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Resumo de Mecanismos de Lesão Celular 0 0 www.sanarflix.com.br Resumo Mecanismos de Lesão Celular Resumo de Mecanismos de Lesão Celular 1 1 www.sanarflix.com.br 1. Introdução Os mecanismos biológicos que ligam determinada lesão com as manifestações celulares e tissulares resultantes são complexos e relacionados a muitas vias metabólicas intracelulares. As formas de lesão celular possuem alguns princípios gerais: - A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade: como exemplo desse princípio temos que pequenas doses de toxina ou curtos períodos de isquemia podem levar a uma lesão reversível, enquanto altas doses da mesma toxina ou um tempo mais prolongado de isquemia pode resultar em morte celular. - As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesada: em relação a esse princípio, sabemos que a mesma lesão pode gerar diferentes resultados a depender do tipo celular. Dessa forma, o músculo da perna, por exemplo, suporta uma isquemia de 2 a 3 horas sem morte celular, enquanto o músculo cardíaco morre em 20 a 30 minutos. O estado nutricional ou hormonal também é importante, já que uma célula repleta de glicose pode suportar uma lesão durante mais tempo do que uma que acabou de consumir sua última molécula desse açúcar. - A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais dos vários componentes celulares essenciais: os principais alvos dos estímulos nocivos são as mitocôndrias, desequilíbrio na homeostase do cálcio, danos às membranas celulares (plasmática e lisossômica), danos ao DNA e ao dobramento das proteínas. - As múltiplas alterações bioquímicas podem ser disparadas por qualquer lesão nociva: é difícil determinar qualquer mecanismo a uma lesão ou situação clínica em particular na qual a lesão celular seja proeminente, não sendo uma determinada alteração bioquímica associada a um tipo de lesão específico. Resumo de Mecanismos de Lesão Celular 2 2 www.sanarflix.com.br 2. Tipos de Mecanismos de Lesão - Depleção de ATP: o ATP é produzido principalmente por fosforilação oxidativa do difosfato de adenosina (ADP) durante a redução do oxigênio no sistema de transporte de elétrons das mitocôndrias. Além disso, a via glicolítica pode gerar ATP, na ausência de oxigênio, usando a glicose. As principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, o dano mitocondrial e as ações de algumas toxinas. Os tecidos com maior capacidade de utilização da via glicolítica, como o fígado, são capazes de sobreviver melhor à perda de oxigênio e ao decréscimo de fosforilação oxidativa do que os tecidos com capacidade limitada para a glicólise, como o cérebro. O ATP é necessário para todos os processos de síntese e degradação dentro da célula e, portanto, a depleção significativa dessa molécula tem muitos efeitos nos sistemas celulares como: 1. A atividade da bomba de sódio na membrana plasmática dependente de ATP é reduzida, o que resulta em um acúmulo intracelular de sódio e efluxo de potássio. O ganho de soluto é acompanhado pelo ganho de água, o que gera tumefação celular e dilatação do retículo endoplasmático. 2. Ocorre um aumento compensatório na glicólise anaeróbica, na tentativa de manter as fontes de energia celular. A consequência disso é a depleção da reserva intracelular de glicogênio e acúmulo de ácido lático. Isso gera a redução do pH intracelular e diminuição da atividade de muitas enzimas importantes. 3. A falência na bomba de cálcio leva ao influxo de cálcio, que é danoso para vários componentes celulares. 4. A depleção prolongada ou crescente de ATP causa rompimento do aparelho de síntese proteica, o que pode ser visto pelo desprendimento dos ribossomos do retículo endoplasmático granuloso, com consequente redução na síntese proteica. Resumo de Mecanismos de Lesão Celular 3 3 www.sanarflix.com.br 5. Dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas e morte celular. FONTE: Robbins, Patologia Básica; 9ª Ed. - Influxo de Cálcio: a isquemia e certas toxinas causam aumento da concentração do cálcio citosólico, inicialmente por causa da liberação de cálcio armazenado intracelularmente e, depois, por conta do cálcio que resulta do influxo aumentado através da membrana plasmática. O aumento desse cálcio citosólico ativa várias enzimas que possuem efeitos celulares potencialmente prejudiciais. Dentre essas enzimas temos as fosfolipases (causam danos à membrana), proteases (clivam as proteínas de membrana do citoesqueleto), endonucleases (responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e as ATPases (aceleram a depleção de ATP). Como efeito adicional, Resumo de Mecanismos de Lesão Celular 4 4 www.sanarflix.com.br o aumento do cálcio intracelular resulta na indução da apoptose através da ativação direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial. - Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio (estresse oxidativo): os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não pareado na órbita externa. Esse estado químico é muito instável e reage facilmente com químicos orgânicos e inorgânicos. Quando gerados nas células, atacam ácidos nucleicos, proteínas e lipídios celulares. Associado a isso, os radicais livres iniciam reações autocatalíticas e as moléculas que reagem com eles são, por sua vez, convertidas em radicais livres, propagando, assim, a cadeia de danos. As espécies reativas do oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigênio que geram lesão tecidual, levando a lesão de isquemia-reperfusão, lesão química e por radiação, toxicidade do oxigênio e outros gases, bem como envelhecimento celular. As ERO geralmente são produzidas em pequenas quantidades em todas as células (em reações de oxidação e redução), mas também são produzidas pelos leucócitos (principalmente neutrófilos) e macrófagos, como arma para destruição de micróbios e outras substâncias durante a inflamação e defesa do hospedeiro. O nível de danos causados pelos radicais livres é determinado por suas taxas de produção e remoção, sendo que quando suas taxas de produção aumentam ou a remoção é ineficiente, o excesso deles leva ao estresse oxidativo. A geração de radicais livres aumenta nas seguintes circunstâncias: 1. Na absorção de energia radiante; 2. No metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas; 3. Na inflamação, onde os radicais livres são produzidos pelos leucócitos. A inativação, por sua vez, é facilitada pelas seguintes moléculas: 1. Superóxido dismutases (SODs) encontrados em muitos tipos celulares; 2. Glutationa peroxidase (GSH); 3. Catalase; 4. Antioxidantes endógenos e exógenos (vitaminas E, A, C e o β-caroteno). Resumo de Mecanismos de Lesão Celular 5 5 www.sanarflix.com.br As espécies reativas de oxigênio causam lesão celular através de três principais reações: 1. Peroxidação lipídica das membranas: ligações duplas de lipídios na membrana são vulneráveis ao ataque por radicais livres derivados do oxigênio. Essas interações geram peróxidos instáveis e reativos, e sobrevém uma reação em cadeia autocatalítica. 2. Ligação cruzada e outras alterações das proteínas: os radicais livres promovem ligação cruzada das proteínas mediadas por sulfidrila, resultando no aumento da degradação ou perda da atividade enzimática. 3. Lesões do DNA: as reações de radicais livres com a timina no DNA mitocondrial e nuclear produzem quebra do filamento único do DNA. Essa lesão no DNA está associada a morte e envelhecimento celular e a transformação maligna das células. Além da ampla participação das ERO na lesãocelular e destruição de micróbios, baixas concentrações desses radicais livres estão envolvidas em numerosas vias de sinalização e em muitas reações fisiológicas. Dessa forma, é importante que elas sejam produzidas normalmente, mas, para evitar seus efeitos lesivos, suas concentrações intracelulares devem ser reguladas. - Defeitos na permeabilidade da membrana: o aumento da permeabilidade da membrana, levando posteriormente a lesão franca da mesma, é uma característica consistente da maioria das formas de lesão celular que culmina em necrose. A membrana plasmática pode ser danificada por isquemia, várias toxinas microbianas, componentes líticos do complemento e por uma variedade de agentes químicos e físicos. Os mecanismos bioquímicos que podem contribuir para os danos à membrana são: 1. Diminuição da síntese de fosfolipídios: nas células, a produção de fosfolipídios pode ser reduzida sempre que houver queda dos níveis de ATP, levando ao decréscimo das atividades enzimáticas dependentes de energia. A redução de síntese de fosfolipídios afeta todas as membranas celulares, incluindo as mitocondriais, exacerbando a perda de ATP. Resumo de Mecanismos de Lesão Celular 6 6 www.sanarflix.com.br 2. Aumento da degradação de fosfolipídios: lesão celular acentuada está associada ao aumento da degradação dos fosfolipídios de membrana, provavelmente pela elevação do cálcio intracelular. 3. Alterações do citoesqueleto: os filamentos do citoesqueleto funcionam como âncoras que conectam a membrana plasmática ao interior da célula e exercem muitas funções na manutenção da arquitetura, motilidade e sinalização celular. O aumento de cálcio citosólico promove ativação de proteases que podem danificar os elementos do citoesqueleto, levando a lesão da membrana. 4. Produto de degradação de lipídios: ácidos graxos livres não esterificados, acil- carnitina e lisofosfolipídios são produtos catabólicos que são conhecidos por acumularem-se nas células lesadas, em consequência da degradação fosfolipídica. Causam alterações na permeabilidade e na eletrofisiologia. As membranas que mais sofrem com esses efeitos são: 1. Membrana mitocondrial: os danos a essa membrana resultam em decréscimo da produção de ATP, culminando em necrose. 2. Membrana plasmática: os danos a essa membrana levam à perda do equilíbrio osmótico e influxo de fluidos e íons, além de perda dos conteúdos celulares. 3. Membranas lisossômicas: os danos a essas membranas resultam em extravasamento das suas enzimas para o citoplasma e ativação de hidrolases ácidas no pH intracelular ácido da célula lesada, levando à digestão enzimática dos componentes celulares. - Danos ao DNA e às proteínas: as células possuem mecanismos de reparação das lesões de DNA, porém, se o dano é muito grave para ser corrigido, a célula inicia seu programa de apoptose e morre. Referências Bibliográficas 1. KUMAR, V.; ABBAS, A.; FAUSTO, N. Robbins e Cotran – Patologia – Bases Patológicas das Doenças. 9. ed. 2. BRASILEIRO FILHO, Geraldo. Bogliolo patologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017 Resumo de Mecanismos de Lesão Celular 7 7 www.sanarflix.com.br
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