Genoma Humano

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O genoma humano consiste em uma quantidade grande de ácido desoxirribonucléico 
(DNA) que contém na sua estrutura a informação genética necessária para especificar todos 
os aspectos da embriogênese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da 
reprodução
Cada espécie possui um complemento cromossômico característico (cariótipo) em 
relação ao número e à morfologia dos cromossomos que compõem seu genoma.
•
Os genes estão em ordem linear ao longo dos cromossomos e cada gene possui uma 
posição precisa ou locus. O mapa gênico é o mapa da localização cromossômica dos 
genes e é característico de cada espécie e individual dentro da espécie.
•
Cada célula nucleada do corpo carrega sua própria cópia do genoma humano, que contém, 
de acordo com estimativas atuais, cerca de 25.000 genes. Os genes são definidos como 
unidades de informação genética, são codificados no DNA do genoma, organizados em 
várias organelas em forma de bastão denominadas cromossomos no núcleo de cada célula.
Com a exceção das células que desenvolvem os gametas (germinativas), todas as células do 
corpo são chamadas de células somáticas. O genoma contido no núcleo das células 
somáticas humanas consiste em 46 cromossomos, arranjados em 23 pares. Destes 23 pares, 
22 são semelhantes em homens e mulheres e são denominados autossomos , numerados do 
maior para o menor. O par restante compreende os cromossomos sexuais: dois cromossomos 
X nas mulheres, e um cromossomo X e um cromossomo Y nos homens.
Os membros de um par de cromossomos (cromossomos homólogos) carregam informações 
genéticas equivalentes; isto é, elas possuem os mesmos genes na mesma sequência . Em 
qualquer locus específico, no entanto, elas podem ter formas idênticas ou levemente 
diferentes do mesmo gene, chamados de alelos.
Um membro de cada par dos cromossomos é herdado do pai e o outro da mãe. Normalmente, 
os membros de um par de autossomos são microscopicamente indistinguíveis um do outro .
Além do genoma nuclear, uma pequena, mas importante, parte do genoma humano reside 
nas mitocôndrias, no citoplasma, possuindo várias características incomuns que o diferencia 
do resto do genoma humano.
Núcleo celular > Genoma humano (DNA) > genes (unidades de informação genética) > 
cromossomos > complemento cromossômico (cariótipo) > ordem linear de genes nos 
cromossomos - locus > 23 pares de cromossomos > 22 pares autossômicos e 1 par sexual > 
cromossomos homólogos possuem informações genéticas equivalentes ou levemente 
diferentes (alelos) 
A estrutura anatômica do DNA carrega a informação química que permite a transmissão 
exata da informação genética de uma célula para suas células-filhas e de uma geração para a 
próxima. Ao mesmo tempo, a estrutura primária do DNA especifica as sequências de 
aminoácidos das cadeias de polipeptídeos das proteínas. O DNA possui características
especiais que originam essas propriedades.
A estrutura helicoidal possui duas cadeias de polinucleotídeos que seguem em direções 
opostas, mas ligadas por pontes de hidrogênio entre as pares de bases: A de uma
cadeia combinada com T da outra e G com C. A natureza específica das informações genéticas 
codificadas no genoma humano encontra-se na sequência de C’s, A’s, G’s e T’s dos seus dois 
filamentos da hélice dupla ao longo de cada um dos cromossomos, tanto do núcleo como da 
mitocôndria
A estrutura em dupla-fita das moléculas de DNA permite que elas se repliquem precisamente 
pela separação das duas fitas, seguida da síntese de dois filamentos complementares novos, de 
acordo com a sequência da fita molde original. De forma semelhante, quando necessário, a 
complementaridade das bases permite um reparo eficiente e correto de danos às moléculas de 
DNA
Cada cromossomo humano consiste em uma dupla hélice de DNA contínua e única; isto é, cada 
cromossomo no núcleo é uma molécula de DNA de fita dupla linear e longa, e o genoma
nuclear consiste, além disso, em 46 moléculas de DNA, totalizando mais de 6 bilhões de 
nucleotídeos. No entanto, os cromossomos não são dupla-hélices de DNA desprotegidas. 
Dentro de cada célula, o genoma é armazenado como cromatina, na qual o DNA genômico está 
conjugado com várias classes de proteína cromossômicas.
Exceto durante a divisão celular, a cromatina está distribuída por todo o núcleo e é 
relativamente homogênea em sua aparência microscópica. Quando a célula se divide, no 
entanto, seu genoma condensa-se e aparece microscopicamente como cromossomos visíveis. Os 
cromossomos estão, então, visíveis como estruturas discretas somente nas células em divisão, 
embora eles mantenham a integridade entre as divisões celulares
A molécula de DNA de um cromossomo existe na cromatina como um complexo com uma 
família de proteínas cromossômicas básicas denominadas histonas e com um grupo 
heterogêneo de proteínas não-histonas que são muito menos bem caracterizadas, mas que 
parecem ser críticas para o estabelecimento de um ambiente adequado para assegurar o 
comportamento cromossômico normal e a expressão apropriada do gene
Cinco tipos principais de histonas desempenham um papel crítico no acondicionamento 
adequado da cromatina. Duas cópias de cada uma das quatro histonas H2A, H2B, H3 e H4
constituem um octâmero, ao redor do qual um segmento da hélice dupla de DNA se enrola.
Após um curto (20 a 60 pares de bases) “espaçamento” no segmento de DNA, forma-se o 
próximo núcleo de complexo de DNA, e assim por diante, fornecendo à cromatina a aparência 
de “colar de contas”.
Cada complexo de DNA com histonas centrais é chamado de nucleossomo, que é a unidade 
estrutural básica da cromatina, e cada um dos 46 cromossomos humanos contém várias 
centenas de milhares até mais de um milhão de nucleossomos. A quinta histona, H1, parece se 
ligar ao DNA na extremidade de cada nucleossomo, na região de espaçamento 
internucleossômico. 
Além dos tipos principais de histonas, várias histonas especializadas podem substituir a H3 e 
H2A e conferir características específicas ao DNA genômico naquela localização. As histonas 
H3 e H4 podem também ser modificadas por alterações químicas para as proteínas 
codificadas. Essas modificações, chamadas de pós-tradução, podem alterar as propriedades dos 
nucleossomos que as contém. O padrão dos principais e especializados tipos de histonas e suas 
modificações são frequentemente chamados de código histona, que pode variar de um tipo 
celular para outro e acredita-se especificar como o DNA é acondicionado e quão acessível ele 
é para as moléculas regulatórias que determinam a expressão do gene ou outras funções do 
genoma.
Durante o ciclo celular, os cromossomos passam direto por um estágio ordenado de 
condensação e descondensação. No entanto, quando os cromossomos estão no seu estado mais 
descondensado, em um estágio do ciclo celular chamado de intérfase, o DNA acondicionado 
na cromatina está substancialmente mais condensado do que estaria como uma hélice dupla 
natural, livre de proteínas. Além disso, os longos cordões de nucleossomos são, por si mesmos, 
compactados em uma estrutura de cromatina helicoidal secundária (o solenoide).
Essa fibra “solenóide” cilíndrica parece ser a unidade fundamental da organização da 
cromatina. Os solenóides são, por sua vez, acondicionados em alças ou domínios fixados em 
intervalos de cerca de 100.000 pares de bases de uma proteína arcabouço (scaffold protein) ou 
matriz dentro do núcleo, essas alças são unidades funcionais da replicação do DNA ou 
transcrição gênica e os pontos de inserção de cada alça são fixados ao longo do DNA 
cromossômico. Então, o primeiro nível de controle da expressão gênica pode depender de como 
o DNA e os genes são acondicionados nos cromossomos e da sua associação às proteínas da 
cromatina no processo de acondicionamento. 
Tanto as sequências Alu como a LINE têm sido implicadas como causa de mutações em •
DNA Repetitivo e doenças 
Cromossomo > 1 molécula de DNA > informação química necessária para a transmissão 
genética> dupla fita > transcrição e reparação de danos 
Genoma> 46 moléculas de DNA > Cromatina > DNA + proteínas cromossômicas > 
histonas e proteínas não-histonas > estabelecimento de um ambiente adequado para o 
comportamento cromossômico e expressão do gene
Duas cópias de cada uma das 4 histonas > Octâmero > DNA se enrola em cada núcleo de 
octâmero > nucleossomo > 5ª histona (H1) se liga ao DNA no espaço internucleossômico > 
solenoide > Alças 
Modificações nas histonas podem alterar a propriedade dos nucleossomos > pós-tradução > 
Código Histona 
Cromossomo Mitocondrial
Os genes mitocondriais exibem hereditariedade exclusivamente materna. As células 
humanas podem ter centenas a milhares de mitocôndrias, cada uma contendo várias cópias 
de uma molécula circular pequena, o cromossomo mitocondrial. A molécula de DNA 
mitocondrial codifica somente 37 genes. Os produtos desses genes atuam na mitocôndria, 
embora a maioria das proteínas dentro desta, sejam, de fato, produtos dos genes nucleares. As 
mutações nos genes mitocondriais têm sido demonstradas em várias heranças maternas como 
doenças esporádicas
Organização do Genoma Humano
Regiões do genoma com características ou organização, replicação e expressão semelhantes
não são arranjados aleatoriamente, mas tendem a ser alocadas juntas. Essa organização 
funcional do genoma correlaciona-se notavelmente bem com sua organização estrutural. 
A significância geral dessa organização funcional é que esses cromossomos não são uma 
coleção aleatória de tipos diferentes de genes e outras sequências de DNA . 
Algumas regiões cromossômicas, ou o conjunto de cromossomos, são grandes em conteúdo 
genético (“ricos em genes”), enquanto outras são menores (“pobres em genes”).
Certos tipos de sequências são características de aspectos estruturais diferentes de 
cromossomos humanos. As consequências clínicas das anormalidades estruturais do genoma 
refletem a natureza específica dos genes e das sequências envolvidas. Dessa forma, as 
anormalidades dos cromossomos ou regiões cromossômicas ricas em genes tendem a ser 
Stella Fernandes - MEDUFMS/Turma LIII Genoma Humano 
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cromossômico. Então, o primeiro nível de controle da expressão gênica pode depender de como 
o DNA e os genes são acondicionados nos cromossomos e da sua associação às proteínas da 
cromatina no processo de acondicionamento. 
Tanto as sequências Alu como a LINE têm sido implicadas como causa de mutações em 
doenças hereditárias. Pelo menos umas poucas cópias da família LINE e Alu geram cópias 
de si mesmas que podem se integrar no genoma, ocasionalmente causando inativação por 
inserção de genes importantes do ponto de vista médico 
•
A frequência de tais eventos causando doenças genéticas em humanos é atualmente 
desconhecida, mas elas podem contribuir com até uma em 500 mutações
•
Além disso, eventos de recombinação aberrantes entre repetições LINE e Alu diferentes 
podem também ser causa de mutação em algumas doenças genéticas 
•
As duplicações envolvendo segmentos substanciais de um cromossomo correspondem a 
pelo menos 5% do genoma
•
Quando as regiões duplicadas contêm genes, rearranjos genômicos envolvendo as 
sequências duplicadas podem resultar em deleção da região (e dos genes) entre as cópias 
e então originar doenças
•
DNA Repetitivo e doenças 
Os cromossomos condensados de uma célula humana em divisão são mais facilmente 
analisados no estágio da metáfase ou prometáfase. Nesses estágios, os cromossomos são 
visíveis ao microscópio como uma dispersão cromossômica; cada cromossomo consiste em 
suas cromátides irmãs, apesar de, na maioria das preparações cromossômicas, as duas 
cromátides estarem unidas tão firmemente que raramente são visíveis como entidades 
separadas.
•
A maioria dos cromossomos pode ser distinguida não somente pelo seu tamanho, mas 
também pela localização do seu centrômero. O centrômero é evidente como uma 
constrição primária, um estreitamento das cromátides irmãs devido à formação do 
cinetócoro. Esse é um ponto de referência citogenético reconhecido, que divide o 
cromossomo em dois braços, um braço mais curto designado p (de petit) e um braço longo 
designado q. 
•
Todos os 24 tipos de cromossomos (22 autossomos, X e Y) podem ser identificados 
individualmente por uma variedade de técnicas citogenéticas e moleculares agora de uso 
comum.
•
Cada par de cromossomos cora-se em um padrão característico de bandas claras e escuras 
alternadas (bandas G) que se correlaciona de maneira imperfeita com características da 
sequência do DNA subjacente, tais como a composição básica (ou seja, a porcentagem de 
pares de bases que são GC ou AT) e a distribuição dos elementos repetitivos do DNA. 
Com o bandeamento G e outras técnicas de bandeamento, todos os cromossomos podem 
ser distinguidos individualmente. Além disso, a natureza de quaisquer anormalidades 
estruturais ou numéricas poderá ser facilmente determinada.
•
A palavra cariótipo é utilizada também para referir-se a um conjunto de cromossomos 
padronizados de um indivíduo (“um cariótipo masculino normal”) ou de uma espécie (“o 
cariótipo humano”) e, como um verbo, para o processo de preparação de uma figura 
padronizada (“cariotipar”)
•
Durante a mitose, a cromatina de cada cromossomo em intérfase condensa-se 
substancialmente. Na prófase, quando os cromossomos tornam-se visíveis sob o 
microscópio óptico, o cromossomo 1 (que contém cerca de 250 milhões de pares de base de 
DNA) está condensado a um tamanho total de cerca de 50 μm
•
Quando está em máxima condensação na metáfase, o DNA cromossômico é de cerca de 
1/10.000 em relação ao seu estado totalmente estendido 
•
Cada banda citogenética, portanto, contém 50 ou mais genes, embora a densidade dos 
genes no genoma, como mencionado anteriormente, seja variável
•
Após a metáfase, como as células completam a mitose, os cromossomos se descondensam e 
retornam ao seu estado de relaxamento como cromatina no núcleointerfásico, 
preparando-se para iniciar o ciclo novamente
•
Cariótipo Humano
A relevância médica desses processos encontra-se nos erros de um ou outro mecanismo de 
divisão celular, levando à formação de um indivíduo ou de uma linhagem celular com um 
número anormal de cromossomos e, dessa forma, uma quantidade anormal de material 
genômico
•
A não-disjunção meiótica, particularmente na ovocitogênese, é o mecanismo de mutação 
mais comum na nossa espécie, responsável por fetos cromossomicamente anormais em 
pelo menos uma grande porcentagem de todas as gravidezes reconhecidas 
•
Entre as gravidezes que sobreviveram, as anormalidades cromossômicas são a principal 
causa de defeitos do desenvolvimento, problemas em superar o período de recém-nascido 
e retardo mental
•
A não-disjunção mitótica também contribui para doenças genéticas •
A não-disjunção logo após a fertilização, seja no embrião em desenvolvimento ou nos 
tecidos extra-embrionários como a placenta, leva ao mosaicismo cromossômico que pode 
estar subjacente a alguns problemas médicos, tais como pacientes com síndrome de Down. 
•
Ainda, a segregação cromossômica anormal em tecidos que se dividem rapidamente, tais 
como as células do cólon, é frequentemente uma etapa do desenvolvimento de tumores 
cromossomicamente anormais; portanto, a avaliação cromossômica e do equilíbrio 
genômico é um exame diagnóstico e prognóstico importante em muitos cânceres
•
Relevância Médica da mitose e meiose
genético (“ricos em genes”), enquanto outras são menores (“pobres em genes”).
Certos tipos de sequências são características de aspectos estruturais diferentes de 
cromossomos humanos. As consequências clínicas das anormalidades estruturais do genoma 
refletem a natureza específica dos genes e das sequências envolvidas. Dessa forma, as 
anormalidades dos cromossomos ou regiões cromossômicas ricas em genes tendem a sermuito mais graves clinicamente do que os defeitos de dimensões semelhantes que envolvem 
partes do genoma pobres em genes.
Dos 3 bilhões de pares de bases do DNA no genoma, menos de 1,5%, na verdade, codifica 
proteínas e somente 5% são considerados como contendo elementos regulatórios que 
influenciam ou determinam padrões de expressão gênica durante o desenvolvimento ou em 
diferentes tecidos. 
Somente cerca da metade do comprimento total linear do genoma consiste nas chamadas 
cópias únicas ou DNA único, isto é, DNA cuja sequência de nucleotídeos é representada 
somente uma vez (ou no máximo umas poucas vezes). 
O resto do genoma consiste em várias classes de DNA repetitivo e inclui o DNA cuja 
sequência de nucleotídeos é repetida, seja perfeitamente ou com alguma variação, centenas 
de milhões de vezes no genoma. 
Embora o DNA de cópia única componha mais da metade do DNA no genoma, muito 
da sua função ainda permanece um mistério porque as sequências que 
verdadeiramente codificam proteínas (i. e., a porção codificadora dos genes) constituem 
somente uma pequena proporção de todo o DNA de cópia única. A maioria do DNA 
de cópia única é encontrada em extensões curtas, entremeadas com vários membros de 
diversas famílias de DNA repetitivo
•
Várias categorias diferentes de DNA repetitivo são reconhecidas. Uma característica 
útil de distinção é se as sequências repetidas (“repetições”) estão ou não agrupadas em 
um ou poucos locais, ou se elas estão intercaladas, por todo o genoma, com sequências 
de cópia única ao longo do cromossomo. Sequências repetidas agrupadas constituem 
10% a 15% do genoma e consistem em séries de várias repetições curtas organizadas 
aleatoriamente em um padrão “cabeça-para-cauda”. Os tipos diferentes de tais 
repetições em tandem são coletivamente chamados de DNAs satélites, e são assim 
denominados porque muitas famílias de repetições em tandem originais podem ser 
separadas por métodos bioquímicos a partir do tamanho do genoma como frações 
(“satélites”) diferentes do DNA. Algumas repetições em tandem humanas são baseadas 
em repetições (com alguma variação) de sequências curtas como um pentanucleotídeo. 
Outras famílias de repetições em tandem são baseadas em repetições mais longas. 
Acredita-se que essa família de repetições desempenha um papel na função do 
centrômero por assegurar a separação correta do cromossomo na mitose e na meiose. 
Entre os elementos dispersos mais bem estudados estão aqueles pertencentes à 
chamada família Alu. Os membros dessa família possuem cerca de 300 pares de bases 
em comprimento e são reconhecidamente relacionados uns com os outros embora não 
possuam uma sequência de DNA idêntica, compondo no mínimo 10% do DNA 
humano. Em algumas regiões do genoma, no entanto, eles compõem um percentual 
muito maior do DNA. A segunda principal família de DNA repetitivo mais dispersa é 
chamada de família do elemento nuclear intercalado comprido (LINE, algumas vezes 
L1). Os LINEs compõem cerca de 20% do genoma. Eles também são abundantes em 
algumas regiões do genoma, mas relativamente escassos em outras
•
Enquanto a maioria dos 25.000 genes estimados no genoma é representada em DNA de 
cópia única, as sequências da fração de DNA repetitivo contribuem para manter a estrutura 
do cromossomo e são uma fonte importante de variação entre indivíduos diferentes; algumas 
dessas variações podem predispor a eventos patológicos no genoma.
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