Resumo - Mecanismos Gerais de Lesão

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Mecanismos Gerais de Lesão 
Vinay Kumar et al. Robbins. Bases patológicas das 
doenças. 9 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. Cap 
2: Respostas Celulares ao Estresse e às Agressões 
Tóxicas: Adaptação, Lesão e Morte. 
 
Visão Geral: Respostas Celulares ao 
Estresse e aos Estímulos Nocivos. 
Homeostasia: A célula encontra-se em estado de 
equilíbrio. 
Adaptações: São respostas estruturais e funcionais 
reversíveis às alterações fisiológicas (p. ex., 
gestação) ou a alguns estímulos patológicos, 
durante as quais um novo estado de equilíbrio, 
alterado, é alcançado, permitindo a sobrevivência e 
a atividade funcional da célula. 
 
Tipos de Resposta Adaptativa 
Hipertrofia: Aumento no tamanho das células e 
órgãos e da sua atividade funcional. 
→Geralmente em resposta ao aumento da carga de 
trabalho; induzida por fatores de crescimento 
produzidos em resposta ao esforço mecânico ou 
outros estímulos; ocorre em tecidos incapazes de 
divisão celular. 
Hiperplasia: Aumento do número de células. 
→Em resposta aos hormônios e outros fatores de 
crescimento; ocorre em tecidos cujas células sejam 
capazes de se dividir ou contenham abundantes 
células-tronco teciduais. 
Atrofia: Diminuição do tamanho e da atividade 
metabólica das células e órgãos. 
→Como resultado da diminuição do fornecimento 
de nutrientes ou seu desuso; associada à diminuição 
da síntese de elementos constituintes celulares e 
degradação crescente de organelas celulares. 
Metaplasia: Mudança do fenótipo das células 
diferenciadas. 
→Frequentemente em resposta à irritação crônica, 
tornando as células mais capazes de resistir ao 
estímulo nocivo; normalmente induzida por 
alteração na via de diferenciação de células-tronco 
do tecido; pode resultar em funções reduzidas ou 
aumento da propensão para a transformação 
maligna. 
Etapas da Resposta Celular ao Estresse e 
Estímulos Lesivos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Se os limites das respostas adaptativas forem 
excedidos ou se as células forem expostas a agentes 
ou estímulos nocivos, privadas de nutrientes 
essenciais, ou ficarem comprometidas por mutações 
que afetem constituintes celulares essenciais, ocorre 
uma sequência de eventos denominada lesão 
celular. 
A lesão celular é reversível até certo ponto, mas se 
o estímulo persistir ou for intenso o suficiente desde 
o início, a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, 
ocorre morte celular. Adaptação, lesão reversível e 
morte celular podem ser os estágios de um dano 
progressivo que sucede diferentes tipos de 
agressões. Por exemplo, em resposta a uma 
sobrecarga hemodinâmica, o músculo cardíaco 
aumenta, como uma forma de adaptação, podendo 
sofrer lesão. Se o suprimento sanguíneo para o 
miocárdio está comprometido ou é inadequado, o 
músculo primeiramente sofre lesão reversível, 
manifestada por certas alterações citoplasmáticas 
(ver adiante). Finalmente, as células sofrem lesão 
irreversível e morrem. 
 
Visão Geral da Lesão 
A lesão celular ocorre quando as células são 
estimuladas tão intensamente que não são mais 
capazes de se adaptar ou quando são expostas a 
agentes naturalmente nocivos ou são prejudicadas 
devido a anormalidades intrínsecas. A lesão pode 
progredir a partir de um estágio reversível e 
culminar na morte celular. 
 
Causas de Lesão Celular 
Privação de Oxigênio: O oxigênio é essencial para as 
células, e sua deficiência (hipoxia), causa lesão 
celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica. 
Na hipóxia ocorre: redução do fluxo sanguíneo 
(isquemia), levando a uma oxigenação inadequanda 
do sangue devido a deficiência cardiorrespiratória, a 
redução da capacidade de transporte de oxigênio do 
sangue, como na anemia ou no envenenamento por 
monóxido de carbono. 
Dependendo da gravidade do estado hipóxico, as 
células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer. 
Por exemplo, se uma artéria tiver sua luz reduzida, 
o tecido suprido por esse vaso pode, inicialmente, 
diminuir de tamanho (atrofia), enquanto uma hipoxia 
súbita ou mais intensa produz lesão e morte celular. 
 
Agentes Físicos: Trauma mecânico, extremos de 
temperatura (queimaduras e frio intenso), alterações 
bruscas da pressão atmosférica, radiação e choque 
elétrico. 
 
Agentes Químicos/Drogas: Substâncias simples, 
como a glicose ou sal em concentrações 
hipertônicas, podem lesar a célula diretamente ou 
pela perturbação do equilíbrio eletrolítico das 
células. Além de medicamentos, venenos, poluentes 
do ambiente, inseticitas, herbicidas, álcool. 
 
Agentes Infecciosos: Vírus, bactérias, fungos, 
parasitas. Podem ter ação direta, liberar toxinas, 
endotoxinas, ter a ativação do sistema imune, reação 
cruzada e a integração ao genoma celular. 
 
Reações Imunológicas: O sistema imune exerce 
função essencial na defesa contra patógenos 
infecciosos, mas as reações imunes também podem 
causar lesão celular. Reações lesivas aos 
autoantígenos endógenos são responsáveis por 
várias doenças autoimunes. As reações imunes a 
muitos agentes externos, tais como vírus e 
substâncias ambientais, são também causas 
importantes de lesão celular e tecidual. 
 
Defeitos Genéticos: Os defeitos genéticos causam 
lesão celular devido à deficiência de proteínas 
funcionais, como os defeitos enzimáticos dos erros 
inatos do metabolismo ou o acúmulo de DNA 
danificado ou de proteínas anormalmente dobradas, 
ambos disparando a morte celular quando são 
irreparáveis. 
 
Desequilíbrios Nutricionais: Os desequilíbrios 
nutricionais continuam a ser importantes causas de 
lesão celular. A deficiência proteico-calórica provoca 
um número impressionante de mortes, 
principalmente entre as populações desfavorecidas. 
Deficiências de vitaminas específicas são 
encontradas em todo o mundo. Os extremos 
também são perigosos: a anorexia nervosa, que falta 
energia e suprimento para o funcionamento correto 
do organismo, assim como, a obesidade, que pode 
desencadear problemas como: excesso de colesterol 
que pode levar a aterosclerose, além de diabetes e 
câncer. 
 
Alterações Morfológicas na Lesão Celular 
 
Mecanismos de Lesão Celular 
- A resposta celular ao estímulo nocivo depende do 
tipo de agressão, sua duração e sua intensidade. 
- As consequências da lesão celular dependem do 
tipo, estado e adaptabilidade da célula agredida. 
- A lesão celular é resultante de diferentes 
mecanismos bioquímicos que agem em vários 
componentes celulares essenciais. 
 
 
 
 
 
Depleção de ATP 
A redução dos níveis de ATP é a causa fundamental 
da morte celular por necrose. A depleção de ATP e 
a redução de síntese de ATP são frequentemente 
associadas a lesão isquêmica e química (tóxica). O 
ATP é produzido de duas maneiras. A principal via 
nas células dos mamíferos é a fosforilação oxidativa 
do difosfato de adenosina, em uma reação que 
resulta na redução do oxigênio pelo sistema de 
transferência de elétrons das mitocôndrias. A 
segunda é a via glicolítica, que pode gerar ATP na 
ausência do oxigênio usando glicose derivada dos 
líquidos corporais ou da hidrólise do glicogênio. As 
principais causas de depleção de ATP são a redução 
do fornecimento de oxigênio e nutrientes, danos 
mitocondriais e a ação de algumas substâncias 
tóxicas (p. ex., cianeto). 
 
→O metabolismo energético é alterado. 
→Na tentativa de compensar a produção de ATP, o 
organismo faz glicólise anaeróbica, o pH fica ácido 
devido ao ácido lático em excesso, provocando 
desnaturação das proteínas e pode levar a morte. 
→Interferem também a bomba de sódio e potássio 
e a bomba de cálcio. Elas são transportes ativos e 
precisam de ATP para acontecer. 
→As proteínas se tornam anormalmente dobradas e 
o acúmulo delas no reticulo endoplasmático gera 
uma reação de resposta de proteína não dobrada. 
 
Danos Mitocondriais 
A mitocôndria pode ser danificada por aumentos de 
Ca 2+ citosólico, espécies reativasde oxigênio , 
privação de oxigênio, e assim elas são sensíveis a 
praticamente todos os tipos de estímulos nocivos, 
incluindo hipoxia e tóxicos. 
Há três principais consequências dos danos 
mitocondriais: 
• O dano mitocondrial frequentemente resulta na 
formação de um canal de alta condutância na 
membrana mitocondrial, chamado de poro de 
transição de permeabilidade mitocondrial. A 
abertura desse canal de condutância leva à perda do 
potencial de membrana mitocondrial, resultando em 
falha na fosforilação oxidativa e na depleção 
progressiva do ATP, culminando na necrose da 
célula. 
 
• A fosforilação oxidativa anormal também conduz à 
formação de espécies reativas de oxigênio, as quais 
têm muitos efeitos deletérios. 
• As mitocôndrias abrigam entre suas membranas 
interna e externa várias proteínas capazes de ativar 
as vias apoptóticas, incluindo o citocromo c e 
proteínas que ativam indiretamente enzimas 
indutoras da apoptose, chamadas caspases. O 
aumento da permeabilidade da membrana 
mitocondrial externa pode resultar na liberação 
dessas proteínas para o citosol e em morte por 
apoptose. 
 
Influxo de Cálcio e Perda da 
Homeostase do Cálcio 
Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão 
celular. De acordo com isto, a diminuição do cálcio 
protege as células de lesões induzidas por uma 
variedade de estímulos nocivos. O cálcio livre no 
citosol é normalmente mantido em concentrações 
muito baixas (≈ 0,1 µmol) em comparação com os 
níveis extracelulares de 1,3 mmol, e a maior parte 
do cálcio intracelular fica sequestrada na 
mitocôndria e no RE. A isquemia e certas substâncias 
tóxicas causam um aumento da concentração do 
cálcio citosólico, inicialmente pela liberação do Ca 
2+ dos estoques intracelulares e, posteriormente, 
pelo aumento do influxo através da membrana 
plasmática. O aumento do Ca 2+ intracelular causa 
lesão celular por vários mecanismos. 
 
• O acúmulo de Ca 2+ nas mitocôndrias leva à 
abertura dos poros de transição de permeabilidade 
mitocondrial e, como descrito, à falência na geração 
de ATP. 
• O aumento do cálcio citosólico ativa diversas 
enzimas, com efeitos potencialmente deletérios 
sobre a célula. Essas enzimas incluem as fosfolipases 
(que causam dano às membranas), proteases (que 
clivam as proteínas de membrana e do 
citoesqueleto), endonucleases (que são 
responsáveis pela fragmentação da cromatina e do 
DNA) e as ATPases (acelerando, assim, o 
esgotamento de ATP). 
• O aumento dos níveis de Ca 2+ intracelular 
resultam, também, na indução da apoptose, pela 
ativação direta das caspases e pelo aumento da 
permeabilidade mitocondrial. 
 
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do 
Oxigênio (Estresse Oxidativo) - EROS 
A lesão celular induzida por radicais livres, 
particularmente as espécies reativas de oxigênio, é 
um importante mecanismo de dano celular em 
muitas condições patológicas, como a lesão química 
e por radiação, lesão de isquemia-reperfusão 
(produzida pela restauração do fluxo sanguíneo em 
um tecido isquêmico), envelhecimento celular e 
morte de micorganismos pelos fagócitos. Os radicais 
livres são espécies químicas que têm um único 
elétron não emparelhado em um orbital externo. Os 
elétrons não emparelhados são altamente reativos e 
“atacam” e modificam moléculas adjacentes, tanto 
substâncias inorgânicas quanto orgânicas — 
proteínas, lipídios, carboidratos, ácidos nucleicos —
, muitas delas componentes essenciais do núcleo e 
das membranas celulares. Algumas dessas reações 
são autocatalíticas, isto é, as moléculas que reagem 
com os radicais livres são convertidas em radicais 
livres, gerando, assim, uma propagação de danos 
em cadeia. As espécies reativas de oxigênio (ERO) 
são um tipo de radical livre derivado do oxigênio, 
cujo papel na lesão celular está bem estabelecido. 
Normalmente, ERO são produzidas nas células 
durante a respiração mitocondrial e geração de 
energia, mas são degradadas e removidas pelos 
sistemas de defesa celulares. Portanto, as células 
são capazes de manter um estado estável no qual 
os radicais livres estão presentes transitoriamente, 
em baixas concentrações, mas sem causar danos. O 
aumento da produção ou a diminuição da eliminação 
das ERO provoca um excesso desses radicais livres, 
uma condição chamada de estresse oxidativo. O 
estresse oxidativo tem sido implicado em uma 
grande variedade de processos patológicos, 
incluindo lesão celular, câncer, envelhecimento e 
algumas doenças degenerativas como doença de 
Alzheimer. As ERO são produzidas também em 
grandes quantidades por leucócitos ativados, 
particularmente neutrófilos e macrófagos, durante a 
reação inflamatória, auxiliando na destruição de 
micróbios, remoção de células mortas e outras 
substâncias indesejáveis. Na próxima seção, 
discutiremos a geração e remoção das ERO e como 
elas contribuem para a lesão celular. 
 
→ EROS: Espécies reativas de oxigênio. 
É um átomo instável (possui apenas um único 
elétron na órbita externa). 
Um átomo estável possui um par de elétrons na 
órbita externa e quando perde esse elétron 
pareado vira um radical livre. 
Essa radical livre precisa ter um elétron 
adicionado novamente para que se torne 
novamente uma átomo estável. 
Possuímos no organismo substâncias que 
encontram esses radicais livres e tornam-os 
estáveis →Antioxidantes. 
E esse acúmulo de radicais livres pode gerar 
alterações e danos no organismo. 
 
 
 
Defeitos na Permeabilidade da Membrana 
Nas células isquêmicas, os defeitos de membrana 
são o resultado da depleção de ATP e da ativação 
cálcio mediada de fosfolipases. A membrana 
plasmática pode também ser danificada diretamente 
por várias toxinas microbianas, proteínas virais, 
componentes líticos do complemento e numerosos 
agentes químicos e físicos. Vários mecanismos 
bioquímicos contribuem para os danos à membrana. 
 
 
 
 
 
 
• Espécies reativas de oxigênio. Os radicais livres do 
oxigênio causam lesão às membranas celulares 
através da peroxidação lipídica. 
• Aumento na quebra dos fosfolipídios. Lesões 
celulares graves estão associadas ao aumento da 
degradação de fosfolipídios da membrana, 
provavelmente devido à ativação de fosfolipases 
cálcio-dependentes pelos níveis elevados de Ca 2+ 
citosólico e mitocondrial. 
• Anormalidades citoesqueléticas. Os filamentos do 
citoesqueleto funcionam como âncoras que 
conectam a membrana plasmática ao interior da 
célula. 
 
Danos ao DNA e às Proteínas 
As células possuem mecanismos que reparam danos 
ao DNA, porém se o dano é muito grave para ser 
corrigido (p. ex., após exposição do DNA a fármacos 
nocivos, radiação ou estresse oxidativo), a célula 
inicia um programa de suicídio que resulta em morte 
por apoptose. Uma reação semelhante é iniciada por 
proteínas incorretamente dobradas, as quais podem 
ser resultantes de mutações hereditárias ou por 
causas adquiridas, como os radicais livres. Como 
esses mecanismos de lesão celular causam, 
tipicamente, a apoptose. 
 
Conceitos-Chave: Mecanismos de 
Lesão Celular 
-Depleção de ATP: falência das funções dependentes 
de energia → lesão reversível → necrose. 
-Danos mitocondriais: depleção de ATP → falência 
das funções celulares dependentes de energia → 
consequentemente, necrose; sob certas condições, a 
saída de proteínas mitocondriais causa apoptose. 
-Influxo de cálcio: ativação de enzimas que danificam 
os componentes celulares e também podem 
desencadear apoptose. 
-Acúmulo de espécies reativas de oxigênio: 
modificação covalente de proteínas, lipídios e ácidos 
nucleicos celulares. 
-Aumento da permeabilidade das membranas 
celulares: afeta a membrana plasmática, as 
membranas lisossômicas e as membranas 
mitocondriais; tipicamente resulta em necrose. 
-Acúmulo de DNA danificado e proteínas mal 
dobradas: desencadeia apoptose.