Biossíntese de ácidos graxos

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Os ácidos graxos insaturados presentes nos fosfolipídeos da membrana celular são 
importantes na manutenção da fluidez da membrana. Uma dieta com elevada razão 
entre ácidos graxos poli-insaturados e ácidos graxos saturados é considerada 
benéfica na prevenção da coronariopatia. 
Os tecidos animais têm uma capacidade limitada de dessaturar os ácidos graxos e 
necessitam na dieta de certos ácidos graxos poli-insaturados de origem vegetal. Esses 
ácidos graxos essenciais são usados para formar ácidos graxos eicosanoicos, que
dão origem aos seguintes eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e 
lipoxinas. As prostaglandinas medeiam a inflamação e a dor, induzem o sono e 
também regulam a coagulação sanguínea e a reprodução. Os anti-inflamatórios não 
esteroides (AINEs), como o ácido acetilsalicílico e o ibuprofeno, atuam ao inibir a 
síntese de prostaglandinas. Os leucotrienos apresentam propriedades relacionadas 
com a contração muscular e a quimiotaxia e são importantes nas reações alérgicas e 
na inflamação
Lipogênese
Os cofatores necessários para a lipogênese (que ocorre no citosol) incluem NADPH, 
ATP, Mn2+, biotina e HCO3- (como fonte de CO2). A acetil-CoA é o substrato
A enzima é uma proteína multienzimática, que compreende um número 
variável de subunidades idênticas, contendo, cada uma delas, biotina, 
biotina-carboxilase, proteína transportadora de biotina-carboxil e 
transcarboxilase, bem como um sítio alostérico regulador
○
A etapa 1 corresponde à carboxilação da biotina envolvendo ATP e a 
etapa 2 à transferência do grupo carboxila ao acetil-CoA para formar 
malonil-CoA
○
Acetil-CoA > Bicarbonato + ATP + acetil-CoA-carboxilase (+ vitamina Bbiotina) > 
CO2 + malonil-CoA 
•
imediato, e o palmitato livre é o produto final.
Reação 1. Molécula iniciadora de acetil-CoA + grupo –SH de uma cisteína + 
malonil-CoA junto à 4'-fosfopanteteína da ACP do outro monômero > 
reação catalisada pela malonil-acetil-transacilase > forma a enzima 
acetil(acil)-malonil
○
Reação 2. Grupo acetil ataca o grupo metileno do resíduo de malonil > 
reação catalizada pela 3-cetoacil-sintase > CO2 + enzima-3-cetoacil + 
grupo -SH da cisteínas 
○
Reação 3 a 5. O grupo 3-cetoacetil é reduzido, desidratado e novamente 
reduzido > acil-S-enzima correspondente saturada. Malonil-CoA se liga com 
o -SH da 4'-fosfopanteteína deslocando o resíduo acil saturado para o 
grupo -SH da cisteína livre
○
Repete-se essa sequência mais 6 vezes até a montagem do palmitol, que 
será liberado do complexo enzimático pela tiosterase e ativado pela acil-
CoA em qualquer via metabólica que necessite > esterificação em 
acilglicerois, alongamento da cadeia ou dessaturação, ou esterificação a 
éster de colesteril
○
Unidade funcional multienzimática > efeito de compartimentalização do processo 
dentro da célula > sem criação de barreiras de permeabilidade > coordenar a 
síntese de todas as enzimas no complexo > já que é codificado por um único 
gene
•
A adição de todas as unidades subsequentes de C2 ocorre por meio da malonil-
CoA. O propionil-CoA atua como iniciador para a síntese de ácidos graxos de 
cadeia longa que apresentam um número ímpar de átomos de carbono, 
encontrados particularmente na gordura e no leite dos ruminantes
•
Nos mamíferos, as enzimas individuais do sistema da ácido graxo sintase estão ligadas 
em um complexo polipeptídico multienzimático (observar imagem ao lado), que 
incorpora a proteína transportadora de acila (ACP), a qual assume o papel de CoA 
e contém a vitamina ácido pantotênico > complexo homodímero (dois monômeros de 
macromoléculas idênticos), contendo, cada uma delas, seis enzimas e uma ACP, 
dispostas em forma de X 
O NADPH está envolvido como doador de equivalentes redutores na redução dos 
derivados, tanto do 3-cetoacil quanto do acil 2,3-insaturado (imagem ao lado) 
As reações oxidativas da via das pentoses-fosfato constituem a principal fonte do 
hidrogênio necessário para a síntese redutora dos ácidos graxos. De modo 
significativo, os tecidos especializados na lipogênese ativa – o fígado, o tecido 
adiposo e a glândula mamária em lactação – possuem uma via ativa das pentoses-
fosfato. Além disso, ambas as vias metabólicas são encontradas no citosol da célula; 
dessa maneira, não existem membranas nem barreiras de permeabilidade contra a
transferência do NADPH. Outras fontes de NADPH incluem a reação que converte o 
malato em piruvato, catalisada pela “enzima málica” (NADP-malato-desidrogenase).
Convém assinalar que o transportador de citrato (tribarboxilato) na 
membrana mitocondrial requer a presença de malato para troca com o 
citrato
○
Há pouca ATP-citrato-liase, ou enzima málica, nos ruminantes, provavelmente 
pelo fato de que, nessas espécies, o acetato (derivado da digestão dos 
carboidratos no rúmen e ativado em acetil-CoA no meio extramitocondrial) 
constitui a principal fonte de acetil-CoA
○
Acetil-CoA + oxalacetato > citrato > transportador tricarboxilato > 
compartimento extramitocondrial > clivagem de ATP-citrato-liase + ATP + CoA > 
acetil-CoA + oxalacetato > acetil-CoA pode formar malonil-CoA E palmitato e 
oxalacetato pode formar malato (malato-desidrogenase + NADH > NADPH) > 
NADPH disponível para lipogênese e piruvato pode ser usado para regenerar o 
acetil-CoA
•
Glicose citosólica mitocondrial > oxidação do piruvato > acetil-CoA > não se difunde 
prontamente no citosol extramitocondrial (principal local de síntese dos ácidos graxos)
O “sistema microssomal” alonga as acilas-CoA de ácidos graxos saturados e 
insaturados em dois carbonos, utilizando a malonil-CoA como doadora de acetil e o 
NADPH como redutor, em uma reação catalisada pelo sistema microssomal de enzimas 
de alongamento de ácidos graxos. O alongamento do estearil-CoA no cérebro 
aumenta rapidamente durante a mielinização, a fim de fornecer ácidos graxos para os 
esfingolipídeos.
Estado nutricional
Glicose, piruvato, lactato e acetil-CoA > lipogênese > gordura•
O estado nutricional do organismo constitui o principal fator que regula a taxa de •
O excesso de carboidratos é armazenado na forma de gordura em muitos animais para 
prevenção em períodos de deficiência calórica, como jejum prolongado, hibernação, etc, bem 
como para fornecer a energia necessária entre as refeições nos animais, incluindo os seres 
humanos, que se alimentam a intervalos espaçados. 
Stella Fernandes - MEDUFMS/turma LIII Biossíntese de ácidos graxos 
 Página 1 de ÁCIDOS GRAXOS 
Glicose, piruvato, lactato e acetil-CoA > lipogênese > gordura•
Animal bem alimentado em uma dieta rica em carboidratos > taxa elevada○
Animal em jejum, ou em dietas ricas em gordura, ou em deficiência de insulina (diabetes 
melito) > taxa reduzida > ácidos graxos livres no plasma 
○
O estado nutricional do organismo constitui o principal fator que regula a taxa de 
lipogênese
•
Ocorre aumento da lipogênese quando há uma ingestão de sacarose, em lugar de glicose, 
visto que a frutose escapa do ponto de controle da fosfofrutoquinase na glicólise e segue 
para a via lipogênica
•
O excesso de carboidratos é armazenado na forma de gordura em muitos animais para 
prevenção em períodos de deficiência calórica, como jejum prolongado, hibernação, etc, bem 
como para fornecer a energia necessária entre as refeições nos animais, incluindo os seres 
humanos, que se alimentam a intervalos espaçados. 
Mecanismos de Curto e longo prazo
A acetil-CoA-carboxilase é uma enzima alostérica ativada pelo citrato, cuja concentração 
aumenta no estado de saciedade e constitui um indicador de suprimento abundante de 
acetil-CoA.
•
Dímero inativo acetil-CoA-carboxilase > citrato > forma polimérica ativa acetil-CoA-
carboxilase 
•
Acil-CoA > fosforilação da acetil-CoA-carboxilase > desativação desta enzima - inibição 
por retroalimentação negativa por um produto da reação
•
Aumento da lipólise > esterificação lenta ou influxo de ácidos graxos livres no tecido > 
acúmulo de acil-CoA > reduçãoda síntese de novos ácidos graxos
•
Acil-CoA inibe o transportador de tricarboxilato mitocondrial, impedindo, assim, a ativação 
da enzima pelo efluxo de citrato das mitocôndrias para o citosol 
•
Acetil-CoA-carboxilase também é regulada por hormônios, como o glucacon, a epinefrina e a 
insulina, por meio de alterações em seu estado de fosforilação
•
Acil-CoA > inibe o transportador de troca de ATP-ADP da membrana mitocondrial interna > 
aumento da razão [ATP]/[ADP] > conversão da piruvato-desidrogenase ativa em inativa > 
disponibilidade de acetil-CoA controlodada 
•
Níveis aumentados de ácidos graxos livres > oxidação de acil-CoA > aumenta a razão 
[acetil-CoA]/[CoA] e [NADH]/[NAD+] > inibe a piruvato-desidrogenase
•
Insulina > intensificação do transporte de glicose para o interior celular > aumento de 
piruvato para a lipogênese e síntese de glicerol-3-fosfato (para esterificação de ácidos 
graxos recém-formados) > aumento da atividade do acetil-CoA-carboxilase 
•
Insulina > converte a forma inativa da piruvato-desidrogenase em forma ativa no fígado•
Insulina > reduz os níveis intracelulares de AMPc > inibe a lipólise no tecido adiposo > 
redução de AGLs > redução de acil-CoA de cadeia longa (inibidores da lipogênese)
•
A síntese de ácidos graxos de cadeia longa é controlada, em curto prazo, pela modificação 
alostérica e covalente de enzimas e, em longo prazo, por alterações na expressão dos genes que 
governam a taxa de síntese das enzimas.
A insulina é um importante hormônio que provoca a expressão gênica e a indução da 
biossíntese de enzimas, enquanto o glucagon (por meio do AMPc) antagoniza esse efeito
•
Ácidos graxos poli-insaturados > inibição de enzimas-chave da glicólise e lipogênese > 
aumentam o efeito dos AGLs e de hormônios
•
Essas enzimas adaptam-se às necessidades fisiológicas do corpo ao aumentar a sua quantidade 
total no estado alimentado e ao diminuí-la durante o consumo de uma dieta rica em gordura, bem 
como em determinadas condições, como jejum e diabetes melito. 
Fígado (e outros tecidos não abordados no livro) > formação de ácidos graxos monoinsaturados 
não essenciais a partir de ácidos graxos saturados
Palmitoil-CoA > palmitoleoil-CoA•
Estearoil-CoA > oleoil-CoA•
Primeira ligação dupla normalmente na posição omega9 > sistema enzimático a-delta9-
dessaturase (retículo endoplasmático) + OXIGÊNIO + NADH + NADPH > quebra essa ligação 
As duplas ligações adicionais introduzidas em ácidos graxos monoinsaturados existentes estão 
sempre separadas umas das outras por um grupo metileno (metileno interrompido), exceto nas
Dieta > ácidos linoleico (omega6) ou a-linolênico (omega3) > necessários para a síntese dos 
outros membros das famílias omega6 e omega3
•
Pode-se prescindir da necessidade nutricional de araquidonato○
Linoleato > gama-linolenato > araquidonato•
bactérias. Como os animais possuem uma delta9-dessaturase, eles são capazes de sintetizar 
completamente a família omega9 (ácido oleico) de ácidos graxos insaturados por uma 
combinação de alongamento da cadeia e dessaturação 
O sistema de dessaturação e de alongamento da cadeia diminui acentuadamente no estado de 
jejum, em resposta à administração de glucagon e epinefrina e na ausência de insulina, como 
ocorre no diabetes melito do tipo 1.
São encontrados nos lipídeos estruturais das células > integridade estrutural da membrana 
mitocondrial
•
Ácidos linoleico, a-linolênico e araquidônico > encontrados em altas concentrações nos óleos 
vegetais e em pequenas quantidades em carcaças de animais
•
Ácido araquidônico > membrana (5 a 15% dos ácidos graxos nos fosfolipídeos) •
Pacientes com retinite pigmentar apresentam baixos níveis sanguíneos de DHA○
Ácido docosa-hexenoico < sintetizado em grau limitado a partir do ácido a-linolênico e 
obtido diretamente dos óleos de peixe > compõe a retina, o córtex cerebral, os testículos e 
esperma > extremamente necessário para desenvolvimento do cérebro e retina, transmitido 
pela placenta e pelo leite
•
Os ácidos graxos essenciais são necessários para a formação de prostaglandinas, tromboxanos, 
leucotrienos e lipoxinas, e também desempenham várias outras funções que não estão tão bem 
definidas
Pequenas quantidades de ácidos graxos transinsaturados são encontradas na gordura de 
ruminantes nos quais são formados a partir da ação de microrganismos no rúmen, porém a 
principal fonte na dieta humana provém de óleos vegetais parcialmente hidrogenados. Os ácidos 
graxos trans competem com os ácidos graxos essenciais e podem exacerbar a deficiência de 
ácidos graxos essenciais. Além disso, assemelham-se, na sua estrutura, aos ácidos graxos saturados 
e exercem efeitos comparáveis na promoção da hipercolesterolemia e da aterosclerose
Ácidos graxos essenciais não sintetizados por mamíferos
Eicosanoides
Fisiologicamente, são considerados como hormônios locais em sua ação, atuando por 
meio de receptores ligados à proteína G para produzir seus efeitos bioquímicos.
•
Araquidonato (encontrado na dieta ou derivado da posição 2 dos fosfolipídeos 
< fosfolipase A2 da membrana) e alguns outros ácidos graxos C20 poli-insaturados > 
eicosanoides (prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX), leucotrienos (LT) e lipoxinas (LX)) 
Araquidonato > ciclo-oxigenase > síntese das séries PG2, TX2 (prostanoides) •
Araquidonato > via da lipoxigenase > séries LT4 e LX4•
Existem três grupos de eicosanoides que são sintetizados a partir de ácidos eicosanoicos 
C20 derivados dos ácidos graxos essenciais, linoleato e a-linolenato, ou diretamente a 
partir do araquidonato e do eicosapentaenoato, encontrados da dieta
Via de Ciclo-oxigenase 
Enzima que possui duas atividades, uma ciclo-oxigenase e uma peroxidase.•
A COX ocorre na forma de duas isoenzimas, a COX-1 e a COX-2•
A transcrição da COX-2 é totalmente inibida por corticoesteroides e anti-
inflamatórios
○
Ácido acetilsalicílico (AINE) > inibe a COX-I (causa irritação gástrica) e COX-2 •
Indometacina e ibuprofeno > inibem a ciclo-oxigenase da COX-1 e COX-2•
2O2 > ciclo-oxigenase (COX ou prostaglandina H sintase) > síntese de prostanoides > 
endoperóxido (PGH) > prostaglandinas D e E, tromboxano (TXA2) e prostaciclina 
prostanoide
O bloqueio da atividade das prostaglandinas é obtida, em parte, por uma notável 
propriedade da ciclo-oxigenase – sua destruição autocatalisada, isto é, trata-se de uma 
“enzima suicida”. Além disso, a inativação das prostaglandinas pela 15-
hidroxiprostaglandina-desidrogenase é rápida. O bloqueio da ação dessa enzima
com sulfassalazina ou com indometacina pode prolongar a meia-vida das 
prostaglandinas no corpo.
5-Lipoxigenase introduz oxigênio nas posições 5, 12 e 15 do ácido 
araquidônico > hidroperóxidos (HPETE)
○
Lipoxinas foram os tetraenos conjugados, também originados de leucócitos > 
lipoxigenases combinadas
○
Estímulos imunológicos (e também não imunológicos) > ácidos eicosanoicos > 
lipoxigenase nos leucócitos, células de mastocitoma, nas plaquetas e macrófagos > 
leucotrienos
•
Lipoxigenase
Lactentes alimentados com dietas artificiais contendo baixos teores de gordura, e pacientes 
mantidos por longos períodos de tempo exclusivamente com nutrição intravenosa pobre em 
ácidos graxos essenciais apresentam sintomas de deficiência > tratamento com aporte de 
ácidos graxos essenciais correspondendo de 1 a 2% das necessidades calóricas totais
•
Metabolismo anormal dos ácidos graxos essenciais proveniente de > insuficiência dietética, 
na fibrose cística, na acrodermatite enteropática, na síndrome hepatorrenal, na síndrome de 
Sjögren-Larsson, na degeneração neuronal multissistêmica, na doença de Crohn, na cirrose, 
no alcoolismo e na síndrome de Reye
•
Aspectos Clínicos
 Página 2 de ÁCIDOS GRAXOS 
ácidos graxos essenciais apresentam sintomas de deficiência > tratamento com aporte de 
ácidos graxos essenciais correspondendo de 1 a 2% das necessidades calóricas totais
Metabolismo anormal dos ácidos graxos essenciais proveniente de > insuficiência dietética,na fibrose cística, na acrodermatite enteropática, na síndrome hepatorrenal, na síndrome de 
Sjögren-Larsson, na degeneração neuronal multissistêmica, na doença de Crohn, na cirrose, 
no alcoolismo e na síndrome de Reye
•
Níveis elevados de ácidos polienoicos de cadeia muito longa no cérebro > Síndrome de 
Zellweger
•
PREVENÇÃO DE CORONARIOPATIA > dietas com alta razão de ácidos graxos poli-
insaturados:saturados > reduz os níveis séricos de colesterol
•
Tromboxanos (plaquetas) > vasoconstrição e agregação plaquetária > inibido pelo ácido 
acetilsalicílico em baixa dose 
•
Prostaciclinas (PGI2) (paredes dos vasos sanguíneos) > potentes inibidoras da agregação 
plaquetária
•
Ácido eicosapentaenoico > PG3 (antiagregador plaquetário - tão potente quanto PGI2) e 
TX3 (agregador plaquetário mais fraco - tempos de coagulação mais longos) > inibem a 
liberação de araquidonato dos lipídeos > inibe a formação de PG2 e TX2 
•
Prostaglandinas de uso terapêutico > prevenção da concepção, a indução do trabalho de 
parto a termo, a interrupção da gravidez, a prevenção ou o alívio de úlceras gástricas, o 
controle da inflamação e da pressão arterial e o alívio da asma e da congestão nasal. 
•
PGD2 > promove o sono•
Prostaglandinas aumentam o AMPc nas plaquetas, na tiroide, no corpo lúteo, nos ossos 
fetais, na adeno-hipófise e nos pulmões, porém o reduzem nas células tubulares renais e no 
tecido adiposo 
•
+ Leucotrieno B4 > promove a permeabilidade vascular, atração e ativação dos 
leucócitos > reguladores em doenças envolvendo reações inflamatórias ou de 
hipersensibilidade imediata (asma)
○
Leucotrienos C4, D4 e E4 > substância de reação lenta da anafilaxia > constritor da 
musculatura das vias respiratórias brônquicas
•
Leucotrienos > vasoativos > 5-lipoxigenase encontrada nas paredes das artérias•
Lipoxinas > papel anti-inflamatório na função vasoativa e imunorreguladora > compostos 
contrarreguladores da resposta imune
•
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