B3) 
- Coenzima A (CoA ou CoA-SH) Ácido pantotênico (vit. B5) 
 
- As enzimas que catalisam a retirada de elétrons de um composto e acrescentam ao NAD ou 
FAD são comumente denominadas de “desidrogenase”, visto que, tem como forma de retirar 
elétrons de um composto por meio de íon Hidreto ou na forma de H+. 
- NAD+: No caso do NAD+, esta vai se ligar ao íon hidreto, H que possui dois elétrons, e assim o 
NAD irá reduzir ficando na forma de NADH, estando no meio do átomo de H+ que saiu na 
descarboxilação do Piruvato, este átomo de H+ não se une com o NAD porque este já está 
“estabilizado”, pois o íon Hidreto já possui dois elétrons: NADH + H+ 
- FAD: As enzimas que trabalham com FAD, não trabalham removendo íon hidreto, mas sim 
removendo 2 átomos de Hidrogênio que serão captados pelo FAD: FADH2 
- As enzimas utilizadas são regeneradas através do transporte de elétrons, a princípio para o FAD 
e depois para o NAD (aceptor final desses elétrons). 
 
Ciclo de Krebs: O ciclo do ácido cítrico ou ciclo dos ácidos tricarboxílicos 
I. Passo 1: Condensação do Acetil CoA formando um Citrato 
Condensação do Acetil coa formado a partir do piruvato, ou seja, ele vai se unir a uma molécula 
chamada Oxaloacetato pela perda da coenzima A, isto por meio da Citrato sintase. 
II. Passo 2: Isomerização de Citrato a Isocitrato 
O citrato formado será submetido a uma etapa de desidratação e em seguida uma hidratação para 
realizar uma isomerização de uma hidroxila... Esta reação é catalisada por uma enzima chamada 
Aconitase, e ela requer Fe2+ para exercer sua atividade (possui um centro Fe-S), e o produto 
gerado é o Isocitrato. 
III. Passo 3: Descarboxilação oxidativa do Isocitrato e formação de α-Cetoglutarato e CO2 
O Isocitrato passará por uma descarboxilação e uma oxidação ao mesmo tempo, se ocorre uma 
descarboxilação outra molécula de CO2 será eliminada/perdido , porém ocorre uma oxidação, isso 
quer dizer que ocorre perda de elétrons na forma de 2 hidrogênio, que serão capturados pelo 
NAD, isto por meio de uma enzima chamada Isocitrato desidrogenase (esta, requer Mn2+ para 
exercer sua atividade) 
NAD+ + H- + H+ = NAD(P)H + H+ ; O (P) representa um grupamento fosfato, pois existem vários 
tipos de coenzima: NAD ou NADP (possui um grupo fosfato na estrutura e está relacionado com 
reações biossintéticas, ou seja, reações de síntese e não de quebra) 
IV. Passo 4: Descarboxilação oxidativa do α-Cetoglutarato e formação de Succinil-CoA e CO2 
Nesta etapa, o α-Cetoglutarato vai ser descarboxilado e perderá molécula de CO2 e em seguida 
uma oxidação, em que serão retirados dois hidretos retirados do FADH2 presentes no meio, que 
irão se unir ao NAD. A reação é catalisada por um complexo chamado complexo α-Cetoglutarato 
desidrogenase, que é MUITO semelhante ao complexo que produz a Acetil-CoA do Piruvato, 
provavelmente, ambas as coenzimas são provenientes de um ancestral comum. Desta forma, o α-
Cetoglutarato é transformado em Succinil-CoA e CO2. (reação irreversível) 
V. Passo 5: Formação de Succinato 
A Succinil-CoA é transformada em Succinato por meio da perda de parte da molécula S-CoA (esta 
quebra libera uma grande quantidade de energia, e quando é liberada esta é aproveitada pela célula, 
e então a enzima vai captar a energia para fosforilar uma molécula de GDP), e através de uma 
fosforilação da GDP, formará uma molécula de GTP ( muito parecido com o ATP, uma vez que 
ele é formado: GDP + P = GTP) Quando o GTP é formado, imediatamente ele é convertido em 
ATP, então pode-se dizer que neste passo ocorre a formação de ATP: 
GTP + ADP = GDP + ATP (o grupamento fosfato do GTP é transferido para o ADP, formando o 
ATP). 
A primeira parte da reação que retira a S-CoA do Succinil-CoA é catalisada pela enzima Succinil-
CoA Sintetase, mas a transformação de GTP em ATP é catalisada pela enzima chamada Nucleosídio 
difosfato quinase 
VI. Passo 6: Formação de Furamato 
O Succinato se transforma em Furamato por meio de uma oxidação envolvendo uma molécula da 
Coenzima FAD, reação que é catalisada pela Succinato desidrogenase, então dois hidrogênio são 
perdidos pela molécula de Succinato e o FAD presente é reduzido, gerando o FADH2, formando 
uma dupla ligação entre dois carbonos que eram do Succinato, a ligação dupla gerada possui dois 
Hidrogênios ligados aos carbonos mas de lados opostos, isto porque os carbonos que realizam a 
ligação dupla no Furamato é do tipo trans, esta característica é de suma importância pois a próxima 
enzima é estereoespecífica, ou seja, ela só catalisa a reação se o composto tiver uma ligação dupla 
do tipo trans. A Succinato desidrogenase é a única enzima que não é encontrada solta na matriz 
mitocondrial, ela está presa na membrana mitocondrial interna, então quando o FADH2 é formado, 
esses dois elétrons já são encaminhados para a cadeia transportadora de elétrons localizada na 
membrana da mitocôndria, por isso alguns dizem que esta enzima é da cadeia transportadora de 
elétrons e outros afirmam que ela pertence a membrana mitocondrial. Vale destacar que ela possui 
3 grupamentos Fe-S e uma molécula de FAD ligada covalentemente. Os elétrons retirados do 
Succinato passam pelo FAD e pelos centros Fe-S antes de ir para a CTE. 
VII. Passo 7: Formação de L-Malato 
O Fumarato tem uma molécula de água introduzida em sua estrutura pela enzima Fumarase ou 
Fumarato hidratase (enzima altamente estereoespecífica), e a moléculade água é dividida em uma 
Hidroxila ( OH ) e um Hidrogênio ( H ), e ambos ( OH e H ) são adicionados ao Furamato e geram 
o L-Malato. Vale salientar que a Furamase só faz isso se a dupla ligação for do tipo trans. 
VIII. Passo 8: Formação de Oxaloacetato 
O L-Malato sofre oxidação onde acontece a saída de dois Hidrogênio, em que um é o íon hidreto 
que se ligará ao NAD e o outro ficará no meio, isto por meio da Malato desidrogenase. Com a 
saída destes dois hidrogênios, ocorre a formação de uma ligação dupla. Ao final do ciclo o 
Oxaloacetato é regenerado, se condensa novamente como uma molécula e Acetil-CoA, que forma 
o citrato e desta forma tudo acontece novamente. 
Cada Acetil-CoA que entra no ciclo de Krebs gera 3 NADH, 1 FADH2, 1 ATP ou 1 GTP (porque este 
se transforma em ATP de maneira quase que instantânea) 
 
Reação Global do Ciclo de Krebs: 
Acetil-CoA + (3NAD+) + (1FAD2+) + GDP + Pi (Fosfato inorgânico) + H20 (usado) 
CO2 + 3NADH + 1FADH2 + GTP (ATP) + CoA 
Saldo Energético do Ciclo de Krebs 
Ciclo de Krebs= 3NADH + 1 FADH2 + 1 GTP (ATP); Piruvato para Acetil-CoA= 1 NADH 
Saldo energético total= 4 NADH + 1 FADH2 + 1 GTP (ATP) 
EQUIVALÊNCIA ENERGÉTICA 
 1 NADH 2,5 ATP 
1 FADH2 1,5 ATP 
1 GLICOSE 2 PIRUVATOS 
2 PIRUVATOS 2 ACETIL-COA 
 
-Traduzindo esse salto energético para ATP: 
TOTAL DE ATP= (4 x 2,5 + 1 x 1,5 + 1) x 2 (porque são duas Acetil-CoA) 
TOTAL DE ATP= 25 ATP 
- Saldo energético por glicose (saldo total da respiração): 
2 NADH= 2 x 2,5 ATP = 3 a 5 ATP -gerados na glicólise 
- O NADH vai gerar de 3 a 5 porque ele vai entrar na mitocôndria e dependendo do caminho que 
ele usa, isso faz com que seja gerado 2,5 ou 1,5. *2 ATP (que já era saldo da própria glicólise) 
= 5 A 7 ATP (na presença de oxigênio) 
+ CICLO DE KREBS = (5 ou 7 + 25) 
TOTAL= 30 a 32 ATP 
Ciclo de Krebs: Via anfibólica 
Uma via anfibólica é a que pertence tanto ao catabolismo como ao anabolismo, ou seja, as vias de 
síntese e quebras de moléculas. Várias moléculas do ciclo de Krebs podem ser retiradas do mesmo 
para realizar biossíntese... Ou seja, tem-se a ocorrência do ciclo de Krebs mas ao mesmo tempo, 
tem-se a retirada de moléculas do mesmo para realizar ou participar de outros metabolismos, e 
isto ocorre de maneira equilibrada, para que não haja um problema metabólico e para que o ciclo 
de Krebs não seja afetado! Para isto existem as: 
- Reações anapleróticas: 
São reações de reposição dos intermediários do ciclo de Krebs quando estes são removidos para 
as vias biossintéticas, assim, os intermediários do ciclo de Krebs permanecem quase que constantes! 
- Regulação 
- Disponibilidade de substratos 
- Inibição por acúmulo de produtos 
- Inibição alostérica e modificação covalente 
Principais pontos de regulação: 
- Complexo da piruvato desidrogenase 
- Reação da citrato sintase 
- Reação da Isocitrato desidrogenase 
- Reação da alfa-Cetoglutarato desidrogenase 
Regulação do Complexo da Piruvato desidrogenase 
Possui um controle alostérico, ou seja, moléculas que vão se ligar no complexo para ativá-lo ou 
inibi-lo. É ativado por AMP (adenosina monofosfato), o excesso deste, indica que a célula tem pouco 
combustível, tal como a CoA, NAD+, Ca2+ (quando está alto também é um ativador do complexo 
da piruvato desidrogenase pois é um ativador da contração muscular, quando você contrai o 
músculo, necessita de energia) 
Inibidores: ATP, Acetil-CoA, NADH e ácidos graxos (todos remetem à grande quantidade de 
energia) 
Controle Alostérico: 
 
Existem dois tipos do complexo da piruvato desidrogenase, um ativo e um inativo. 
- Inativo se encontra desta forma quando está fosforilado em E1 (piruvato desidrogenase), o 
grupamento fosfato é adicionado pela enzima Piruvato desidrogenase quinase, que fosforila o 
piruvato e o torna inativo! 
- Para ativá-lo, é necessária desfosforilação, onde ocorre a liberação de um grupamento fosfato, 
realizada pela enzima Piruvato desidrogenase fosfatase. 
Essas duas enzimas são reguladas mediante a concentração de alguns fatores importantes, 
exemplo: Quando se tem muito NADH ou muita Acetil-CoA, se ativa a enzima que vai inativar o 
complexo piruvato desidrogenase. 
Quando se tem muito ADP ou muito Piruvato, se ativa a enzima que ativa o complexo da Piruvato 
desidrogenase, assim como, se tiver muito Ca2+, que é um ativador da contração muscular, tem-
se a ativação da enzima que ativa o complexo da Piruvato desidrogenase, visto que, para realizar a 
contração muscular, necessita-se de energia. 
 [ATP] / [ADP] 
 [NADH] / [NAD+] 
 [ACETIL-COA] / [COA]