Sistema Linfático e Sistema Complemento

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Aula 2 Imuno - Sistema Linfático e Sistema Complemento 
 
 
OBS : Revisão da Aula 1 
- Imunidade Inata 
● Co-evoluiu com os patógenos para proteger os organismos multicelulares. 
● É formada por diferentes tipos celulares e moléculas em tecidos ou corrente 
sanguínea, as quais, evitam que patógenos invadam e estabeleçam infecções. 
● Caso ocorra infecção, é ela que fornece as primeiras respostas de defesa, sendo 
imediata e não requerendo exposição prévia, visto que posteriormente 
educa/instrui o sistema imune adaptativo para um combate específico. 
● 3 funções essenciais : 
a. Previne, controla e elimina o desenvolvimento de muitas infecções 
por diferentes patógenos. 
b. Elimina células danificadas e Inicia o processo de reparo tissular. 
c. Influencia a natureza da resposta imune adaptativa para torná-la 
efetiva e contribui com essa resposta para a eliminação final do 
patógeno. 
 
 
 
 
1) Sistema Linfático 
● Constituição : 
○ Linfa (fluido intersticial) 
○ Vasos linfáticos 
○ Órgão linfóides primários (Medula óssea e Timo) 
○ Órgão linfóides secundários (linfonodos, baço, e tecidos linfáticos 
associados às mucosas) 
● É um sistema secundário ao Sistema Circulatório 
● O sistema Circulatório possui uma grande bomba (coração) que permite o fluxo 
sanguíneo, já o Linfático não tem, por isso necessita lançar mão de ferramentas 
como a contração da musculatura lisa involuntária e válvulas para permitir o fluxo 
linfático 
● Produzimos entre 2-3 litros de Linfa por dia 
● É chamado de secundário, dado que vem fazer a checagem do Circulatório 
● Os capilares chegam para fazer a limpeza do fluido intersticial, todavia ele sozinho 
não consegue dar conta de limpar completamente, por isso ele precisa ajuda do 
Sistema Linfático (sistema de Checagem) 
 
 
 
 
OBS : as células se tornam maduras nos órgãos linfóides primários, porém são ainda virgens. 
Nos órgãos linfóides secundários, é onde as células são educadas e se tornam biologicamente 
ativas. 
 
● A Linfa, durante o processo de limpeza dessa zona de inflamação/infecção, traz 
consigo para os linfonodos, os mediadores inflamatórios (citocinas e quimiocinas), 
o microambiente da inflamação e antígenos. 
● A Linfa entra no Linfonodo por meio de ​Vasos Linfáticos Aferentes 
● A Linfa sai do Linfonodo por meio de​ Vasos Linfáticos Eferentes 
● O linfonodo tem regiões específicas que apresentam quimiocinas, que por meio de 
um gradiente quimiotático (quimiotaxia), fazem as células alcançarem seu sítio 
específico 
● As células que entram pelo Aferentes da Linfa são células da Imunidade Inata 
● As células T virgens, os Linfócitos B e outros leucócitos entram no Linfonodo por 
meio da corrente sanguínea 
● Os órgãos linfóides secundários são principalmente drenados pelos vasos 
linfáticos, mas também pela corrente sanguínea 
● Sentido de circulação da Linfa : 
○ Capilares Linfáticos ⇉ Vasos Linfáticos Aferentes ⇉ Linfonodos ⇉ Vasos 
Linfáticos Eferentes ⇉ Capilares Linfáticos ⇉ Ducto Torácico ⇉ Veia Subclávia 
⇉ Veia Cava Superior 
○ Se a infecção for no lado direito do corpo, a Linfa será drenada pelo Ducto 
Linfático Direito. Se a infecção for do lado esquerdo do corpo, a Linfa será 
drenada pelo Ducto Torácico 
 
OBS : Linfa é formado por moléculas, restos celulares, células apresentadoras de antígeno 
(APC’s), microambiente da inflamação. 
 
● No linfonodo existem macrófagos residentes, células dendríticas residentes, 
antígenos livres, células B 
● Portanto, o Sistema Linfático é um ​Sistema Circulatório Secundário​ : 
○ São vasos especializados que drenam fluidos intersticiais (que 
posteriormente se tornará Linfa) para os linfonodos (Aferentes e Eferentes), 
entre os linfonodos e de volta para a circulação sanguínea 
○ É utilizado tanto na ​Homeostase Tissular​, quanto na ​Resposta Imune 
○ Na Homeostase Tissular : 
■ Absorve os fluidos tissulares, os quais cairão no Ducto Torácico 
(Vaso Linfático Robusto), sendo então esvaziados na Veia Subclávia, 
Veia Cava Superior e retorna para a circulação sanguínea 
○ Na Resposta Imune : 
■ Distribui antígenos ou células infectadas (células apresentadoras de 
antígeno), para os linfonodos (os Leucócitos chegam pela corrente 
sanguínea), entrando pelos Aferentes Linfáticos e saindo pelos 
Eferentes Linfáticos 
■ Em seguida, ocorre a instrução da Imunidade Adaptativa, cujas 
células serão esvaziadas na Linfa (por meio dos capilares 
sanguíneos) e assim serão levadas aos tecidos inflamados/infectados 
 
 
 2) Sistema Complemento 
● Primeira pessoa a descrever, foi o médico belga Jules Bordet, em 1890: 
○ “Substância em plasma normal, sensível ao calor, cuja atividade poderia 
complementar a atividade bactericida presente no soro “imune”.“ 
○ Traduzindo sua frase : existem proteínas presentes normalmente no 
sangue, independentemente de existir ou não um patógeno, que possuem 
uma atividade que complementa a atividade específica dos anticorpos. 
● Experimento de Bordet : 
○ Experimento inicial com camundongos : 
■ Previamente, ele infecta um camundongo com uma dose subletal do 
vibrião da Cólera, com o intuito de criar imunidade e não matar o 
animal. 
■ Posteriormente, ele inocula esse soro “imune” (princípio de vacinação 
= resposta protetora) em outros 2 camundongos e os infecta com 
uma dose letal do vibrião da Cólera, a fim de matar o animal. 
■ No primeiro camundongo, ele aquece o soro imune à 56ºC 
(temperatura capaz de inativar proteínas) e o inocula junto da dose 
letal de Cólera, o que acaba resultando na morte do animal 
■ No segundo camundongo, Bordet não faz nada com o soro imune, 
inoculando-o junto da dose letal, resultando na sobrevivência do 
animal 
■ Esse experimento, contudo, não descarta a hipótese de que há algo a 
mais do que anticorpos agindo contra um patógeno 
 
○ Experimento posterior ​in vitro​ que permitiu a conclusão : 
■ Bordet pega um soro “normal” não-imune (que nunca teve contato 
anterior com o Vibrião da Cólera, isto é, sem anticorpos) e o aquece a 
56ºC. Junto disso, ele coloca a bactéria em meio de cultura, e a trata 
com esse soro aquecido. Nota-se que as bactérias não morrem. 
■ Em uma outra situação, ele pega um outro soro “normal” não-imune 
(que nunca teve contato com o Vibrião da Cólera, isto é, sem 
anticorpos) e não o aquece. Junto disso, ele coloca a bactéria em 
meio de cultura, e a trata com esse soro não aquecido. Nota-se que 
as bactérias morrem. 
■ Conclui-se, portanto, a existência de um mecanismo complementar 
que também possui a habilidade de lisar patógenos, sem necessitar 
dos anticorpos 
■ Além disso, ele conclui que o Sistema Complemento tem várias vias 
de ativação 
 
● Conceitos de Sistema Complemento : 
○ Quando os patógenos conseguem atravessar a barreira epitelial e as 
defesas antimicrobianas iniciais, o Complemento (componente da resposta 
imune inata) é acionado. 
○ É um conjunto de 30 proteínas solúveis ou acopladas à membranas 
■ Durante a homeostasia : essas proteínas ficam na forma inativa 
■ Durante a inflamação/infecção : essas proteínas ficam na forma 
ativada, assim acionando a Cascata Proteolítica 
○ Funcionam como : 
■ Opsoninas (proteínas do Complemento “marcam” as células 
patogênicas, a fim de tornar mais fácil o reconhecimento e posterior 
eliminação destes patógenos pelas células da imunidade inata) 
■ Mediadores inflamatórios, favorecendo: 
● Fagocitose: recrutando fagócitos para o sítio de inflamação e 
potencializando a função fagocítica destes 
● Ativando Mastócitos (liberando Histamina) 
● Provocando alterações vasculares, contribuindo para a alça 
inflamatória 
■ Destruidores da membrana patogênica diretamente 
■ Removedores de Imunocomplexos e Corpos apoptóticos 
 
● As proteínas do Complemento são sintetizadas por Macrófagos, Hepatócitos, 
Granulócitos, Tecido adiposo, Linfócitos T 
● O sistema Complemento é composto por moléculas efetoras que reconhecem e 
destroem patógenos, sendo assim ativadas por meio da proteólise em cadeia 
○Muitas proteínas do Complemento são enzimas e estão sob a forma de 
pró-enzimas inativas (zimogênios) que sucessivamente clivam e ativam 
umas as outras 
● O Complemento possui 3 vias principais :​ Clássica, Alternativa ​e​ da Lectina 
○ Via Clássica : 
■ Primeira via a ser descoberta 
■ Depende da ligação do anticorpo com o antígeno (dependente da 
Imunidade Adaptativa) 
■ É iniciada pela ligação da proteína C1 a porção Fc dos anticorpos 
○ Via Alternativa : 
■ Desencadeada quando C3 reconhece determinados antígenos 
presentes na superfície de microrganismos (ex. camada de LPS) 
■ Imunidade inata 
■ Independe da Imunidade Adaptativa (não depende de anticorpos) 
○ Via da Lectina : 
■ Desencadeada quando a Lectina ligadora de Manose (MBL) 
reconhece a Manose presente em glicoproteínas e Glicolipídeos na 
superfície de patógenos 
 
● O Complemento se comunica com todos os agentes da Imunidade, de modo que 
age na : 
○ Imunidade Inata, fazendo : 
■ Opsonização e fagocitose 
■ Inflamação: mediadores 
■ Lise de patógenos 
■ Quimiotaxia 
■ Ativação celular 
○ Imunidade Adaptativa, fazendo : 
■ Potencializar a resposta de anticorpos 
■ Promoção da resposta de células T 
■ Eliminação de linfócitos B auto-reativos 
■ Potencializar a memória imunológica 
○ Eliminação de resíduos, extinguindo : 
■ Corpos Apoptóticos 
■ Imunocomplexos 
 
OBS : Sempre quando alguma proteína C é clivada, ela será dividida em​ ​a ​e ​b​. ​Sendo sempre ​a 
um mediador inflamatório, e ​b​ sendo sempre acoplado à membrana do patógeno. ​EXCETO C2​, 
em que ​C2a​ será acoplado à membrana e ​C2b​ será um mediador inflamatório. 
 
 
● As 3 vias principais do Complemento : 
○ Independente da via de ativação, o produto final será sempre C3 convertase 
e C5 convertase e terá formação de MAC (Complexo de Ataque à 
Membrana) 
○ Via clássica : 
■ Dependente do antígeno e do anticorpo 
■ Inicia-se no reconhecimento por Complexo C1 (formado por C1q, C1r 
e C1s) do antígeno, via anticorpo. No momento dessa ligação, a 
enzima rsC1r fica funcionalmente ativa, assim capacitada a degradar 
C1s, esta agora cataliticamente ativa 
■ C1s agora cliva C4, clivando em C4a e C4b. C4b irá se acoplar à 
membrana. 
■ C4b cliva C2 em C2a e C2b. C2a se acopla ao C4b, formando o 
Complexo C4b2a (​C3 convertase​). 
■ C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b. C3b se acopla ao Complexo 
C4b2a, formando um novo complexo chamado C4b2a3b (​C5 
convertase​). 
■ C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b. 
 
 
○ Via Alternativa : 
 
■ Clivagem espontânea de C3 (questionável = ambiente está 
totalmente favorável para que isso aconteça) 
■ Essa via se inicia com a C3b opsonina, reconhecendo resíduos (LPS, 
Ácido lipoteicóico, PAMP’s). Esse C3b se liga à superfície microbiana, 
se unindo ao Fator B e ao Fator D, que vão gerar a ​C3 convertase 
da Via Alternativa ( Complexo C3bBb)​. O Fator B é a enzima que 
vai clivar, junto com C3b, o Fator D. 
 
OBS : a ​C3 convertase é uma atividade enzimática​, visto que na Via Clássica e da Via 
Alternativa são estruturalmente semelhantes, contudo tem processos de formação diferentes. A 
mesma fenda que converte C3 em C3a e C3b, na Via Clássica é formada por ​C4b2a​; já na Via 
Alternativa, é formada por ​C3bBb​. 
 
 
 
■ A C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b, assim retroalimentando a 
alça. 
■ Depois de apresentar um grande acúmulo de C3b, esse C3b irá se 
ligar ao Complexo C3bBb, formando um novo complexo chamado 
C3bBb3b (C5 convertase). 
■ A C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b. 
■ Essa C5 convertase irá se unir a C5b, assim atraindo moléculas de 
C6, C7, C8 e C9. A C5 convertase se afasta, havendo a união da 
C5b, C6, C7, C8 e C9, formando o ​CAM (Complexo de Ataque à 
Membrana)​, responsável pela lise celular. 
 
 
○ Via da Lectina : 
■ Lectina ligadora de Manose (MBL), ligada a MASP-1 e MASP-2 
■ MASP-2 cliva C4 em C4a e C4b e também cliva C2 em C2a e C2b. 
Assim, forma-se o Complexo C4b2a (C3 convertase). 
■ A C3 convertase cliva C3 em C3a e C3b. A C3b se une ao complexo 
C4b2a, formando um novo complexo chamado C4b2a3b (C5 
convertase). 
■ A C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b.