ANTIFUNGICOS (ANOTAÇÕES DA AULA)

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NATÁLIA GIACOMIN LIMA – MEDICINA UFES 101 
 
Antifúngicos 
ANOTAÇÕES DA AULA (FARMACOLOGIA II): 21/10/2020 
 Pacientes imunossuprimidos são os que mais fazem infecção fúngica (sistêmica), não é comum em indivíduos 
hígidos 
 Os principais representantes desse grupo de medicamentos são: 
o Anfotericina B 
o Nistatina 
o Derivados azólicos 
o Equinocandinas 
o Flucitosina 
#OBS: Devemos SEMPRE lembrar que assim como no grupo de medicações anti-helminticas é interessante 
que os antifúngicos tenham largo espectro (ampliado); pois não existem fungos ou vermes em nossa flora 
normal (endógena). 
A cautela com o espectro do medicamento é SUPER IMPORTANTE nos antimicrobianos (isso porque o 
mecanismo de resistência das bactérias a estes é algo relativamente comum e fortalecido pela má prescrição 
ou utilização do fármaco). Nosso corpo abriga bactérias que fazem parte da nossa flora normal (não são 
causadoras de doenças); participando de forma benéfica em algumas situações como a exemplo (proteção 
contra invasão de patógenos) 
O uso de antimicrobiano pode levar a destruição dessa flora bacteriana intestinal, deixando o organismo 
mais susceptível a infecções. Outro fator importante é que o uso inadequado/ indevido de antibióticos favorece 
o mecanismo de resistência bacteriana (mutações/ plasmídios), tornando as bactérias mais fortes 
(“resistententes”) a esses remédios, que passam a não mais fazerem efeito 
 
1. ANFOTERICINA B 
o Foi a droga de referência no tratamento de infecções fungicas sistêmicas 
o Substância estruturalmente semelhante aos macrolídeos 
o Possui baixa solubilidade aquosa 
o Elevada toxicidade por via parenteral 
o Apresentações tópica e IV (elevada toxicidade - *grande risco de apresentação de efeitos adversos) 
 
1.1 Mecanismo de ação da Anfotericina B: 
 Fungicida  leva a morte do fungo 
 Depende primariamente de sua ligação com um ergosterol presente na membrana do fungo sensível 
 Essa ligação forma poros na membrana do fungo, alterando a sua permeabilidade – desequilíbrio 
hidroeletrolítico 
 Também parece causar dano oxidativo na célula fúngica – ainda não muito bem esclarecido 
 
1.2 Espectro de atividade 
 Ativa contra um grande número de fungos (amplo espectro): 
 Aspergillosis, blastomycosis, candidiasis, mucormycosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, 
histoplasmosis, paracoccidioidomycosis e sporotrichosis; 
 
1.3 Farmacocinética da Anfotericina B 
 Não é bem absorvida no TGI 
 Também não é bem absorvida pela pele – dessa forma o uso tópico não se relaciona ao aparecimento 
dos efeitos adversos 
 90% de ligação a proteínas plasmáticas 
 A metabolização ainda é um mistério – não há alteração por insuficiência hepática ou renal 
 
1.4 Utilização clínica da anfotericina B 
 Tratamento de infecções fúngicas sistêmicas GRAVES e no tratamento de diversas micoses em 
imunossuprimidos: 
aspergilose, blastomicose, candidiase, coccidioidomicose, cryptococcose, histoplasmose, 
paracoccidioidomicose e esporotricose. 
 Indicada em endocardite, meningite, peritonite e infecção severa do trato respiratório. 
 Por via tópica é eficiente na candidíase cutânea. 
 Baixa passagem pela BHE, no entanto é efetiva no tratamento de meningoencefalite primárias causada 
por Naegleria spp. e para o tratamento de leishmaniose visceral e mucocutanea. 
NATÁLIA GIACOMIN LIMA – MEDICINA UFES 101 
 
 Associação com flucitosina nos casos mais graves – efeito sinérgico  OBS:. O problema é que a 
combinação flucosina + anfotericina possui atividade sinérgica não só na potencialização do efeito 
antifúngico, mas também dos efeitos adversos associados a essas medicações 
 
1.5 Efeitos Adversos da Anfotericina B 
 Durante e após administração (que deve durar entre 2 a 3h) – a lentificação da administração é 
importante para reduzir a magnitude dos efeitos adversos que são frequentes. Pode surgir: febre ou 
hiportermia, calafrios, náuseas e vômitos, anorexia, cefaleia, hiperpnéia com discreta broncoconstricção 
e hipotensão leve. 
 Hipotensão e hiperpneia* - indicação para suspensão da medicação 
 
 Os efeitos adversos podem perdurar por horas. E se repetem a cada nova administração 
 OBS: o tratamento de infecções fungicas sistêmicas é longo, pode durar semanas ou meses 
portanto, se o paciente apresenta efeitos adversos é importante graduar a magnitude destes. 
 A terapia prévia profilática com paracetamol ou AINE acompanhado ou não de hidrocortisona (25 
a 50mg IV) pode reduzir o aparecimento e a magnitude destas reações. 
 Caso as reações persistam Meperidina (50 a 75mg IV) também pode ser necessária 
 
 É hepatotóxica e nefrotóxica (mais comum)  monitorização da função hepática e renal deve ser 
feita durante todo o tratamento 
 
 Azotemia (uremia) aparece em até 80% dos pacientes. 
 Dispnéia (exige interrupção imediata) – OBS: não se deve refazer essa medicação no paciente!! 
Trocar por outro antifúngico! 
 
 Outros efeitos: 
 Hipopotassemia (+ frequente) ou hiperpotassemia 
 Hipomagnesemia 
 Supressão da medula óssea (Anemia hemolítica) 
 Taquicardia e arritmias. 
 
1.6 Formulações e vias de administração da Anfotericina B 
 Formulações IV de Anfotericina B 
 O pioneiro: desoxilato de anfotericina B (sempre administrado com soro glicosado). 
 Com veículos lipídicos: possuem menor toxicidade (liberação mais lentado medicamento) e 
mesma eficácia. As disponíveis são: Complexo Lipídico de Anfotericina B e Anfotericina B 
Lipossomal. 
 
#OBS: Só existe um fabricante para cada uma dessas medicações, portanto, são medicações caras. O 
tratamento com a Anfotericina B custa em média 200-300 reais por dose. A Anfotericina B lipossomal é ainda 
mais cara, chegando a custar 2000 reais/ dose. Já a anfotericina- complexo lipídico chega a custar 26 mil reais 
a dose.Devemos lembrar que os tratamentos de infecções fungicas sistêmicas são de uso mais prolongado, de 
forma que serão usadas por semanas – dessa forma, serão necessários maior número de doses 
 
2. NISTATINA 
o Possui mecanismo de ação semelhante a Anfotericina B, porém, maior toxicidade sistêmica. 
o Utilizada apenas por via tópica: suspensão, pastilhas, pomadas e cremes  não tem boa absorção 
cutânea (controle do aparecimento de reações) 
o TT de dermatófitos e infecções mucocutâneas por Candida – uso limitado (alta toxicidade) 
 
3. ALILAMINAS: TERBINAFINA E BUTENAFINA 
3.1 Mecanismo de ação da Terbitamina e Butenafina 
 Inibe a enzima esqualeno epoxidase 
 Efeito antifúngico devido ao acumulo de esqualeno – formação de solução de continuidade na 
membrana (fungicida) 
 
3.2 Farmacocinética da Terbitamina e Butenafina 
 Uso tópico e oral* (VO) - *drogas de menor toxicidade 
 Acumulo na pele, unhas (micoses) e tecido adiposo 
NATÁLIA GIACOMIN LIMA – MEDICINA UFES 101 
 
 Reações adversas: diarreia, náusea, erupções cutâneas, urticária, fotossensibilidade (recomendar que 
o paciente não se exponha ao sol durante o tratamento)  efeitos são frequentes quando a droga é 
administrada por VO 
 
4. DERIVADOS AZÓLICOS* 
o Possuem atividade e mecanismo de ação semelhantes 
o Bastante utilizados na clínica 
o São fungistáticos de amplo espectro (principalmente os triazóis) 
o Os testes in vitro não tem conseguido prever a sensibilidade in vivo dos fungos aos azólicos  não adianta 
fazer cultura 
 
4.1 Mecanismo de ação dos derivados azólicos 
 Inibem o esterol 14-alfa-demetilase a qual representa uma enzima essencial para a síntese dos 
componentes de membrana e parede celular e para processos enzimáticos dependentes de energia 
 Também atuam na exposição de antígenos de superfície que são responsáveis pelo melhor 
reconhecimento do sistema imunológico do fungo 
 Ação fungistática 
 
 Os representantes são: 
 Imidazóis 
 Miconazol (tópico) 
 Clotrimazol (tópico) 
 Econazol (tópicos) 
 Cetoconazol (tópico e sistêmico) 
 
 Triazóis Itraconazol 
 Fluconazol 
 Voriconazol 
 Posaconazol 
 Ravuconazol 
 Albaconazol 
 Isavuconazol 
 
#OBS: Os triazóis são drogas de maior espectro e menor toxicidade comparados aos imidazóis 
Aspergillus sp. e Candida Krusei parecem ser resistentes aos imidazóis e sensíveis a boa parte dos triazóis 
 
4.2 Farmacocinética dos derivados azólicos 
 É bastante variável entre os fármacos dessa classe 
 A absorção é prejudicada em meio básico 
 Não sofre alteração da ingestão alimentar 
 A ½ vida varia de 7-8 h para os imidazóis e de 12 até mais de 24h para os triazóis (ex. fluconazol) 
 A metabolização é hepática (microssomal) sendo excretada nas fezes  Obs: atuam em diferentes 
enzimas ligadas ao citocromo P450* (podendo inibir ou estimular) 
 >80% de ligação a proteínas plasmáticas 
 Concentração no LCS menor que 1% da plasmática 
 
4.3 Efeitos adversos dos derivados Azólicos 
 Reações gastrointestinais 20% dos casos 
 Reações alérgicas em 4% dos pacientes 
 Irregularidades menstruais – 10% mulheres - OBS: risco!!! Interação com anticoncepcional oral – 
podendo levar a redução de efeito – orientar a pacientes do SF a importância da proteção extra com o 
preservativo durante todo o ciclo 
 Ginecomastia e redução do libido em homens – tratamentos longos (meses) 
 Supressão de cortisol 
OBS: sempre checar risco de interações medicamentosas 
OBS: lembrar que todos esses efeitos são menores em triazois 
OBS: São drogas hepatotóxicas – lembrar sempre da importância de rastreamento hepático nesses 
pacientes (dosagem de enzimas) 
NATÁLIA GIACOMIN LIMA – MEDICINA UFES 101 
 
5. EQUINOCANDINAS 
o Representantes disponíveis: 
 Caspofungina 
 Micafungina 
 Anidulafungina 
 
5.1 Mecanismo de ação das equinocardinas 
 Podem ser fungicidas ou fungistaticos (dependendo do agente) 
 Candida ssp– fungicidas 
 Aspergillus ssp – fungistático 
 
 Levam a perda de integridade da parede celular (fungistático) e fragilidade osmótica (fungicida) 
 
5.2 Farmacocinética das equinocandinas 
 São todas de administração IV 
 Baixa taxa de interação medicamentosa 
 Resistência ainda é incomum 
 Baixa apresentação de efeitos adversos, sendo os mais comuns: 
 Reações TGI – diarreia/ nausea 
 Exantema 
 Risco de hepatite – (monitorização da função hepática) 
 
OBS:. São medicações novas, seus efeitos a longo prazo ainda não são bem conhecidos. Além disso são 
medicações caras por isso não são tão comuns na rotina ambulatorial do SUS 
 
6. FLUCITOSINA 
o É uma piramidina fluorada com atividade antifúngica 
 
6.1 Mecanismo de ação da Flucitosina 
 Nos fungos sensíveis é convertida pela citosina deaminase em 5-fluorouracil, incorporado ao RNA 
fúngico e, desta forma, interrompendo a síntese proteica (fungistática) 
 A atividade da timidilato sintetase é também inibida e interfere na síntese de DNA fúngico. 
 
 É ativo contra: Candida spp, Cryptoccus neoformans; Cladosporium spp., e Fonsecaea spp. e algumas 
formas de Aspergillus 
É sinérgica com Anfotericina B contra Candida spp. e Cryptococcus neoformans 
 
6.2 Farmacocinética da Flucitosina 
 É bem absorvida por VO e possui ampla distribuição 
 É principalmente excretado pela urina. 
 A meia-vida é de 3 a 6 horas. 
 Tem boa passagem pela BHE. 
 
6.3 Efeitos adversos da Flucitosina 
 Depressão de medula óssea com leucopenia e trombocitopenia 
 Rash cutâneo 
 Reações TGI 
 Alterações de enzimas hepáticas 
 
#OBS: muitas vezes a flucitosina é associada a anfotericina – justamente porque essa droga dentre os 
antifúngicos é a que possui maior grau de resistência. Lembrar que além de ser sinérgica para os efeitos 
farmacológicos essa droga é sinérgica no que diz respeito aos efeitos adversos quando associada a 
anfotericina 
 
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