AULA GRÂNULOS E PELLETS FACS(1)

Prévia do material em texto

03/09/2018
1
GRÂNULOS E PELLETS
JOSÉ FERNANDO DE ARAÚJO NETO
GRANULAÇÃO
CONCEITO: A granulação é o processo no qual se faz com que partículas de pós
primárias se aglomerem, de modo a formar os grânulos.
O processo de granulação proporciona a obtenção de grânulos que serão empregados
no preparo de outras formas farmacêuticas, tais como comprimidos e cápsulas, ou que
serão utilizados diretamente como formas farmacêuticas.
GRÂNULOS
 Agregados sólidos de partículas cristalinas ou amorfas
 Características: tamanho de 0,2 a 4mm
 Formato irregular
 Podem ser usados como FF final ou misturados a excipientes
para preparação de comprimidos ou cápsulas.
GRÂNULOS
Razões para granulação:
 Prevenir segregação dos constituintes de uma mistura de pós;
 Melhorar propriedades de fluxo de uma mistura e favorecer a uniformidade de dose;
 Melhorar características de compactação da mistura.
Métodos:
 Via úmida;
 Via seca (sem aquecimento/ compressão e quebra)
03/09/2018
2
GRÂNULOS
VANTAGENS
 Melhor estabilidade que os pós devido a menor área de
exposição ao ar, umidade, luz e calor.
 Preparações extemporâneas: fármacos instáveis em solução ou
suspensão podem ser dispensados na forma de grânulos secos que
são dissolvidos com água antes do uso (Fluimucil ®, n-acetil cisteína,
eliminação de muco das vias respiratórias)
 Melhor fluidez e compressibilidade: do que os pós
(propriedades uteis na fabricação de comprimidos) –
COMPRIMIDOS MAIS RESISTENTES
GRÂNULOS
VANTAGENS
 Possibilidade de revestimento: mascara o odor e sabor
desagradável, proteção do fármaco e possibilidade de liberação
modificada
 Reduz risco associado à produção de poeira toxica:
manipulação de pós tóxicos;
 Ocupam menos espaço: grânulos são mais densos que pós, são
estocados mais facilmente pois ocupam menor volume por
unidade de peso.
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
Grânulos efervescentes
 Fármaco + excipiente + bicarbonato de sódio (base) + ácido
cítrico (ácido) + (ácido tartárico)
Efervescência:
 Em meio aquoso base e acido reagem liberando gás (CO2), que
produz efervescência que mascara sabor desagradável dos
fármacos.
 Os grânulos efervescentes proporcionam rápida dissolução do
fármaco que será absorvido noTGI.
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
Grânulos efervescentes
VANTAGENS:
 A solução e a liberação de CO2 mascaram sabores salinos e
amargos;
 Os grânulos apresentam vantagem sobre os pós, pelo controle
da velocidade da efervescência - o pó dissolve mais rápido
(maior superfície) do que os grânulos que hidratam e dissolvem
lentamente.
03/09/2018
3
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
Grânulos efervescentes
DESVANTAGENS:
 Baixa estabilidade, devido a alta reatividade (efervescência);
 Dificuldade na manipulação (dificuldade de manter os
ingredientes secos durante o preparo e armazenamento).
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
O processo de preparação do granulado pode ser dividido
em:
 Granulação via úmida: cujos processos envolvem a
utilização de líquidos que promovem a aglomeração das
partículas.
 Granulação via seca: que não utilizam líquidos.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Granulação via úmida (grânulos)
 Neste processo o pó (fármaco +
excipiente) é misturado na presença de
um líquido.
 Este líquido constitui-se de aglutinante +
solvente.
 Dentre os solventes utilizados destacam-
se a água, o etanol e o isopropanol.
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
Via úmida:
1. Rompimento de aglomerados presentes nos pós por tamisação.
2. Mistura dos pós (diluente, desintegrante).
3. Preparação da massa úmida. Adição do líquido de aglutinação
(aglutinante) e incorporação deste líquido (malaxagem).
4. Transformação da massa úmida em grânulos (granulação).
5. Secagem dos grânulos.
6. Calibração ou normalização do granulado seco para obtenção da
partícula idealizada.
03/09/2018
4
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
 Estas etapas podem ser conduzidas em equipamentos distintos ou associadas em uma máquina só.
MISTURADOR GRANULADOR ESTUFALEITO 
FLUIDIZADO
TAMIZ MALAXADOR
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
 Tamisação
 No processo de tamisação procura-se romper os
aglomerados presentes nos pós ou selecionar frações de
tamanho de partícula, de modo que o fármaco e os
adjuvantes apresentem-se em uma mesma faixa de
granulometria.
TAMIZ
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
 Mistura
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
 Malaxagem: São adicionadas substâncias aglutinantes à mistura de fármaco-adjuvantes.
BATEDEIRA 
PLANETÁRIA
03/09/2018
5
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
 Granulação
 https://www.youtube.com/watch?v=0epeBaYIzY
A
 https://www.youtube.com/watch?v=p_QhQu9ri
do&pbjreload=10
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
 Secagem
 Após a obtenção dos granulados úmidos estes são
submetidos ao processo de secagem.
 Operação unitária que tem como objetivo remover toda ou a
maior parte do líquido mediante fornecimento de calor,
provocando a evaporação térmica, ou seja, o líquido é
convertido em vapor.
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
 Calibração do granulado
 Como a granulação não é uma operação bem controlável,
e durante a secagem pode ocorrer a formação de agregados,
é necessária uma operação de tamisação para normalização
ou calibração do granulado.
TAMIZ
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
Granulação em escala industrial
 Leito Fluidizado: Permite efetuar mistura
dos pós, granulação e secagem no mesmo
equipamento com economia de custo,
espaço e tempo, entretanto, o investimento
inicial é elevado.
https://www.youtube.com/watch?v=QYFe0SAbv
H0
Leito fluidizado
03/09/2018
6
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
Vantagens
Tempos de secagem menores, proporcionando um elevado rendimento de produção.
Um lote de granulado por exemplo, pode ser secado em 20 a 30 minutos, enquanto com
um secador de prateleiras seria necessário algumas horas.
O efeito térmico sobre substâncias termolábeis é minimizado.
A turbulência dentro do leito fluidizado provoca atrito sobre a superfície dos grânulos, o
que propicia a obtenção de produtos mais esféricos e de fluxo livre.
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
Desvantagens
A turbulência pode ocasionar um atrito excessivo em algumas substâncias, provocando
danos em determinados tipos de grânulos, assim como a produção de poeira em demasia.
As partículas finas podem ser carregadas pelo ar fluidizado, devendo ser coletadas por um
tecido filtrante, tomando o cuidado de evitar a segregação e a perda da fração de pó fino.
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
Vantagens 
 Mistura/granulação/secagem/revestimento
realizado em 1 aparelho;
 Processo dinâmico;
 Minimiza perdas por transferência;
 Evita contaminação cruzada;
 Automatização permite maior controle.
Desvantagens 
 Elevado investimento inicial;
 P&D e scale up mais demorados e
dispendiosos;
 Parâmetros críticos do processo,
equipamento e produto: tipo e quantidade
de aglutinante, temperatura, altura do
atomizador, umidade do ar, razão do fluxo
do líquido e do ar de aspersão.
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
Granulação em escala industrial
 Spray drying: Permite obter grânulos a partir de solução ou
suspensão de fármaco e adjuvantes, melhorando as propriedades
de compactação.
Spray drying
03/09/2018
7
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Granulação via seca
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
Via seca:
 A granulação é efetuada pela adição do aglutinante seco como Celulose
microcristalina e Crospovidona.
1. Pós são triturados separadamente, tamisados;
2. Mistura de pós (fármaco, diluente, desintegrante, aglutinante seco,
lubrificante);
3. Compactação em comprimidos grandes (briquetes);
4. Fragmentação em moinhos, formando grânulos;
5. Tamisação.
 Método utilizado para evitar a exposição de pós hidrolisáveis e
termolábeis a umidade e calor (AAS mantém estabilidade).
PROCESSO DE GRANULAÇÃO
MISTURADOR GRANULADORTAMIZ COMPACTADOR
OPERAÇÕES DA GRANULAÇÃO VIA ÚMIDA X SECA
Etapas Via seca Via úmida
1
Mistura do IA + 
excipiente(s)
Mistura do IA + 
excipiente(s)
2 Compressão dos slugs Adição do aglutinante
3 Redução dos slugs Obtenção da massa
4 Calibração Granulação5 Secagem
6 Calibração
03/09/2018
8
OPERAÇÕES DA GRANULAÇÃO VIA ÚMIDA X SECA
VIA ÚMIDA VIA SECA 
Grânulos mais coesos e de maior densidade
Grânulos menos coesos, desintegração e 
dissolução mais rápida
Mais caro: equipamento para molhar e secar Menos processos
Adição e remoção de solventes
Emprega água (possibilidade de hidrólise) Não emprega água
Possibilidade de degradação por aquecimento
Maior número de etapas e equipamentos Gera mais pó
Controle da umidade residual Desgasta os equipamentos
EXCIPIENTES
 DILUENTES: Excipientes que fornecem volume à formulação permitindo ajuste do peso do comprimido
(concentração variável).
 Deve ser quimicamente inerte, não higroscópico, biocompatível, possuir boas propriedades
biofarmacêuticas (hidrossolúvel), possuir boas propriedades técnicas (compactabilidade e
capacidade de dissolução), gosto aceitável e baixo custo.
EXCIPIENTES
 DILUENTES:
 Solúveis: lactose, sorbitol, manitol;
 Insolúveis: talco, fosfato de cálcio;
 Hidrofílicos: celulose microcristalina, amido;
EXCIPIENTES
 DESINTEGRANTES: Excipientes que promovem a desintegração dos grânulos (uso de 2 a 10%),
absorvem água (intumescem), expandem volume e rompem. Influência na biodisponibilidade: aumento
da área superficial (dissolução).
 Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona,
polivinilpirrolidona de cadeia cruzada (crospovidona – 2 a 5%).
 Podem ser adicionados no(a): Mistura de pós para o preparo do granulado (desintegrante
intragranular) / Granulado pronto (desintegrante extragranular).
03/09/2018
9
EXCIPIENTES
 AGLUTINANTES: Excipientes que facilitam a aglomeração dos pós em grânulos, por melhorar a
adesão. Podem ser adicionados na forma seca ou dissolvidos/dispersos no líquido de aglutinação (água,
etanol, etc).
 Molhagem ou Malaxagem: adição de solução do aglutinante no pó e formação de uma massa úmida e
coesa.
 CUIDADO: excesso de líquido forma grânulos duros (ruim) / falta de liquido forma grânulos friáveis
(desprendem pós).
 Exemplos: soluções de amido (10-20%), glicose (20-25%), sacarose, gelatina, carboximetilcelulose,
metilcelulose, polivinilpirrolidona.
EXCIPIENTES
 MOLHANTES: Excipiente de fármacos pouco solúveis ou hidrofóbicos para favorecer a
molhabilidade. Surfactantes (tensoativos aniônicos e não iônicos).
 Influência na biodisponibilidade: facilitam o contato com os líquidos gastrointestinais, facilitando a
molhagem e favorecendo a dissolução.
 CUIDADO:Tensoativos aniônicos incompatíveis com fármacos catiônicos.
 Exemplos: Lauril sulfato de sódio 1 a 2%, docusato de sódio 0,5% (aniônico), Polisorbato 80, 20, 60,
lecitina de soja (não-iônico).
PELLETS
 Unidades esféricas densas, constituídos a partir da
aglomeração de pós finos contendo com IAs +
excipientes.Medem entre 0.5 e 1.5 mm.
 Podem conter mais de 90 % de IA.
 Podem ser revestidos, encapsulados ou compactados.
PELLETS
Vantagens
 Ótimas propriedades de escoamento (esferas);
 Baixa friabilidade / perda de pó;
 Distribuição de tamanho mais uniforme;
 Incorporação de grande quantidade de IA;
 As esferas resultantes podem ser revestidas com polímeros de diferentes formulações e espessuras 
para que os princípios ativos sejam liberados em momentos diferentes.
03/09/2018
10
PROCESSO DE PELLETIZAÇÃO
Processo de aglomeração de pós finos (IA + excipientes) em
pequenas unidades esféricas por meio de
extrusão/esferonização.
1. Mistura de pós secos;
2. Malaxagem;
3. Extrusão: a massa é forçada a passar por placa com
orifícios de tamanhos definidos;
4. Esferonização: o material que sofreu o processo de
extrusão é colocado em uma placa rotatória dentro de
câmara cilíndrica.
5. Secagem;
PROCESSO DE PELLETIZAÇÃO
 A extrusão-esferonização segue os mesmos estágios de processo
usados na granulação úmida. No entanto, há dois estágios adicionais
no final do processo.
 A massa úmida compactada passa pelo processo de extrusão para
produzir bastonetes do material.
 Em seguida, esses bastonetes são divididos em esferas por meio do
processamento em placas de alta rotação.
 https://www.youtube.com/watch?v=MExvJBD53Ko
Formas Farmacêuticas Peso médio Limites de variação
Pós e granulados Até 60,0 g
Entre 60,0 e 150,0g
±10,0%
±5,0%
Pós estéreis e liofilizados Abaixo de 40,0 mg
Entre 60,0 e 150,0g
Doseamento (±15,0%)
±10,0%
DETERMINAÇÃO DE PESO
▪ Uniformidade de Conteúdo (Ensaio analítico individual) - Teste utilizado 
para garantir posologia correta das formas farmacêuticas sólidas quando:
Quantidade de Fármaco <50 mg
Quantidade de Fármaco <50 % do peso total da unidade de dosagem.
UNIFORMIDADE DE DOSE (CONTEÚDO E PESO)
▪ Uniformidade de Dose por Peso - Utilizada quando:
Quantidade de Fármaco >50 mg
Quantidade de Fármaco >50 % do peso total da unidade de dosagem