CICLO DE KREBS

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BERNARDO MARTINS 
1º PERÍODO - 2020 
 
CICLO DE KREBS 
 Também chamado de ciclo do ácido cítrico e ciclo dos ácidos tricarboxílicos. 
 Realizado na mitocôndria. 
 Precisa de oxigênio. 
 Transformação do piruvato  NÃO FAZ PARTE DO CICLO DE KREBS 
 Piruvato não consegue passar pela membrana interna da mitocôndria. Então na 
membrana interna tem proteínas que são transportadoras de piruvato. 
 O piruvato precisa sofrer uma descarboxilação oxidativa (reação intermediaria), mas 
para isso ocorrer ele precisa se unir a Coenzima A (CoA). 
 Nessa reação intermediária o piruvato vai se descarboxilado oxidativamente por um 
complexo chamado piruvato desidrogenase (várias enzimas  piruvato 
desidrogenase e NAD+) processo de várias etapas. 
 A união do piruvato com a CoA por uma esterificação, formando um grupo chamado 
Acetil-CoA. 
 Oxida molécula de piruvato e reduz uma molécula de NAD+ produzindo uma NADH + 
H+ e gerando uma molécula de Acetil-CoA. 
 O ciclo é uma via metabólica em que ocorre a regeneração de determinado produto. 
 Via metabólica composta por 8 reações. 
 Para iniciar ocorre a união de uma molécula de Acetil-CoA com uma de Oxaloacetato, 
formando o Citrato. 
 Qual a função desse ciclo? 
 Alguns defeitos em enzimas do ciclo de KREBS são fatais. 
 Ele tem um caráter anfibólico  tem caráter Catabólico (degradação) e Anabólico 
(síntese). 
 Responsável pelo precursor para formação de glicose na gliconeogênese. 
 Responsável pela biossíntese de Porfirina que fazem parte da estrutura N de 
hemoglobina. 
 A partir do citrato tem a produção de ácidos graxos. 
 1º reação  O Oxaloacetato (4C) vai se unir ao Acetil-CoA, a CoA vai ser liberada. A 
enzima que vai fazer essa união se chama citrato sintase. Formando o Ácido cítrico. 
 2º reação  O Citrato vai sofrer uma reação de isomerização alterando a posição de um 
grupo hidroxila. Essa reação é feita através de uma desidratação e após uma hidratação (a 
enzima usada é Cis-Aconitase), o produto formado é Isocitrato. 
 3º reação  O isocitrato vai ser transformado através de uma reação de descarboxilação 
oxidativa em uma molécula chamada alfacetoglutarato (5C) pela enzima isocitrato 
desidrogenase. A produção de uma molécula de NADH + H+ e uma molécula de CO2. 
 4º reação  Outra descarboxilação oxidativa do alfacetoglutarato feita por um complexo 
chamado alfacetoglutarato desidrogenase. Essa molécula vai se unir a uma molécula de 
CoA. Formando uma molécula de Succinil-CoA (4C). Gera uma molécula de NADH+H+ e 
CO2. 
 5º reação  Hidrólise do Succinil-CoA libera uma grande quantidade de energia para pegar 
uma molécula de GDP e unir um fosfato inorgânico formando uma molécula energética GTP. 
A enzima que faz isso é a Succinil-CoA sintase. Ocorre a liberação da CoA. Formando a 
molécula de Succinato. OBS.: A CoA foi unida para preservar a energia ali. 
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 6º reação  Esse Succinato vai ser oxidado pela enzima Succinato desidrogenase (única 
enzima que não está inserida dentro da matriz mitocondrial, ela está ancorada na membrana 
mitocondrial interna) (sua coenzima é o FAD) essa oxidação vai produzir uma coenzima 
reduzida chamada FADH2. Gerando um produto chamado Fumarato. 
 7º reação  O Fumarato vai sofrer ação da fumarase que vai mediar um processo de 
hidratação. Com a formação do Malato. 
 8º reação  O Malato sofre oxidação feito pela malato desidrogenase com a redução de 
uma molécula de NAD. Regenerando o Oxaloacetato. 
 O GDP vai ser transformado em ATP 
 A finalidade do ciclo de KREBS é produzir coenzimas reduzidas. Produz uma grande 
quantidade. 
 Contabilidade do ciclo: 
 3 NADH + H+ 
 1 GDP 
 1 FADH2 
 Contabilidade do piruvato para entrar no ciclo de KREBS 
 4 NADH + H+ 
 1 GDP 
 1 FADH2 
REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS 
 O organismo só produz o que ele precisa. 
 Existem fatores (moduladores) para fazer a regulação: 
 Presença de NAD+ (coenzima oxidada) se não tiver NAD+ disponível para as 
desidrogenases, elas não vão ser ativas. Não tem NAD+ quando se tem muito NADH. 
O NADH produzido é um potencial gerador de energia, pois ele vai para cadeia 
transportadora de elétrons e vai produzir ATP. Se não tiver usando muito ATP, não 
é necessário que o NADH vá para cadeia. Quando se utiliza o ATP ele se transforma 
em ADP, então esta quer voltar a ser uma molécula energética. Os NADH produzidos 
na reação piruvato desidrogenase e no ciclo de Krebs, eles vão colocar seus elétrons 
na cadeia para produzir ATP. Voltando o NAD+ o que significa que é necessário a 
volta do ciclo de Krebs para que produza NADH 
 Ou seja, se não tiver a presença de NAD+, o ciclo de Krebs vai parar. 
 A regulação da reação mediada pelo complexo piruvato desidrogenase: 
 Excesso de Acetil-CoA (oriundo de outras moléculas) MODULADOR NEGATIVO 
 Presença de ATP  MODULADOR NEGATIVO 
 Presença de NADH  MODULADOR NEGATIVO 
 Além da modulação alostérica tem também a modulação covalente (através da 
fosforilação ou desfosforilaçao da enzima). Esse complexo tem um resíduo de serina 
que é modificável por fosforilação. Então quando as quinases são ativadas elas 
colocam fosfato na piruvato desidrogenase, o que a desativa. Quando as fosfatases 
vão tirar o fosfato da piruvato desidrogenase, o que faz com que ela fique ativa. 
 Fatores que vão incentivar a fosforilação  NADH, Acetil-CoA e ATP  estes ativam 
quinases, fosforilando o complexo PDH  inibindo o complexo PDH 
 O NAD+ vai atuar como efetor positivo da PDH, em altas concentrações, eles ativam 
as fosfatase (retiram o fosfato do complexo) o que ativa o complexo. A presença de 
cálcio é muito importante (pois ativam fosfatases). 
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 O glucagon ativam quinases (fosforilam enzimas)  PDH inativa. O glucagon é o 
hormônio do jejum, e vai fazer com que ocorra a quebra de lipídios produzindo Acetil-
CoA (excesso de Acetil-CoA)  então o piruvato vai ser desviado para o processo 
gliconeogenese. 
 A insulina ela ativa fosfatases  ativa PDH  o piruvato vai ser transformado em 
Acetil-CoA e entrar no ciclo de Krebs. 
 
 Pontos de controle do ciclo de Krebs: 
 Reação mediada pela piruvato desidrogenase 
 Inibida: 
 ATP 
 NADH 
 Acetil-CoA – excesso ativa a piruvato desidrogenase quinase que 
fosforila a Piruvato desidrogenase 
 Ativada: 
 AMP 
 NAD+ - em altas concentrações ativa as fosfatases. 
 Ca2+ - excesso de Ca2+ ativa fosfatase. 
 Reação mediada pela Reação mediada pela citrato sintase 
 Inibida: 
 ATP  se já tem ATP não precisa do ciclo de Krebs. 
 NADH  se tem NADH suficiente não precisa produzir mais. 
 Excesso de citrato (modulação do tipo Feedback) 
 Excesso de Succinil-CoA 
 Ativada: 
 ADP  déficit de energia 
 Reação mediada pela isocitrato desidrogenase 
 Inibida: 
 ATP  se já tem ATP não precisa do ciclo de Krebs. 
 Ativada: 
 ADP  déficit de energia 
 Ca2+  mensageiro intracelular, quando ocorre a contração muscular é 
necessário energia. 
 Reação mediada pela α cetoglutarato desidrogenase 
 Inibida: 
 NADH se tem NADH suficiente não precisa produzir mais. 
 Excesso de Succinil CoA 
 Ativada: 
 Ca2+  mensageiro intracelular, quando ocorre a contração muscular é 
necessário energia. 
 Alto valor da relação [ATP] / [ADP]  INIBE O CICLO DE KREBS. 
 Alto valor da relação [NADH] / [NAD+]  INIBE O CICLO DE KREBS. 
 A regulação do ciclo de Krebs pode afetar outras vias metabólicas. 
 Excesso ATP  inibe a reação da isocitrato desidrogenase  excesso de Citrato vai 
inibir a Fosfofrutoquinase e a Citrato sintase. 
 Excesso de ATP  inibir a piruvato quinase e fosfofrutoquinase  inibe a via 
glicolitica e ciclo de Krebs 
 
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LANÇADEIRAS 
 NADH citosólico: 
 Para que o NADH gere ATP ele tem que entrar na matriz mitocondrial. Entrar na 
cadeia,gerar o gradiente, gerar o ATP. 
 Essa molécula não consegue entrar na membrana mitocondrial interna. 
 Mas é possível transportar somente os elétrons por meio de um sistema de 
transporte, chamado Lançadeiras. 
 Tem-se dois sistemas de transportes que ao invés de entrar como NADH, ele vai 
passar esses eletros para uma outra molécula, que vai conseguir passar a membrana 
interna da mitocôndria. 
 Esses transportes de elétrons são feitos através de dois circuitos de lançadeiras: 
 Malato-Aspartato  presente em células hepática, cardíacas e renais. 
 O NADH vai ser oxidado, vai reduzir uma molécula de Oxaloacetato que 
está no citosol por uma enzima chamada malato desidrogenase. Esse 
Oxaloacetato vai ser reduzido em malato, utilizando os elétrons desse 
NADH. O NAD+ vai voltar para a glicólise para a reação do gliceroaldeido 
3P. 
 Esse malato entra na matriz mitocondrial através de transportador de 
malato. 
 Dentro da matriz esse malato é oxidado pela enzima malato 
desidrogenase mitocondrial, a coenzima usada é o NAD+. Ocorre a 
redução de uma molécula de NADH, regenerando a partir do malato o 
oxaloacetato. 
 Esse oxaloacetato tem que sair para o citosol novamente, para isso ele 
é transformado em aspartato. 
 Quando o oxaloacetato ganha uma molécula de um grupo amina ele se 
transforma em aspartato. 
 Esse aspartato vai conseguir sair através do transportador de aspartato. 
 Essa lançadeira não faz parte só desse processo de regeneração de 
NADH. Faz parte também de outra via metabólica chamada ciclo da 
ureia. 
 O descarte faz parte do ciclo da ureia. 
 Esse aspartato sai para o citosol e perde seu grupo amino no ciclo da 
ureia e transforma novamente em oxaloacetato. 
 O NADH+H na matriz mitocondrial vai para cadeia transportadora de 
elétrons, e essa cadeia passando esses elétrons vindos do NADH vai 
fazer aquele gradiente de prótons, e cada NADH vai produzir 2,5 ATPs. 
 Como na glicólise são produzidos 2 NADH, vai ter duas entradas de 
malato. 
 Glicerol fosfato  presente em músculo esquelético e cérebro dos mamíferos. 
 Pegam o NAH+H+ produzido na glicólise e através de uma enzima 
chamada 3-fofoglicerol desidrogenase, vai promover a oxidação desse 
NADH. 
 Quem vai pegar esses elétrons e hidrogênio é uma molécula chamada 
diidroxicetona fosfato. 
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 Essa diidroxicetona fosfato vai ser reduzida por essa enzima 3-
fofoglicerol desidrogenase, em uma molécula chamada glicerol 3-
fosfato. 
 Essa molécula vai doar seus elétrons e hidrogênios para uma enzima 
chamada glicerol 3-fosfato desidrogenase, essa enzima está localizada 
na parte externa da membrana mitocondrial interna. 
 Essa enzima glicerol 3-fosfato desidrogenase tem como coenzima o 
FAD. 
 Esses elétrons do glicerol 3-P vai ser passado para o FAD que vai se 
transformar em FADH2. 
 Esse FADH2 vai passar esses elétrons para a ubiquinona que vai passar 
para o complexo 3. 
 Obs.: esse FAD não está no complexo 2. 
 Cada molécula de FADH2 consegue produzir 1,5 ATP. 
 Como foi produzido duas moléculas de NADH na glicólise tem-se 2 
FADH2, e consequentemente terá 3 ATPs no total. 
 Esse processo vai regenerar o NADH para NAD+. 
 As diferenças entre as duas lançadeiras: 
 
32 ATPs 30 ATPs