MECANISMOS GERAIS DE LESÃO CELULAR- RESUMO

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Mecanismos geral das lesões 
Lesões e doenças são provocadas por agressões 
diversas, sejam elas endógenas (do próprio organismo) 
ou exógenas (do meio ambiente). A depender da 
intensidade, do tempo, da capacidade de reagir e se 
adaptar, qualquer estímulo pode desencadear lesão. 
 
Causas exógenas: agentes físicos, químicos e 
biológicos e desvio nutricional. 
Causas endógenas: genética, mecanismos de defesa 
do organismo contra agressões e fatores emocionais, 
influenciados pelo ambiente social. 
 
Agentes físicos: força mecânica (trauma), radiações, 
variações bruscas de temperatura e pressão 
atmosférica. 
Agentes químicos: defensivos agrícolas, poluentes 
ambientais, contaminantes alimentares, 
medicamentos, drogas ilícitas. 
Agentes biológico: vírus, fungos, protozoários, 
bactérias, etc. 
Desvios nutricionais: deficiência ou excesso de 
nutrientes. 
 
A seguir citaremos os 5 principais mecanismos diversos 
das agressões (causas de lesões e doenças) 
• redução na disponibilidade de O2 às células; 
• aumento de radicais livres; 
• anormalidades em ácidos nucleicos (DNA e 
RNA) e proteínas; 
• resposta imunitária; 
• distúrbios metabólicos. 
Hipóxia e anóxia 
Hipóxia é a redução do fornecimento 
de O2 , enquanto a interrupção é 
nomeada de anóxia. Essas são causas 
muito comuns de diversas lesões e 
doenças. 
Lesão → obstrução vascular → 
redução de fluxo sanguíneo → 
isquemia parcial com hipóxia / 
isquemia total com anóxia → a 
depender do tempo e da intensidade da provação de 
O2 e nutrientes, as células degeneram ou morrem. 
Respostas adaptativas das células a hipóxia | Pré-
condicionamento 
Para as células se adaptarem mediante a uma 
situação de hipóxia, essas procuram adaptar-se, 
haja vista alterações na maneira de utilizar energia 
(na forma de ATP, esse passa a ser consumido, 
sobretudo, em atividades de bombas iônicas e em 
sínteses celulares). 
Essa adaptação promove: 
• aceleração da glicólise; 
• aumento da captação de glicose; 
• inibição da gliconeogênese e da síntese de 
ácidos graxos, de triglicerídeos e de esteroides 
A hipoxia induz mediadores e receptores a 
ativarem rotas intracelulares ativadoras de genes 
capazes de aumentar a resistência não só à 
hipóxia, como também a outras agressões. Como: 
O HIF-1 (fator regulador de transcrição gênica que 
induz a expressão de vários genes como os de 
proteínas de choque térmico -HSP-, proteínas 
antiapoptóticas e antioxidantes, adenosina, opioides, 
bradicinina, PGE2 , endotelina, noradrenalina e TNF-α). 
 
Mecanismos de lesão celular 
• A resposta celular ao estímulo nocivo depende do 
tipo de agressão, sua duração e sua intensidade; 
• As consequências da lesão celular dependem do tipo, 
estado e adaptabilidade da célula agredida. 
• A lesão celular é resultante de diferentes 
mecanismos bioquímicos que agem em vários 
componentes celulares essenciais. 
 
Depleção de ATP 
A diminuição dos níveis de ATP é a causa 
fundamental para a necrose celular. A depleção 
de ATP e a redução da síntese de ATP estão 
associados a lesão isquêmica e química. 
Principais causas de depleção de ATP 
• Redução do fornecimento de oxigênio e 
nutrientes; 
• Danos mitocondriais; 
• Ação de algumas substâncias tóxicas (p. ex., 
cianeto). 
 
A depleção de ATP pode causar efeitos muitos críticos, 
como: 
(1) Redução da atividade da bomba de 
sódio/potássio dependente de ATP (Na+, K+-
ATPase ouabaínasensível), no qual provoca um 
desequilíbrio eletrolítico, Na+ para dentro da 
célula se acumula, K+ para fora, causando 
tumefação celular e dilatação do RE; 
(2) Alteração no metabolismo energético celular: 
com a redução de O2, a fosforilação oxidativa 
cessa, e aumenta a glicólise anaeróbica na 
tentativa de compensação, as reservas de 
glicogênio são rapidamente exauridas, em 
consequência resulta em acúmulo de ácido lático, 
no qual diminui o pH intracelular e uma 
diminuição das atividades enzimáticas e 
desnaturação proteica. 
(3) A falência da bomba de cálcio leva ao influxo 
desse, com efeitos danosos em vários 
componentes celulares descritos a seguir; 
(4) Redução na síntese proteica: desprendimento 
dos ribossomos do RER e dissociação dos 
polissomos. 
(5) Resposta de proteína não dobrada: as proteínas 
passam a dobrar-se de maneira anormal e ocorre 
o acúmulo dessas no RE, que podem causar lesão 
e morte celular. 
(6) Necrose celular: lesão irreversível às 
mitocôndrias e às membranas dos lisossomos. 
 
Danos mitocondriais 
 
É sabido que as mitocôndrias são organelas 
produtoras de energia (ATP), logo se essas forem 
lesionadas são elementos críticos para a morte 
celular e lesões. As mitocôndrias podem ser 
danificadas pelo aumento de Ca++ citosólicos, 
espécies reativas de oxigênios (EROS), privação de 
oxigênio, e sendo assim elas são sensíveis a 
praticamente todos os tipos de agressões nocivas, 
incluindo hipoxia e agentes tóxicos. Também 
podemos citar as mutações de genes 
mitocondriais (doenças hereditárias). 3 principais 
consequências dos danos mitocondriais: 
• Aumento da permeabilidade mitocondrial 
→ falha na fosforilação oxidativa, 
depleção do ATP → necrose celular; 
• Fosforilação oxidativa anormal → 
formação de espécies reativas de 
oxigênios → efeitos deletérios; 
• Liberação de proteínas apoptóticas 
(citocromo c) e proteínas que ativam 
indiretamente enzimas indutoras da 
apoptose (caspases) → apoptose. 
 
Influxo de Cálcio e Perda da Homeostase do 
Cálcio 
 
O cálcio é um importante mediador da lesão 
celular. Dito isso, a diminuição de cálcio pode 
proteger as células de lesões por vários estímulos 
nocivos, em contrapartida o aumento desse íon 
causa lesão celular por vários mecanismos. 
 
• O aumento do influxo de cálcio nas 
mitocôndrias leva à abertura dos 
poros de transição de permeabilidade 
mitocondrial e, consequentemente a 
falência na geração de ATP; 
• Ativa diversas enzimas digestivas, 
fosfolipases (atacam membranas), 
proteases (clivam proteínas 
membranosas e citoesqueléticas), 
endonucleases (fragmentação da 
cromatina e DNA) ATPases (esgotamento 
de ATP); 
• Aumento da permeabilidade mitocondrial 
→ liberação de caspases → indução de 
apoptose. 
 
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do 
Oxigênio (Estresse Oxidativo) 
 
Lesão química e por radiação, lesão de isquemia-
reperfusão, envelhecimento celular e morte de 
microrganismos pelos fagócitos, estão intimamente 
ligados aos radicais livres, principalmente as espécies 
reativas de oxigênio. 
As espécies reativas de oxigênio (ERO) → radicais livres 
derivados do O2. São produzidas normalmente 
durante a respiração mitocondrial e geração de 
energia, mas são degradas e removidas pelo 
sistema de defesa celulares. 
O aumento da produção ou a diminuição das 
EROs desencadeia um excesso desses radicais 
livres, gerando uma condição denominada 
estresse oxidativo (gerador de vários processos 
patológicos: lesão celular, câncer, 
envelhecimento e doenças degenerativas). As 
EROs são produzidas, também, durante a 
resposta inflamatória, nos quais auxiliam na 
destruição de patógenos e remoção de células ou 
substâncias indesejáveis. 
 
Geração de Radicais Livres 
 
 
• As reações de redução-oxidação que ocorrem 
durante processos metabólicos normais; 
• Absorção de energia radiante (p. ex., luz 
ultravioleta, raios X); 
• Durante o processo inflamatório; 
• O metabolismo enzimático de substâncias 
químicas exógenas ou fármacos; 
• Metais de transição: fontes de anion 
superóxido e redução do ferro no estado 
férrico para o estado ferroso. 
• Oxido nítrico: atua como radical livre. 
 
Remoção dos radicais livres 
Os radicais livres são naturalmente instáveis e, em 
geral, decompõem-se espontaneamente. 
 
 
Mecanismos enzimáticos e não enzimáticos para 
remover radicais livres: 
Antioxidantes: Vitaminas lipossolúveisE e A, ácido 
ascórbico e a glutationa. 
Ligação de metais de transição a proteínas de 
armazenamento e de transporte (p. ex., transferrina, 
ferritina, lactoferrina e ceruloplasmina) evitam que 
esses participem de reações que gerem ERO. 
Enzimas: Catalase, superóxido dismutases e glutationa 
peroxidase. 
Efeitos Patológicos dos Radicais Livres 
• Peroxidação lipídica nas membranas 
• Modificação oxidativa de proteínas 
• Lesões no DNA 
Em suma, os radiciais livres podem provocar não 
só necrose, como também apoptose, haja vista a 
capacidade de estimular a produção de enzimas 
de degradação que causam danos diretos às 
macromoléculas, e e em doses corretas elas 
desempenham importantes funções fisiológicas. 
 
Defeitos na Permeabilidade da Membrana 
O dano às membranas celulares pode afetar as 
funções e a integridade dessas, sendo uma 
característica constante na maioria das formas de 
lesão celular, exceto na apoptose. 
Mecanismos da Lesão da Membrana 
Nas células isquêmicas, os defeitos na membrana 
são ocasionados pela depleção de ATP, ativação 
do cálcio mediada de fosfolipases, além de várias 
toxinas, e vários agentes químicos e físicos. 
• EROS; 
• Diminuição da sintese de fosfolipídios : função 
mitocondrial defeituosa ou hipoxia → 
diminuição da síntese de ATP → afeta vias 
dependentes de energia; 
• Aumento na quebra dos fosfolipídios: níveis 
elevados de cálcio citosolico e mitocondrial → 
ativação de fosfolipases → acumulo de 
produtos de degradção de lipídios que têm um 
efeito detergente sobre as membranas→ por 
se inserirem na bicamada lipídica ou substituir 
os fosfolipídeos da membrana → alterações na 
permeabilidade e eletrofisiológicas; 
• Anormalidades citoesqueléticas: ativação de 
proteases pelo aumento do cálcio citosólico → 
danos ao citoesqueleto → estiramento e 
ruptura ma presença de tumefação celular, 
particularmente nas células miocárdicas. 
 
Consequências do Dano à Membrana 
• Dano à membrana mitocondrial: aumento de 
poros de transição de permeabilidade 
mitocondrial, conforme discutido 
anteriormente; morte por apoptose ; 
• Dano à membrana plasmática; 
• Lesão às membranas lisossômicas: ativação de 
enzimas digestivas (RNases, DNases, 
proteases, fosfatases e glicosidases) → morte 
por necrose. 
 
Danos ao DNA e às Proteínas 
As células possuem maneiras de reparar danos ao 
DNA, mas quando o dano excede a esse tipo de 
reparo e não pode ser corrigido a célula inicia uma 
morte celular programada: apoptose. Proteínas 
mal dobradas → mutações hereditárias ou 
adquiridas. 
 
Lesão Reversível vs. Irreversível 
Não há correlações bioquímicas e morfológicas 
indiscutíveis de irreversibilidade. Fenômenos que 
caracteriza a lesão irreversível (ponto de “não 
retorno”): 
Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial e 
alterações profundas na função da membrana. 
 
Nesse sentido, a necrose é uma lesão irreversível. 
 
A passagem de uma lesão reversível para uma lesão 
irreversível dependerá: 
 
 
• Tipo Celular: neurônio, cardiomiócito e 
hepatócito terão respostas diferentes. 
• Adaptabilidade: capacidade de se adaptar 
frente a estímulos nocivos. 
• Estado Funcional da Célula: se a célula está 
“nova” ou se está “velha”. 
• Agressor: Tipo de agressor / Duração / 
Intensidade 
 
A lesão irreversível causada por hipóxia/anóxia mais 
grave é a necrose. A hipóxia moderada pode levar a 
apoptose em vez de induzir degeneração e/ou necrose 
por causa da liberação de citocromo C e de outras 
proteínas mitocondriais ativadoras de caspases pelo 
aumento da permeabilidade mitocondrial 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MAPAS CONCEITUAIS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Referências