Ciclo de Krebs -

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CICLO DE KREBS   
Uriel F. S. Junior - Medicina Nove de Julho   
 
É uma via anfibólica, participa de reações catabólicas (formação de acetil coa a 
partir de piruvato, ácido graxo e aminoácido). A função principal é reduzir coenzimas 
NADH, FADH2. 
A cada acetil coa (independente da onde veio,ácido graxo, glicose ou 
aminoácidos, entrou no ciclo já era) sendo oxidado é formado 2 moléculas de 
CO2, coenzimas são reduzidas NADH e FADH2 e 1 ATP é gerado (GTP no 
caso). 
Se não tem oxigênio, não tem como formar ATP. Músculo sem oxigênio começa a 
fermentar, se um cardiomiócito sem oxigênio por conta da isquemia causada pela 
obstrução da coronária não faz respiração celular, oxidar uma glicose até o oxigênio 
gera 30 - 32 moléculas de ATP, oxidar um ácido graxo até um oxigênio gera 107 
ATP mas se nao tem esse processo de respiração celular no cardiomiócito o 
piruvato é reduzido em lactato que gera somente 2 ATP, sem esse processo o 
cardiomiócito sofre necrose por conta do acúmulo de ácidos nao tem ATP para 
manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico, com o rompimento da membrana ele 
necrosa não tendo como melhorar tudo isso por conta que a respiração celular foi 
interrompido. 
 
Em jejum prolongado, o acetil pode ser desviado para formar corpos cetônicos, em 
condição pós prandial esse acetil coa é utilizado para formar esteroides para formar 
colesterol e ácidos graxos. Dependendo do estado metabólico do indivíduo, tudo é 
pela necessidade celular. 
 
Piruvato sem O2 o ele faz fermentação lática gerando 2 ATP, para uma hemácia 
sem mitocôndria é normal isso, ela não faz respiração celular. 
O piruvato pode ser descarboxilado e formar acetil coa, ele pode sofrer carboxilação 
formando oxaloacetato, pode também passar pelo processo de transaminação e dar 
origem a alanina. 
 
O piruvato é formado no CITOSOL, mas a conversão de piruvato em 
Acetil-CoA ocorre na MATRIZ MITOCONDRIAL . 
O piruvato quando sintetizadas no citosol tem que ir para a matriz mitocondrial, ele 
entra na membrana externa da mitocôndria por meio de PORINAS situado no 
espaço intermembranoso, e quem transporta o piruvato do espaço 
intermembrana para a matriz mitocondrial é a PIRUVATO TRANSLOCASE e lá 
na matriz mitocondrial será descarboxilado. 
 
 
 
 
 
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Complexo piruvato desidrogenase   
 
Formado por 3 enzimas e 5 coenzimas. 
Enzimas:   
● Piruvato desidrogenase (E1) 
● Di-hidrolipoil transacetilase (E2) 
● Di-hidrolipoil desidrogenase (E3) 
Coenzimas:  
● TPP (Tiamina Pirofosfato) - Cofator da E1 
● Ácido Lipóico - Cofator E2 
● CoA 
● FAD 
● NAD+ 
Na E1 o grupo prostético dela é o TPP (oxidado), no E2 o ácido lipóico, na E3 
o FAD (oxidado). Isso significa que o complexo está com seu grupo prostético 
está na forma oxidada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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A primeira enzima que entra em contato com o piruvato é a E1 ela descarboxila o 
piruvato, quando ele é descarboxilado (remove carboxila do piruvato) o que resta do 
piruvato (hidroxietil) vai se ligar ao TPP, o TPP não fica para sempre com ele, na 
sequência a enzima E1 ela transfere esse hidroxietil, para o grupo prostético E2 
(Ácido Lipóico) com isso perde a hidroxila e com isso origina o Acetil, quando ele 
recebe esse acetil ele reduz. O acetil quando se liga ao ácido lipóico o carbono se 
liga ao enxofre, esse acetil quer continuar ligado no enxofre so que o ácido lipóico 
não quer continuar com ele. A HS-Coa possui um enxofre, então ela vai se conectar 
com o acetil, formando a Acetil-CoA, e esse Acetil-Coa entra na reação do CICLO 
DE KREBS. 
O ácido lipóico se desfez do acetil para a coenzima A ele foi reduzido, o intuito é 
reoxidar e ser como antes ele nao pode ficar reduzido, então tem uma enzima 
chamada E3 que tem o grupo prostético FAD, a E3 vai captar os hidrogênios do tiol 
e passa para o FAD, quando recebe o hidrogênio formamos o FADH2. 
O NAD vai ajudar na reoxidação de todos, só o NADH fica reduzido. 
 
1 glicose = 2 ATP = 2 ciclos 
 
 
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CONTROLE ALOSTÉRICO DA PIRUVATO DESIDROGENASE:  
Alostérica (a partir da ligação de efetores que aumentam ou diminuem a atividade 
enzimática) 
Se a célula tem níveis suficientes de Acetil-CoA, ATP e NADH para sua demanda, 
ela não precisa produzir mais tendo um efetor alostérico NEGATIVO as moléculas 
inibem o complexo piruvato desidrogenase não converte piruvato em acetil CoA, 
não precisa de mais. Quando se tem pouco Acetil-CoA e pouco ATP a inibição é 
cessada, o complexo será ativado de acordo com a demanda. 
Fosfatase -> remove fosfato 
Quinase -> adiciona um fosfato 
Quando falamos que proteínas são fosforilados, é os aminoácidos que são, e só 
podem ser três como serina, treonina, tirosina (possuem hidroxila na cadeia lateral). 
Na forma ativa não tem fosfato, mas o complexo pode ser fosforilado, e quando o 
complexo é fosforilado o complexo fica inativo e se está inativo não converte 
piruvato em Acetil-CoA. A proteína piruvato desidrogenase quinase, se ela adiciona 
1 fosfato que leva a inativação do complexo então ela é uma proteína que inibe o 
complexo por ação da piruvato desidrogenase quinase. 
Os efetores Acetil-Coa, NADH e ATP estava inibindo o complexo mas eles 
podem também ativar a proteína que inibe que é a PROTEÍNA PIRUVATO 
DESIDROGENASE QUINASE, nesse momento tem a ativação da inibição. 
RESUMINDO: 
Acetil-CoA, ATP e NADH são efetores ALOSTÉRICOS POSITIVOS da Piruvato 
Desidrogenase quinase, pois ATIVA a proteína que INIBE o complexo. 
 
Efetor alostérico negativo = liga-se no sítio alostérico mudando a conformação da 
enzima de forma que o acesso do sítio ativo ao substrato se torna difícil não ocorre 
a catálise 
Efetor alostérico positivo = liga-se no sítio alostérico mudando a conformação da 
enzima de forma que o acesso do sítio ativo ao substrato se torna facilitado ocorre 
a catáliseCICLO DE KREBS   
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CONDIÇÕES CLÍNICAS: 
Síndrome de Wernicke-Korsakoff 
A depleção de tiamina pode ocorrer rapidamente (~14 dias). Os sintomas iniciais da 
deficiência de tiamina são perda de apetite, obstipação e náuseas. Eles podem 
progredir para depressão, neuropatia periférica e tremores. A deterioração adicional 
resulta em confusão mental (perda de memória recente), ataxia e perda da 
coordenação ocular. Esta combinação, frequentemente observada em pacientes 
etilistas, é a psicose de Wernicke-Korsakoff. O beribéri úmido é particularmente 
associado ao etilismo. 
 
 
 
 
 
 
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Importância da Tiamina:  
A Tiamina é essencial para reações de carboxilação A tiamina é importante para o 
metabolismo de carboidratos. Em sua forma nativa, tiamina-pirofosfato (TPP), é uma 
coenzima da piruvato desidrogenase (enzima E1 do complexo CPD). Ela participa 
em uma reação similar de descarboxilação do α-cetoglutarato, assim como no 
metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada. É também uma coenzima para a 
reação da transcetolase na via das pentoses fosfato e é importante na produção de 
ácido clorídrico no 
estômago. 
A deficiência de TPP resulta basicamente em transtornos neurológicos?  
Neurônios têm como fonte de energia a glicose. Em aerobiose, o piruvato - produto 
final da via glicolítica - é convertido ao grupo acetil da coenzima A, pelo complexo 
piruvato desidrogenase, Na ausência de tiamina, não há síntese de TPP, portanto 
não há atividade do complexo piruvato desidrogenase... ou seja, sem acetil-CoA 
para iniciar o ciclo Krebs e gerar ATP para o neurônio. 
 
CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO:  
Em cada volta, duas moléculas de CO2, três moléculas de NADH, uma molécula de 
GTP e uma molécula de FADH2 , NAD e FAD como aceptores de elétrons que são 
reduzidos para NadH e FadH2. A partir do piruvato você produz o Acetil-CoA. 
 
Possui 8 reações, no qual 3 são irreversíveis. Enzimas irreversíveis: Citrato 
sintase,Isocitrato desidrogenase, Complexo alfa- Cetoglutarato 
desidrogenase, elas são o ponto de controle. 
Oxidar acetil, libera energia em forma de 1 atp e coenzimas reduzidas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1° reação: chegando no ciclo temos o Acetil-CoA (que é formado por 2 carbonos) 
---> a enzima citrato – sintase condensa o acetil com o Oxalacetato (4 carbonos) 
---> forma então o Citrato (6 carbonos); 
 
2° reação: O Citrato (ácido cítrico, que tem 3 carboxilas) será isomerizado, sofrerá 
um rearranjo dos átomos de carbono (pois a uma enzima na terceira reação só 
consegue agir em Isocitrato) então a enzima Aconitase transforma-o em Isocitrato; 
 
3° reação: A Isocitrato perde uma carboxila em forma de C02, perde hidrogênios 
(reduzindo NAD+, formando NADH) Isocitrato desidrogenase é a enzima 
responsável por isso, formando alfa-Cetoglutarato; 
 
4º reação: o alfa-Cetoglutarato é mais uma vez descarboxilado, tendo mais prótons 
perdidos e mais uma NAD+ reduzida formando NADH. Entra uma CoA, formando 
Succinil CoA (que é considerada uma molécula de alta energia, pois quando ele é 
processado ele gera energia suficiente para fosforilar um GDP em GTP), toda essa 
reação é regida pela enzima alfa-Cetoglutarato-desidrogenase; 
 
5° reação: o Succinil CoA é tem sua ligação carbono enxofre quebrada pela 
enzima Succinil CoA sintase, o CoA é liberado formado Succinato; 
 
6° reação: o Succinato é desidrogenado pela enzima Succinato desidrogenase 
(quem recebe esse hidrogênio é o FAD formando FADH2) é formado então o 
Fumarato; 
 
7° reação: - Adiciona-se uma molécula de H2O ao Fumarato e resulta em um 
malato -> Quem faz isso é a enzima FUMARASE. 
 
8° reação: O oxaloacetato é regenerado através da oxidação do malato. Outra 
molécula de NAD + é reduzida a NADH. 
 Esse malato perde hidrogênio a partir da malato desidrogenase só participa na 
presença de NAD, as reações antecipa as próximas. O fumarato não foi convertido 
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em oxaloacetato, só que essa última reação do ciclo a malato desidrogenase retira 
hidrogênio do substrato se ele fosse remover a partir do fumarato ia tirar os 2 
últimos não tendo nenhum na molécula e não formaria o oxalacetato já que ele tem 
2 hidrogênios, fumarato também. 
 
De que modo um aumento da relação ADP/ATP influência na atividade da  
isocitrato desidrogenase ?  
A partir do ciclo temos produção de ATP e coenzimas reduzidas, 3 NADH 1 FADH2. 
Alta relação ATP/ADP -> Muito ATP e pouco ADP 
Baixa relação ADP/ATP -> Pouco ADP e muito ATP 
No ciclo temos 3 enzimas irreversíveis, citrato sintase,Isocitrato desidrogenase, 
Complexo alfa- Cetoglutarato desidrogenase, elas são o ponto de controle. 
Com o aumento da relação ADP/ATP tem muito ADP e pouco ATP, se a carga 
energética está baixa a velocidade do ciclo de Krebs aumenta, se tem pouco ATP a 
carga energética da célula é baixa e com isso aumentamos a velocidade do ciclo, 
aumentando as enzimas irreversíveis que são o ponto de controle da via metabólica. 
Se tiver mais ADP, a célula entende que precisa de mais energia e isso favorece o 
ciclo. Se tiver mais ATP, ela entende que tem energia sobrando e diminui a 
velocidade do ciclo. No estado de baixo vai ter baixa do NADH para ativar o ciclo do 
ácido cítrico. 
 
Ciclo de krebs vai ser mais ou menos ativo quando uma célula tem uma  
relação de ATP/ADP e de NADH/NAD + alta ?  
↑ATP ↑NADH → ↓Atividade do Ciclo 
 
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