P4 - Antifúngicos

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Eixo Tutorial - Módulo 2 - 4º período
ANTIFÚNGICOS SISTÊMICOS PARA INFECÇÕES SISTÊMICAS
Anfotericin� B
- As Anfotericinas A e B são antibióticos antifúngicos produzidos por Streptomyces nodosus, mas a
Anfotericina A não é usada clinicamente.
- A Anfotericina B é seletiva em seu efeito antifúngico porque explora a diferença na composição lipídica
das membranas celulares de fungos e mamíferos.
- O ergosterol, um esterol da membrana celular, é encontrado na membrana celular dos fungos, já o esterol
predominante das células de bactérias e seres humanos é o colesterol.
- A Anfotericina B liga-se ao ergosterol e altera a permeabilidade da célula ao formar poros associados à
Anfotericina B na membrana celular.
- A Anfotericina B se combina com os lipídeos (ergosterol) ao longo do lado de sua estrutura rica em
ligações covalentes e se associa a moléculas de água ao longo do lado rico em hidroxila.
- Essa característica anfipática facilita a formação do poro por múltiplas moléculas de Anfotericina, com
as porções lipofílicas ao redor do lado externo do poro e as regiões hidrofílicas revestindo o interno.
- O poro permite extravasamento de íons intracelulares e de macromoléculas, levando, finalmente, à morte
celular.
- Há algum nível de ligação com os esteróis da membrana humana, o que contribui para a toxicidade do
fármaco.
- A resistência à Anfotericina B ocorre quando a ligação com o ergosterol é prejudicada, quer por redução na concentração de ergosterol da membrana, quer por modificação da molécula de
esterol-alvo para reduzir sua afinidade com o fármaco.
Representante� Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- Anforicina B - A Anfotericina B é um polieno
macrolídeo anfotérico.
- É quase insolúvel em água e, por
conseguinte, preparada como uma suspensão
coloidal de Anfotericina B e desoxicolato
sódico para injeção intravenosa.
- A Anfotericina B é mal absorvida no trato
gastrintestinal, logo, sua apresentação oral é
eficaz apenas contra fungos dentro do lúmen
do trato e não pode ser empregada no
tratamento de doença sistêmica.
- A Anfotericina B continua sendo o
antifúngico com maior espectro de ação.
- Ela tem atividade contra leveduras, inclusive
Candida albicans e Cryptococcus
neoformans.
- Tem atividade contra organismos causadores
de micoses endêmicas, inclusive Histoplasma
capsulatum, Blastomyces dermatitidis,
Coccidioides immitis.
- Tem atividade contra fungos patogênicos,
como Aspergillus fumigatus, e os agentes da
- A terapia
intratecal para
meningite fúngica
é mal tolerada e
temida pelas
dificuldades
relacionadas com
a manutenção do
acesso ao líquido
cerebrospinal.
Toxicidade Relacionada com a Infusão
- As reações relacionadas com a infusão são quase
universais e consistem em febre, calafrios, espasmos
musculares, vômitos, cefaléia e hipotensão.
- Diminuem quando se reduz a velocidade de infusão
ou a dose diária.
- A pré-medicação com antitérmicos,
anti-histamínicos, petidina ou corticosteroides pode
ajudar.
Toxicidade Cumulativa
- A lesão renal é a reação tóxica mais significativa.
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- Comprometimento hepático,
comprometimento renal e diálise têm pouco
impacto sobre as concentrações do fármaco,
portanto, não há necessidade de qualquer
ajuste da dose.
- O fármaco distribui-se na maioria dos
tecidos, mas apenas 2 a 3% do nível
sanguíneo é obtido no líquido cerebrospinal,
exigindo ocasionalmente terapia intratecal
para determinados tipos de meningite
fúngica.
mucormicose.
- Alguns organismos fúngicos, como Candida
lusitaniae e Pseudallescheria boydii
apresentam resistência intrínseca à
anfotericina B.
- A Anfotericina B com frequência é usada
como regime de indução inicial para reduzir a
carga fúngica para, em seguida, ser substituída
por um dos agentes Azois mais modernos para
terapia crônica ou prevenção de recidiva.
- Úlceras de córnea e ceratite micóticas
podem ser curadas com gotas tópicas, bem
como por injeção subconjuntival direta.
- Ela ocorre em quase todos os pacientes tratados com
doses clinicamente significativas de Anfotericina.
- Em geral, a toxicidade renal se manifesta na forma de
acidose tubular renal e perda grave de potássio e
magnésio.
- Anormalidades nas provas de função hepática são
observadas, assim como um grau variado de anemia
decorrente de produção reduzida de eritropoietina
pelas células tubulares renais lesionadas.
- Com a terapia intratecal com Anfotericina é possível
haver convulsões e aracnoidite química, com sequelas
neurológicas graves.
Flucit�sin�
- A Flucitosina é captada pelas células fúngicas por meio da enzima citosina permease.
- É convertida em nível intracelular primeiramente a 5-FU e, em seguida, a monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de fluorouridina (FUTP), que inibem a síntese de DNA e
de RNA.
- As células humanas são incapazes de converter o fármaco original em seus metabólitos ativos, resultando em toxicidade seletiva.
- Demonstrou-se efeito sinérgico com a Anfotericina B in vitro e in vivo.
- A sinergia pode estar relacionada com aumento da penetração da Flucitosina pela membrana das células fúngicas lesionada pela anfotericina.
- A sinergia com os Azois também foi percebida in vitro, embora o mecanismo seja desconhecido.
- Acredita-se que a resistência seja mediada por alterações no metabolismo da Flucitosina e, embora incomum em isolados primários, ocorre com rapidez no curso de monoterapia.
Representante� Consideraçõe� Indicaçõe� Contr�-indicaçõe� Efeit�� Adve�s��
- Flucitosina - A Flucitosina é um análogo hidrossolúvel
da Pirimidina relacionado com o agente
quimioterápico 5-fluoruracila (5-FU).
- Seu espectro de ação é muito menor do que
o da Anfotericina B.
- O medicamento é bem absorvido e as
concentrações séricas alcançam seu valor
máximo em 1 a 2 horas após a dose oral.
- A Flucitosina liga-se pouco às proteínas e
penetra bem em todos os compartimentos
hídricos orgânicos, inclusive no líquido
cerebrospinal.
- Havendo comprometimento renal seus
níveis aumentam com rapidez e podem
provocar reações tóxicas.
- É mais provável que ocorra toxicidade em
- O espectro de atividade da Flucitosina está
restrito a C. neoformans, algumas espécies de
Candida e aos bolores dematiáceos que
provocam a cromoblastomicose.
- Seu uso clínico está restrito à terapia
combinada, quer com a Anfotericina B para a
meningite criptocócica, quer com o
Itraconazol para a cromoblastomicose.
- A Flucitosina
não é empregada
como agente
isolado em razão
do efeito
sinérgico
demonstrado com
outros agentes e
para evitar o
desenvolvimento
de resistência
secundária.
- Os efeitos colaterais da Flucitosina resultam do
metabolismo (provavelmente pela flora intestinal) para
formar o composto antineoplásico tóxico
Fluoruracila.
- A toxicidade para a medula óssea produzindo
anemia, leucopenia e trombocitopenia é o efeito
adverso mais comum, alterações nas enzimas hepáticas
ocorrem com menor frequência.
- É possível haver uma forma de enterocolite tóxica.
- Parece haver uma janela terapêutica estreita.
- Desenvolvimento rápido de resistência em
concentrações subterapêuticas.
- As dosagens da concentração do medicamento
podem ser úteis para reduzir a incidência de reações
tóxicas, em especial quando a Flucitosina é
combinada a agentes nefrotóxicos, como a
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pacientes com AIDS ou com insuficiência
renal.
Anfotericina B.
Azoi�
- Classificação:
- Os Azois são compostos sintéticos que podem ser classificados como Imidazois ou Triazois de acordo com o número de átomos de nitrogênio no anel azólico de cinco membros.
- O grupo dos Imidazois é formado por Cetoconazol, Miconazol e Clotrimazol, as duas últimas substâncias são utilizadas apenas para tratamento tópico.
- O grupo dos Triazois é formado por Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol e Posaconazol.
- Mecanismo de Ação:
- A atividade antifúngica dos Azois resulta da redução da síntese do ergosterolpor meio da inibição de enzimas do citocromo P450 fúngicas.
- A toxicidade seletiva dos fármacos Azois resulta de sua maior afinidade pelas enzimas fúngicas do citocromo P450 do que pelas humanas.
- Os Imidazois tem grau menor de seletividade do que os Triazois, contribuindo para a maior incidência de interações medicamentosas e efeitos adversos.
- A resistência aos Azois ocorre por meio de múltiplos mecanismos.
- Outrora raras, cepas resistentes têm sido cada vez mais relatadas, sugerindo que o uso crescente desses agentes para profilaxia e terapia talvez esteja selecionando organismos com resistência
clinicamente evidente aos fármacos em determinados ambientes.
- O espectro de ação dos Azois é amplo, incluindo muitas espécies de Candida, C. neoformans, micoses endêmicas, dermatófitos e, no caso do itraconazol e do voriconazol, até mesmo as
infecções por Aspergillus.
- A reação adversa mais comum é o desconforto gastrintestinal, um efeito relativamente menor.
- Relatou-se que todos os azois provocam alterações nas enzimas hepáticas e, muito raramente, hepatite clínica.
- Todos os azois tendem a produzir interações medicamentosas porque afetam o sistema de enzimas do citocromo P450 dos mamíferos em alguma extensão.
Representante� Consideraçõe�
- Cetoconazol - O Cetoconazol foi o primeiro Azol introduzido na prática clínica.
- Diferencia-se dos Triazois por sua maior propensão para inibir as enzimas do citocromo P450 dos mamíferos, é menos
seletivo em relação ao P450 fúngico do que os Azois mais modernos.
- Itraconazol - O Itraconazol está disponível em apresentações oral e intravenosa e é usado em uma dose que varia de 100 a 400 mg/dia.
- A absorção do fármaco é aumentada por alimentos e por pH gástrico baixo.
- Como outros Azois lipossolúveis, o Itraconazol interage com enzimas microssomais hepáticas, embora menos do que o Cetoconazol.
- Uma interação medicamentosa importante é a menor biodisponibilidade do Itraconazol quando administrado com as Rifamicinas.
- Ele não afeta a síntese de esteroides nos mamíferos, e seus efeitos no metabolismo de outros medicamentos depurados por via hepática são muito menores do que os do
cetoconazol.
- Ainda que o Itraconazol apresente atividade antifúngica potente, sua efetividade pode ser limitada pela biodisponibilidade reduzida.
- As formulações mais modernas, inclusive uma apresentação oral líquida e uma intravenosa, utilizaram a ciclodextrana como molécula transportadora para aumentar a
solubilidade e a biodisponibilidade.
- Como o Cetoconazol, o Itraconazol penetra mal no líquido cerebrospinal.
- O Itraconazol é o Azol preferencial para o tratamento de doença provocada pelos fungos dimórficos Histoplasma, Blastomyces e Sporothrix.
- O Itraconazol apresenta atividade contra as espécies Aspergillus, mas foi substituído pelo Voriconazol como o Azol preferencial no tratamento da aspergilose.
- O Itraconazol é muito utilizado no tratamento de dermatofitoses e da onicomicose.
- Fluconazol - O Fluconazol apresenta alto grau de solubilidade em água e boa penetração no líquido cerebrospinal.
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- Diferente do Cetoconazol e do Itraconazol, sua biodisponibilidade é alta por via oral.
- As interações medicamentosas também são menos comuns porque ele apresenta o menor efeito entre todos os Azois sobre as enzimas microssomais hepáticas.
- Considerando o menor número de interações com enzimas hepáticas e a melhor tolerância gastrintestinal, o Fluconazol possui o maior índice terapêutico dentre os Azois,
permitindo posologias mais agressivas em diversas infecções por fungos.
- O medicamento está disponível em apresentações de uso oral e intravenoso e é administrado em doses entre 100 a 800 mg/dia.
- O Fluconazol é o Azol preferencial para tratamento e profilaxia secundária da meningite criptocócica.
- Demonstrou-se que o Fluconazol intravenoso é equivalente à Anfotericina B no tratamento de candidemia em pacientes internados na UTI com contagem normal de
leucócitos, embora as equinocandinas possam ter atividade superior para essa indicação.
- É o agente mais empregado no tratamento da candidíase mucocutânea.
- Sua atividade contra fungos dimórficos está limitada à doença por coccidioides, em particular na meningite, na qual as altas doses de Fluconazol com frequência evitam o
uso de Anfotericina B intratecal.
- O Fluconazol não demonstrou atividade contra o Aspergillus ou outros fungos filamentosos.
- Demonstrou-se que o uso profilático do Fluconazol reduziu a doença fúngica em receptores de transplante de medula óssea e nos pacientes com AIDS, mas o surgimento
de fungos resistentes ao medicamento levantou preocupações sobre sua indicação.
- Voriconazol - O Voriconazol está disponível em apresentações de uso oral e intravenoso.
- O fármaco é bem absorvido por via oral e o seu metabolismo é predominantemente hepático.
- O Voriconazol é um inibidor clinicamente relevante da CYP3A4 dos mamíferos, e há necessidade de redução da dose de inúmeros medicamentos quando o voriconazol é
iniciado.
- Entre esses, estão a Ciclosporina, o Tacrolimo e os Inibidores da HMG-CoA redutase.
- Os efeitos tóxicos observados são exantema e elevação das enzimas hepáticas, os distúrbios visuais são comuns, ocorrendo em até 30% dos pacientes tratados com
voriconazol intravenoso, englobando turvação e alterações na visão em cores ou luminosidade.
- A dermatite por fotossensibilidade é comum nos pacientes que recebem terapia oral crônica.
- O Voriconazol é similar ao Itraconazol em seu espectro de ação, tendo excelente atividade contra espécies de Candida e fungos dimórficos.
- O Voriconazol é menos tóxico do que a Anfotericina B e é o tratamento preferencial para aspergilose invasiva e alguns bolores do meio ambiente.
- A dosagem do Voriconazol pode ser preditiva de toxicidade e de eficácia clínica, especialmente em pacientes imunocomprometidos.
- Posaconazol - O Posaconazol está disponível apenas em apresentação oral líquida e é utilizado na posologia de 800 mg/dia, fracionados em duas ou três doses.
- A absorção aumenta quando administrado com refeições ricas em lipídeos.
- O Posaconazol distribui-se com rapidez para os tecidos, resultando em altos níveis teciduais, mas níveis sanguíneos relativamente baixos.
- Recomenda-se dosar o Posaconazol nos pacientes com infecções fúngicas invasivas graves (especialmente infecções por bolores).
- Foram documentadas interações com medicamentos com níveis aumentados de substratos para a CYP3A4 como Tacrolimo e Ciclosporina.
- O Posaconazol é o membro da família dos Azois com o maior espectro, tendo atividade contra a maioria das espécies de Candida e Aspergillus.
- É o único agente com atividade significativa contra os agentes da mucormicose.
- Está licenciado para uso na terapia de salvamento em casos de aspergilose invasiva, bem como na profilaxia de infecções fúngicas durante quimioterapia de indução em
casos de leucemia e em pacientes com transplante de medula óssea alogênico em razão de doença do enxerto versus hospedeiro.
Equinocandina�
- As Equinocandinas formam a classe mais nova de agentes antifúngicos a ser desenvolvida.
- São grandes peptídeos cíclicos ligados a um ácido graxo de cadeia longa.
- Caspofungina, Micafungina e Anidulafungina são os únicos agentes licenciados nesta categoria de antifúngicos, embora outros fármacos estejam sob pesquisa ativa.
- Esses agentes são ativos contra Candida e Aspergillus, mas não contra C. neoformans ou os agentes da zigomicose e da mucormicose.
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- As Equinocandinas estão disponíveis apenas em apresentações de uso intravenoso.
- Ajustes da dose são necessários apenas quando há insuficiência hepática grave.
- As Equinocandinas agem ao nível da parede celular fúngica inibindo a síntese do β(1-3)-glicano, isso resulta em ruptura da parede celular fúngica e morte celular.
- A Caspofungina está licenciada para uso no tratamentodas infecções por Candida disseminadas e mucocutâneas, bem como na terapia antifúngica empírica em caso de neutropenia febril,
tendo em grande parte substituído a anfotericina B para essa última indicação.
- Vale ressaltar que a Caspofungina está licenciada para uso na aspergilose invasiva apenas como terapia de salvamento nos pacientes que não respondam à anfotericina B, e não como terapia
primária.
- A Micafungina está licenciada para uso no tratamento da candidíase mucocutânea e da candidemia, e na profilaxia das infecções por Candida em pacientes submetidos a transplante de medula
óssea.
- A Anidulafungina está aprovada para uso na candidíase esofágica e candidíase invasiva, inclusive na candidemia.
- Os agentes Equinocandinos são muito bem tolerados, com efeitos colaterais gastrintestinais menores e poucos relatos de rubor.
- Observou-se elevação das enzimas hepáticas em diversos pacientes que receberam caspofungina em combinação com ciclosporina, razão pela qual essa combinação deve ser evitada.
- Demonstrou-se que a Micafungina aumenta os níveis de Nifedipino, Ciclosporina e Sirolimo.
- A Anidulafungina não parece ter interações medicamentosas significativas, porém é possível haver liberação de histamina durante a infusão intravenosa.
ANTIFÚNGICOS SISTÊMICOS ORAIS PARA INFECÇÕES MUCOCUTÂNEAS
Griseofulvin�
- A Griseofulvina é um medicamento fungistático muito insolúvel derivado de uma espécie de Penicillium.
- Seu único uso é o tratamento sistêmico da dermatofitose.
- A absorção aumenta quando ingerida com alimentos gordurosos.
- O mecanismo de ação em nível celular é desconhecido, mas ela se deposita na pele recém-formada, onde se liga à ceratina, protegendo a pele contra nova infecção.
- Como sua ação consiste em evitar a infecção das novas estruturas cutâneas, a Griseofulvina deve ser administrada por 2 a 6 semanas em casos de infecções cutâneas e dos pelos para permitir a
substituição da ceratina infectada por estruturas resistentes.
- As infecções das unhas podem necessitar de terapia por meses para permitir o crescimento da nova unha protegida e, com frequência, são seguidas por recidiva.
- Os efeitos colaterais incluem síndrome alérgica semelhante à doença do soro, hepatite e interações medicamentosas com Varfarina e Fenobarbital.
- A Griseofulvina foi substituída em grande parte por medicamentos antifúngicos mais modernos, como Itraconazol e Terbinafina.
Terbinafin�
- A Terbinafina é uma alilamina sintética disponível em apresentação oral é usada no tratamento de dermatofitoses, em especial onicomicose.
- Como a Griseofulvina, a Terbinafina é um medicamento ceratofílico, mas, diferentemente daquela, é fungicida.
- Como os fármacos azois, ela interfere na biossíntese do ergosterol, porém, em lugar de interagir com o sistema P450, a terbinafina inibe a enzima fúngica esqualeno epoxidase.
- Isso leva ao acúmulo do esterol esqualeno, que é tóxico para o fungo.
- Com a administração de um comprimido por dia durante 12 semanas obtém-se uma taxa de cura de até 90% da onicomicose, com maior efetividade que a Griseofulvina ou que o Itraconazol.
- Os efeitos colaterais são raros, consistindo principalmente em desconforto gastrintestinal e cefaleia.
- A Terbinafina não parece afetar o sistema P450 e não demonstrou interações medicamentosas até o momento.
TERAPIA ANTIFÚNGICA TÓPICA
Ayara Jhulia Palmeira Dantas Lima - Medicina UFAL
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Nistatin�
- A Nistatina é um macrolídeo poliênico muito semelhante à Anfotericina B, também é tóxica para administração parenteral e, por esse motivo, é empregada somente para fins tópicos.
- A Nistatina está disponível em cremes, pomadas, supositórios e outras formas para aplicação na pele e nas mucosas.
- Não é absorvida em grau significativo pela pele, mucosas ou trato gastrintestinal, por isso apresenta pouca toxicidade, embora o uso oral com frequência seja limitado pelo sabor desagradável.
- Ela é ativa contra a maior parte das espécies de Candida e bastante utilizada com vistas à supressão das infecções locais.
- Algumas indicações comuns incluem monilíase orofaríngea, candidíase vaginal e infecções intertriginosas por Candida.
Azoi� Tópic��
- Os dois Azois mais empregados por via tópica são o Clotrimazol e o Miconazol, embora vários outros estejam disponíveis.
- Ambos têm venda livre e, com frequência, são usados para tratamento da candidíase vulvovaginal.
- As pastilhas de Clotrimazol oral estão disponíveis para tratamento da monilíase oral e constituem uma alternativa palatável à Nistatina.
- Na forma de creme, ambos os agentes são úteis para as infecções dermatofíticas, inclusive tinha do corpo, tinha do pé e tinha crural.
- A absorção é desprezível, e os efeitos colaterais, raros.
- A forma tópica e o xampu de Cetoconazol também estão disponíveis e são úteis no tratamento da dermatite seborreica e da pitiríase versicolor.
Alilamina� Tópica�
- A Terbinafina e a Naftifina são as Alilaminas disponíveis como cremes tópicos.
- Ambas são efetivas no tratamento da tinha do corpo e da tinha crural.
Referências:
➔ KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed. Rio de Janeiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010. cap 48, p 825.
Ayara Jhulia Palmeira Dantas Lima - Medicina UFAL