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Doenças de Hipersensibilidade
- A imunidade adaptativa tem a importante função de defesa do hospedeiro contra infecções microbianas, mas as respostas imunes também são capazes de causar lesão tecidual e doença. 
- Os distúrbios causados pelas respostas imunes são chamados doenças de hipersensibilidade. 
- Esse termo surgiu da definição clínica de imunidade como uma sensibilidade, baseada na observação de que um indivíduo exposto a um antígeno exibe uma reação detectável (ou torna-se sensível) a encontros subsequentes com esse antígeno. 
- Normalmente, as respostas imunes erradicam os patógenos infecciosos sem provocar graves lesões aos tecidos do hospedeiro. 
- No entanto, essas respostas são algumas vezes controladas de maneira inadequada, inapropriadamente direcionadas aos tecidos do hospedeiro ou desencadeadas por microrganismos comensais ou antígenos ambientais que geralmente são inócuos a resposta imune, normalmente benéfica, torna-se a causa da doença.
CAUSAS DAS DOENÇAS DE HIPERSENSIBILIDADE
As respostas imunes, que são a causa das doenças de hipersensibilidade, podem ser específicas para antígenos de diferentes fontes.
• Autoimunidade: a falha dos mecanismos normais de autotolerância resulta em reações de células T e células B contra as próprias células e tecidos do indíviduo. 
As doenças causadas pela autoimunidade são denominadas doenças autoimunes. Estima-se que as doenças autoimunes afetem pelo menos 2 a 5% da população nos países desenvolvidos e a incidência dessas doenças é crescente; são mais comuns em mulheres do que em homens. 
Doenças autoimunes em geral são crônicas e frequentemente debilitantes, e representam um enorme problema médico e econômico. 
• Reações contra microrganismos. As respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença se as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes. 
As respostas das células T contra microrganismos persistentes podem dar origem a uma inflamação grave, algumas vezes com a formação de granulomas; essa é a causa da lesão tecidual observada na tuberculose e outras infecções crônicas. 
Se forem produzidos contra antígenos microbianos, os anticorpos podem se ligar aos antígenos para produzir imunocomplexos que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação. 
Raramente, os anticorpos ou as células T contra um microrganismo apresentarão reação cruzada com o tecido do hospedeiro. 
Em alguns casos envolvendo o trato intestinal (p. ex.: enteropatia inflamatória), a resposta imune é direcionada contra bactérias comensais que normalmente residem no intestino e não causam danos. 
Algumas vezes, os mecanismos que uma resposta imune usa para erradicar um microrganismo patogênico requerem a destruição das células infectadas e, portanto, inevitavelmente causam lesão ao tecido do hospedeiro. 
• Reações contra antígenos ambientais não microbianos. A maioria dos indivíduos saudáveis não reage contra substâncias ambientais comuns, geralmente inócuas, mas quase 20% da população é anormalmente responsiva a uma ou mais dessas substâncias. Esses indivíduos produzem anticorpos imunoglobulina E (IgE) que causam doenças alérgicas. 
- Em todas essas condições, os mecanismos de lesão tecidual são os mesmos que normalmente participam da eliminação de agentes infecciosos. 
- Esses mecanismos incluem as respostas imunes inatas e adaptativas que envolvem fagócitos, anticorpos, linfócitos T, mastócitos e várias outras células efetoras, além dos mediadores da inflamação. 
- O problema das doenças de hipersensibilidade é que a resposta imune não é controlada adequadamente ou é dirigida aos tecidos normais. 
- Como os estímulos para essas respostas imunes anormais são frequentemente impossíveis de se eliminar (p. ex.: autoantígenos, microrganismos comensais e antígenos ambientais) e o sistema imune tem muitas alças de retroalimentação positiva intrínsecas (mecanismos de amplificação), assim que uma resposta imune patológica é iniciada, torna-se difícil controlá-la ou interrompê-la. Dessa maneira, essas doenças de hipersensibilidade tendem a ser crônicas e progressivas, e se apresentam como desafios terapêuticos da medicina clínica.
Por convenção, e especialmente em situações clínicas, o termo hipersensibilidade se refere a respostas imunes nocivas contra antígenos estranhos (antígenos ambientais, fármacos, microrganismos) e não é usado para descrever a lesão tecidual em doenças autoimunes. Entretanto, em nossa discussão, consideraremos todas as causas de reações imunes prejudiciais, enfatizando principalmente os mecanismos comuns de patogenicidade.
MECANISMOS E CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
- As doenças de hipersensibilidade são geralmente classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual. 
- Alguns desses mecanismos são predominantemente dependentes de anticorpos, e outros, de células T, embora um papel para ambas as imunidades, humoral e mediada por células, seja frequemente encontrado em muitas doenças de hipersensibilidade. 
• Hipersensibilidade imediata (tipo I). É causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais e é o tipo mais prevalente de doença de hipersensibilidade. As doenças de hipersensibilidade imediata, agrupadas como alergia ou atopia, são normalmente causadas pela ativação de células Th2 produtoras de interleucina-4 (IL-4), IL-5 e IL-13, e pela produção de anticorpos IgE que ativam mastócitos e eosinófilos e induzem inflamação.
• Hipersensibilidade mediada por anticorpos (tipo II). Anticorpos IgG e IgM específicos para antígenos da superfície celular ou da matriz extracelular podem causar lesão tecidual ativando o sistema complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais.
• Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (tipo III). Anticorpos IgM e IgG específicos para antígenos solúveis no sangue formam complexos com antígenos, e esses imunocomplexos podem se depositar nas paredes dos vasos sanguíneos em vários tecidos, causando inflamação, trombose e lesão tecidual.
• Hipersensibilidade mediada por células T (tipo IV). Nesses distúrbios, a lesão tecidual pode ser causada por linfócitos T que induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo. Em muitas dessas doenças, o principal mecanismo envolve a ativação de células T auxiliares CD4+, as quais secretam citocinas que promovem inflamação e ativam leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos. Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) contribuem para a lesão tecidual em algumas doenças.
- Diferentes mecanismos imunológicos causam distúrbios com características clínicas e patológicas distintas. Entretanto, as doenças imunológicas nos seres humanos são frequentemente complexas e causadas por combinações de respostas imunes humorais e mediadas por células, além de múltiplos mecanismos efetores. 
- Essa complexidade não é surpreendente, dado que um único antígeno pode normalmente estimular ambas as respostas imunes, humoral e mediada por células, nas quais são produzidos diversos tipos de anticorpos e de células T efetoras.
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA tipo 1
A hipersensibilidade imediata trata-se de uma reação mediada pelo anticorpo IgE e por mastócitos a determinados antígenos, que causa um rápido vazamento vascular e secreções mucosas, geralmente acompanhados por inflamação. As reações hipersensibilidade imediata mediada pela IgE também são denominadas alergia, ou atopia, e diz-se que os indivíduos com uma forte propensão a desenvolver essas reações são atópicos. Tais reações podem afetar diversos tecidos, e apresentam uma gravidade variável em indivíduos diferentes. 
Os tipos comuns dessas reações incluem a febre do feno, alergias alimentares, asma brônquica e anafilaxia. As alergias são os distúrbios mais frequentes do sistema imunológico e estima-se que afete cerca de 20% da população; além disso, a incidência de doenças alérgicas tem aumentado em sociedades industrializadas.
A sequência de eventos no desenvolvimentodas reações de hipersensibilidade imediata começa com a ativação de células TH2 e produção de anticorpos IgE em resposta a um antígeno, com a ligação da IgE a receptores de Fc dos mastócitos e, então, com a subsequente exposição ao antígeno, ligação cruzada da IgE ligada pelo antígeno reintroduzido e liberação de mediadores dos mastócitos.
Alguns mediadores de mastócitos causam um rápido aumento na permeabilidade vascular e na contração do músculo liso, resultando em muitos dos sintomas dessas reações. 
Essa reação vascular e do músculo liso pode ocorrer minutos após a reintrodução do antígeno em um indivíduo présensibilizado
– daí a designação hipersensibilidade imediata. Outros mediadores de mastócitos são citocinas que recrutam neutrófilos e eosinófilos ao local da reação durante muitas horas. Esse componente inflamatório da hipersensibilidade imediata é denominado reação de fase tardia, e é responsável principalmente pela lesão tecidual que resulta de ataques repetidos de hipersensibilidade imediata.
· Ativação de Células TH2 e Produção de Anticorpos IgE
Em indivíduos propensos a alergias, a exposição a alguns antígenos resulta na ativação de células TH2 e na produção de anticorpos IgE. A maioria dos indivíduos não manifesta respostas intensas de TH2 a antígenos estranhos. 
Por motivos desconhecidos, quando alguns indivíduos são expostos a certos antígenos, como proteínas do pólen, determinados alimentos, venenos de insetos ou pelos de animais, ou se são tratados com determinados medicamentos, como penicilina, ocorre uma intensa resposta de TH2. A hipersensibilidade imediata desenvolve-se em consequência da ativação das células TH2 em resposta a antígenos de proteínas ou substâncias químicas que se ligam às proteínas. 
Os antígenos que produzem as reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas) geralmente são chamados de alérgenos. Qualquer indivíduo atópico pode ser alérgico a um ou mais desses antígenos. Não se sabe por que apenas um pequeno subconjunto de antígenos ambientais comuns faz com que eles provoquem reações de TH2 e produção de IgE, ou quais características desses antígenos são responsáveis por seu comportamento como alérgenos.
Duas das citocinas secretadas pelas células TH2, interleucina-4 (IL-4) e IL-13, estimulam linfócitos B específicos para os antígenos estranhos a mudarem para plasmócitos produtores de IgE. Assim, os indivíduos atópicos produzem grandes quantidades de anticorpos IgE em resposta a antígenos que não produzem respostas da IgE em outras pessoas. A propensão ao desenvolvimento de TH2, produção de IgE e hipersensibilidade imediata tem uma forte base genética; o principal risco conhecido para o desenvolvimento de alergias é um histórico familiar de doença atópica. Muitos genes diferentes parecem contribuir, mas os mecanismos pelos quais esses genes influenciam o desenvolvimento de alergias são pouco compreendidos.
· Ativação de Mastócitos e Secreção de Mediadores
Anticorpos IgE produzidos em resposta a um alérgeno ligam-se a receptores de Fc de alta afinidade específicos da cadeia pesada e são expressos nos mastócitos. Assim, em um indivíduo atópico, os mastócitos são revestidos com anticorpo IgE específico do(s) antígeno(s) ao(s) qual(is) o indivíduo é alérgico.
Esse processo de revestimento dos mastócitos com IgE é denominado sensibilização, porque o revestimento com IgE específico de um antígeno torna os mastócitos sensíveis à ativação pela exposição subsequente àquele antígeno.
Por sua vez, em indivíduos normais os mastócitos podem carregar moléculas de IgE de muitas especificidades diferentes, porque muitos antígenos podem produzir pequenas respostas da IgE e a quantidade de IgE específica para qualquer antígeno é insuficiente para causar reações de hipersensibilidade imediata mediante exposição àquele antígeno. Mastócitos estão presentes em todos os tecidos conjuntivos, especialmente sob o epitélio, e normalmente ficam adjacentes aos vasos sanguíneos. 
Os mastócitos do corpo que são ativados pela ligação cruzada de IgE específica do alérgeno em geral dependem da via de entrada do alérgeno. Por exemplo, alérgenos inalados ativam mastócitos nos tecidos submucosos dos brônquios, enquanto alérgenos ingeridos ativam mastócitos na parede do intestino.
O receptor de IgE de alta afinidade, denominado Fc RI, consiste em três cadeias de polipeptídeo, uma das quais se liga muito fortemente à porção Fc da cadeia pesada , com uma Kd de quase 10-11 M. (A concentração de IgE no plasma é de cerca de 10-9 M, de maneira que mesmo em indivíduos normais os mastócitos são sempre revestidos com IgE ligada a Fc RI.) As outras duas cadeias do receptor são proteínas sinalizadoras. O mesmo Fc RI também está presente nos basófilos, que são células circulantes com muitas das características dos mastócitos, mas o papel dos basófilos na hipersensibilidade imediata não está tão bem estabelecido como o papel dos mastócitos.
Quando mastócitos sensibilizados por IgE são expostos ao alérgeno, as células são ativadas para secretar os seus mediadores. 
A ativação do mastócito resulta da ligação do alérgeno a dois ou mais anticorpos IgE na célula. Quando isso acontece, as moléculas do Fc RI que carregam a IgE se entrecruzam, desencadeando sinais bioquímicos das cadeias transdutoras de sinais do Fc RI.
Os sinais levam a três tipos de respostas no mastócito: liberação rápida de conteúdos granulosos (degranulação), síntese e secreção de mediadores lipídicos e síntese e secreção de citocinas.
Os mediadores mais importantes produzidos pelos mastócitos são aminas vasoativas e proteases armazenadas nos grânulos e liberadas deles, produtos recém-gerados e secretados do metabolismo do ácido araquidônico e citocinas.
 Esses mediadores têm ações diferentes. A principal amina, a histamina, causa a dilatação de pequenos vasos sanguíneos, aumenta a permeabilidade vascular e estimula a contração temporária do músculo liso. 
As proteases podem lesar tecidos locais. Os metabólitos do ácido araquidônico incluem as prostaglandinas, que causam dilatação vascular, e os leucotrienos, que estimulam a contração prolongada do músculo liso. As citocinas induzem inflamação local (a reação de fase tardia, descrita a seguir). 
Assim, os mediadores dos mastócitos são responsáveis por reações agudas vasculares e do músculo liso e pela inflamação, os principais atributos da hipersensibilidade imediata.
Citocinas produzidas pelos mastócitos estimulam o recrutamento de leucócitos, causando a reação de fase tardia. Os principais leucócitos envolvidos nessa reação são eosinófilos, neutrófilos e células TH2. O fator de necrose tumoral (TNF) derivado dos mastócitos e a IL-4 promovem inflamação rica em neutrófilos e eosinófilos. 
Quimiocinas produzidas pelos mastócitos e pelas células epiteliais nos tecidos também contribuem para o recrutamento de leucócitos. Os eosinófilos e os neutrófilos liberam proteases, que causam lesão tecidual, e as células TH2 podem exacerbar a reação ao produzir mais citocinas. 
Os eosinófilos são componentes notórios de muitas reações alérgicas e uma causa importante de lesão tecidual nessas reações. Essas células são ativadas pela citocina IL-5, produzida por células TH2 e mastócitos.
· Síndromes Clínicas e Tratamento
Reações de hipersensibilidade imediata têm características clínicas e patológicas diversas, todas atribuíveis a mediadores produzidos por mastócitos em diferentes quantidades e tecidos.
 Algumas manifestações brandas, como a rinite alérgica e a sinusite, comuns na febre do feno, são reações a alérgenos inalados, como a proteína do pólen da ambrósia americana. 
Mastócitos na mucosa nasal produzem histamina, as células TH2 produzem IL-13, e esses dois mediadores causam aumento da secreção de muco. Reações de fase tardia podem levar a uma inflamação mais prolongada. 
Nas alergias alimentares, alérgenos ingeridos desencadeiam a degranulação dos mastócitos, e a liberação de histamina aumenta a peristalse. A asma brônquica é mais frequentemente uma forma de alergia respiratória na qual alérgenosinalados (geralmente
indefinidos) estimulam os mastócitos brônquicos a liberar mediadores, incluindo os leucotrienos, que causam episódios repetidos de constrição brônquica e obstrução das vias respiratórias. 
Na asma crônica, há um grande número de eosinófilos na mucosa brônquica e secreção excessiva de muco nas vias respiratórias, e o músculo liso brônquico torna-se hipertrofiado e hiper-reativo a vários estímulos. 
Alguns casos de asma não estão associados à produção de IgE, embora todos sejam causados pela ativação dos mastócitos. Em alguns pacientes, a asma pode ser desencadeada pelo frio ou por exercícios; ainda não se sabe como esses estímulos levam à ativação dos mastócitos.
A forma mais grave de hipersensibilidade imediata é a anafilaxia, uma reação sistêmica caracterizada por edema em vários tecidos, incluindo a laringe, acompanhada de uma queda na pressão arterial. Alguns dos indutores mais frequentes de anafilaxia incluem picadas de abelhas, antibióticos injetados ou ingeridos da família da penicilina, e nozes ou mariscos ingeridos. Essa reação é causada pela degranulação difusa dos mastócitos em resposta à distribuição sistêmica do antígeno, e é potencialmente fatal pela queda súbita da pressão arterial e pela obstrução das vias respiratórias.
O tratamento de doenças de hipersensibilidade imediata visa inibir a degranulação dos mastócitos, antagonizando os efeitos dos mediadores dos mastócitos e reduzindo a inflamação. 
Os medicamentos comuns incluem anti-histamínicos para a febre do feno, agentes que relaxem os músculos lisos brônquicos na asma e epinefrina na anafilaxia. Em doenças com inflamação como um componente patológico importante, como na asma, os corticosteroides são usados para inibir a inflamação. Muitos pacientes beneficiam-se da administração repetida de pequenas doses de alérgenos, denominada dessensibilização ou imunoterapia específica do alérgeno. Esse tratamento pode funcionar alterando a resposta das células T fora da dominância de TH2, induzindo a tolerância (anergia) nas células T específicas do alérgeno, ou por estimular as células T reguladoras (Tregs).
Antes de concluir a discussão sobre hipersensibilidade imediata, é importante tratar da questão do porquê de a evolução ter preservado uma resposta imune mediada pelos anticorpos IgE e pelos mastócitos, cujos principais efeitos são patológicos. 
Não há resposta definitiva para esse quebra-cabeça, mas as reações de hipersensibilidade imediata provavelmente evoluíram para proteger contra patógenos ou toxinas. 
Sabe-se que os anticorpos IgE e os eosinófilos são mecanismos importantes de defesa contra infecções helmínticas e os mastócitos têm um papel na imunidade inata contra algumas bactérias e na destruição das toxinas venenosas.
DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS tipo 2
- Doenças mediadas por anticorpos são decorrentes da ligação de anticorpos a antígenos em determinadas células ou tecidos extracelulares ou, ainda, em consequência da formação de complexos antígeno-anticorpo na circulação com subsequente deposição nas paredes dos vasos. 
- Os anticorpos produzidos contra antígenos celulares ou teciduais causam doenças que afetam especificamente as células ou tecidos onde esses antígenos estão presentes e, desse modo, estas doenças são frequentemente órgão-específicas e não sistêmicas. 
- Ao contrário, as manifestações das doenças causadas por imunocomplexos refletem o local da deposição desses imunocomplexos e não são determinadas pela fonte celular do antígeno. Dessa maneira, as doenças mediadas por imunocomplexos tendem a ser sistêmicas e afetam múltiplos órgãos e tecidos, embora alguns sejam particularmente suscetíveis, como os rins e as articulações.	
- O diagnóstico de doenças causadas por anticorpos ou imunocomplexos geralmente se baseia na demonstração de anticorpos ou de imunocomplexos na circulação ou depositados nos tecidos, além das semelhanças clinicopatológicas com doenças experimentais que se provaram ser mediadas por transferência adotiva de anticorpos.
Doenças Causadas por Anticorpos contra Células Fixas e Antígenos Teciduais
Os anticorpos contra antígenos de tecidos produzem doença por três mecanismos principais:
• Opsonização e fagocitose. 
- Os anticorpos que se ligam a antígenos da superfície celular podem opsonizar diretamente as células ou ativar o sistema complemento, resultando na produção de proteínas do complemento que opsonizam as células. 
- Essas células opsonizadas são fagocitadas e destruídas pelos fagócitos que expressam receptores para a porção Fc dos anticorpos IgG e receptores para proteínas do complemento. 
- Esse é o principal mecanismo de destruição celular na anemia hemolítica autoimune e na trombocitopenia autoimune.
• Inflamação. 
- Os anticorpos depositados nos tecidos ativam o complemento, levando à liberação de produtos de clivagem, como o C5a e o C3a, que recrutam neutrófilos e macrófagos. 
- Esses leucócitos expressam receptores para Fc e receptores para complemento que ligam anticorpos ou proteínas ligadas do complemento. 
- Os leucócitos são ativados pela sinalização dos receptores, enquanto produtos de leucócitos (enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio) são liberados e produzem lesão tecidual. 
- A glomerulonefrite é um exemplo de inflamação mediada por anticorpos e ativação leucocitária que causam lesão tecidual.
• Funções celulares anormais. 
- Os anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou outras proteínas podem interferir com as funções desses receptores ou proteínas e causar doença sem inflamação ou dano tecidual. 
- Por exemplo, anticorpos específicos contra o receptor do hormônio estimulador da tireoide ou contra o receptor nicotínico da acetilcolina provocam anormalidades funcionais que levam à doença de Graves e à miastenia grave, respectivamente. 
- Os anticorpos específicos para o fator intrínseco, necessário para a absorção de vitamina B12, causam anemia perniciosa. 
Os anticorpos que causam doenças específicas de células ou de tecidos são geralmente autoanticorpos produzidos como parte de uma reação autoimune, mas, algumas vezes, são anticorpos específicos para microrganismos. 
Menos frequentemente, os anticorpos podem ser produzidos contra um antígeno estranho (p. ex.: microbiano) que, imunologicamente, reagem de forma cruzada com um componente dos tecidos próprios. 
Em uma rara sequela de infecção estreptocócica conhecida como febre reumática, os anticorpos produzidos contra as bactérias reagem de forma cruzada com antígenos do coração, depositam-se neste órgão e causam inflamação e dano tecidual. 
Os depósitos teciduais de anticorpos podem ser detectados por exame morfológico em algumas dessas doenças, e a deposição de anticorpo frequentemente está associada à ativação local de complemento, inflamação e lesão tecidual.
Doenças Mediadas por Imunocomplexos
- Os imunocomplexos que causam doença podem ser compostos por anticorpos ligados a autoantígenos ou a antígenos estranhos.
No início dos anos 1900, um médico perspicaz chamado Clemens von Pirquet suspeitou da ocorrência de doenças causadas por imunocomplexos. Naquele tempo, as infecções diftéricas eram tratadas com soros provenientes de cavalos e ele percebeu que pacientes injetados com soro equino contendo a antitoxina desenvolviam inflamação das articulações (artrite), erupção cutânea e febre. concluiu que essa doença era causada por uma resposta do hospedeiro a algum componente do soro. 
Ele sugeriu que o hospedeiro produzia anticorpos contra as proteínas séricas do cavalo; esses anticorpos formavam complexos com as proteínas injetadas, e a doença resultava dos anticorpos ou dos imunocomplexos produzidos. Ele chamou essa condição de doença sérica (serum disease). 
A mesma reação também foi observada em humanos que recebiam soroterapia para o tétano, a qual hoje em dia é mais frequemente conhecida como doença do soro (serum sickness). 
Esse quadro permanece uma preocupação clínica nos dias atuais, em indivíduos que recebem anticorpos monoclonais terapêuticos produzidosem roedores que não contêm sequências humanas ou antissoros produzidos em animais que são usados para o tratamento de picadas de cobras ou da raiva.
· Modelos Experimentais de Doenças Mediadas por Imunocomplexos
- Doença do Soro
A imunização de um animal (p. ex.: um coelho) com uma alta dose de um antígeno proteico estranho leva à formação de anticorpos contra o antígeno. Esses anticorpos ligam-se e formam complexos com o antígeno circulante, e os complexos são inicialmente removidos por macrófagos no fígado e no baço. À medida que mais e mais complexos antígeno-anticorpo são formados, alguns deles depositam-se em leitos vasculares. 
Nesses tecidos, os complexos induzem inflamação rica em neutrófilos pela ativação da via clássica do complemento e pelo acoplamento a receptores Fc em leucócitos. Como os complexos são frequentemente depositados em pequenas artérias, glomérulos renais e sinóvia das articulações, as manifestações clínicas e patológicas mais comuns são vasculite, nefrite e artrite. Os sintomas clínicos são geralmente de curta duração, e as lesões se curam a menos que o antígeno seja injetado novamente. Esse tipo de doença é um exemplo de doença do soro aguda.
- Reação de Arthus
Uma forma localizada de vasculite experimental mediada por imunocomplexo é chamada reação de Arthus. Essa reação é induzida pela injeção subcutânea de um antígeno em um animal previamente imunizado ou em um animal que tenha recebido uma injeção intravenosa de anticorpos específicos para o antígeno. 
Os anticorpos circulantes ligam-se rapidamente ao antígeno injetado e formam imunocomplexos que são depositados nas paredes de pequenos vasos no local da injeção vasculite cutânea local, com trombose dos vasos afetados, levando à necrose tecidual. 
A relevância clínica da reação de Arthus é limitada; raramente, um indivíduo que recebeu uma dose de reforço de uma vacina pode desenvolver inflamação no local da injeção em decorrência do acúmulo local de imunocomplexos, como em uma reação de Arthus.
· Patogênese das Doenças Mediadas por Imunocomplexos
A quantidade de imunocomplexos depositados nos tecidos é determinada pela natureza dos complexos e pelas características dos vasos sanguíneos.
Os complexos antígeno-anticorpo são gerados durante as respostas imunes normais, mas somente causam doença quando são produzidos em quantidades excessivas, não são eficientemente removidos e se depositam nos tecidos. 
Pequenos complexos não são normalmente fagocitados e tendem a se depositar nos vasos em maior proporção do que os grandes complexos, geralmente removidos pelos fagócitos. 
Os complexos contendo antígenos catiônicos ligam-se avidamente a componentes negativamente carregados das membranas basais dos vasos sanguíneos e dos glomérulos renais. Tais complexos geralmente produzem lesão tecidual grave e de longa duração. 
Os capilares dos glomérulos renais e da sinóvia são locais onde o plasma é ultrafiltrado (para formar a urina e o líquido sinovial, respectivamente), passando a alta pressão através de membranas basais especializadas, sendo que essas localizações estão entre os sítios mais comuns de deposição de imunocomplexos. 
No entanto, os imunocomplexos podem se depositar nos pequenos vasos de praticamente qualquer tecido. Depósitos de anticorpo e de complemento podem ser detectados nos vasos e, se o antígeno for conhecido, também é possível identificar as moléculas de antígeno nos depósitos. 
Os imunocomplexos depositados nas paredes dos vasos e nos tecidos ativam os leucócitos e mastócitos que secretam citocinas e mediadores vasoativos.
Esses mediadores podem ampliar a deposição dos imunocomplexos nas paredes dos vasos pelo aumento da permeabilidade vascular e do fluxo sanguíneo. 
O principal mecanismo de lesão tecidual nas doenças causadas por imunocomplexos é a inflamação no interior das paredes dos vasos sanguíneos, resultando em ativação do complemento e ligação de receptores Fc presentes nos leucócitos aos anticorpos dos complexos depositados.
Muitas doenças imunológicas sistêmicas em seres humanos são causadas pela deposição de imunocomplexos nos vasos sanguíneos. 
- O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune na qual complexos constituídos de antígenos nucleares e anticorpos depositam-se nos vasos sanguíneos dos glomérulos renais, pele e muitos outros tecidos. 
- Em um tipo de vasculite mediada por imunocomplexos envolvendo artérias musculares de calibre médio chamada poliarterite nodosa, os complexos são constituídos de antígenos virais e anticorpos e a doença é uma complicação tardia da infeção viral, frequentemente associada ao vírus da hepatite B. 
- Esse também é o mecanismo de uma doença chamada glomerulonefrite pós-estreptocócica, que se desenvolve em casos raros após a infeção estreptocócica e é causada por complexos de antígenos estreptocócicos e anticorpos que se depositam nos glomérulos renais.
DOENÇAS CAUSADAS POR LINFÓCITOS T
Os linfócitos T provocam lesão tecidual pela produção de citocinas que induzem inflamação ou pela destruição direta das células-alvo.
As reações inflamatórias são desencadeadas principalmente por células TCD4+ das subpopulações Th1 e Th17. Em algumas doenças mediadas por células T, o principal mecanismo de lesão tecidual é o killing de células pelos CTLs CD8+. 
As células T que causam lesão tecidual podem ser autorreativas ou específicas para os antígenos proteicos estranhos que estão presentes ou ligados às células ou tecidos. 
A lesão tecidual mediada por linfócitos T também pode ser acompanhada de fortes respostas imunes protetoras contra microrganismos persistentes, especialmente os intracelulares, que resistem à erradicação pelos fagócitos e anticorpos.
A suspeita de um papel das células T como causadoras de uma doença imunológica específica ocorre, principalmente, em decorrência da demonstração da presença de células T em lesões e da detecção de níveis aumentados de citocinas no sangue ou tecidos que podem ser derivadas de células T. Os modelos animais foram muito úteis na elucidação da patogênese dessas doenças.
Doenças Causadas pela Inflamação Mediada por Citocinas
- Na inflamação imunomediada, as células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos. 
- A IL-17, produzida por células Th17, promove o recrutamento de neutrófilos; o interferon-γ (IFN-γ), produzido por células Th1, ativa macrófagos; e o fator de necrose tumoral (TNF) e as quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e células da imunidade inata (tais como células dendríticas e macrófagos), estão envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos.
- Embora tenha sido enfatizado que as células CD4+ Th1 e Th17 são as fontes de muitas dessas citocinas, várias outras células podem produzir as mesmas citocinas nas lesões. Por exemplo, em alguns modelos animais de inflamação cutânea crônica, a fonte de IL-17 no início do curso da doença parece ser as células T γδ, enquanto muitas das mesmas citocinas produzidas pelas células T também são secretadas pelas células linfoides inatas teciduais.
- A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas lisossomais e as espécies reativas de oxigênio. As citocinas produzidas por linfócitos e macrófagos ativados estimulam o recrutamento de mais leucócitos e a inflamação, assim propagando a lesão. 
- As células endoteliais vasculares nas lesões podem expressar níveis aumentados de proteínas de superfície reguladas por citocinas, tais como moléculas de adesão e moléculas do MHC de classe II. A inflamação associada a doenças mediadas por células T normalmente é crônica, mas crises de inflamação aguda podem se sobrepor em uma condição de inflamação crônica de fundo. 
- A hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) é um exemplo dessas reações inflamatórias e será descrita mais adiante. As reações inflamatórias crônicas frequentemente produzem fibrose como resultado da secreção de citocinas e de fatores de crescimento por macrófagos e células T.
- Muitas doenças autoimunes órgão-específicassão causadas pela ativação de células T autorreativas por autoantígenos, levando à liberação de citocinas e inflamação. Acredita-se que esse seja o principal mecanismo subjacente da artrite reumatoide, da esclerose múltipla, do diabetes tipo 1, da psoríase e de outras doenças autoimunes.
- As reações de células T específicas para microrganismos e outros antígenos estranhos também podem levar à inflamação e à lesão tecidual. Bactérias intracelulares, tais como Mycobacterium tuberculosis, induzem fortes respostas de células T e de macrófagos que resultam em inflamação granulomatosa e fibrose; a inflamação e a fibrose podem causar destruição extensa do tecido e prejuízo funcional, tipicamente nos pulmões. 
- A tuberculose é um bom exemplo de uma doença infecciosa na qual a lesão tecidual se deve, principalmente, à resposta imune do hospedeiro. Acredita-se que as respostas de células T contra bactérias intestinais constituam a base de muitas formas de enteropatias inflamatórias.
- Uma variedade de doenças cutâneas, chamadas sensibilidade de contato, resultam da exposição tópica a produtos químicos e antígenos ambientais. Essas doenças são causadas por reações inflamatórias provavelmente desencadeadas por neoantígenos formados pela ligação de produtos químicos a proteínas próprias, incluindo moléculas do MHC.
- Ambas as células T, CD4+ e CD8+, podem ser a fonte de citocinas nas reações de sensibilidade de contato. Exemplos de hipersensibilidade de contato incluem erupções cutâneas induzidas por hera venenosa e carvalho venenoso (nas quais as células T reagem contra proteínas próprias que foram modificadas por substâncias químicas produzidas pelas plantas, denominadas uruxióis) e erupções cutâneas induzidas pelo contato com metais (níquel e berílio), além de uma variedade de produtos químicos, tais como tiourama, que é utilizado na fabricação de luvas de látex. 
- Algumas dessas reações tornam-se crônicas e são chamadas clinicamente de eczema. Erupções cutâneas causadas por respostas a fármacos terapêuticos estão entre as reações imunes mais comuns em humanos e são exemplos de sensibilidade de contato. A reação inflamatória clássica mediada por células T é chamada de hipersensibilidade do tipo tardio e será descrita a seguir.
· Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH)
- A DTH é uma reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultante da ativação de células T, particularmente das células T CD4+. A reação é chamada tardia porque se desenvolve tipicamente 24 a 48 horas (sensibilizados), em contraste com as reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas), que se desenvolvem em minutos.
- No modelo animal clássico de DTH, uma cobaia foi primeiro imunizada pela administração de um antígeno proteico emulsificado em adjuvante; esse passo é chamado sensibilização. Cerca de 2 semanas depois, o animal foi desafiado por via subcutânea com o mesmo antígeno e a subsequente reação foi analisada; esse passo é chamado fase de elicitação. Humanos podem ser sensibilizados para as reações de DTH por infeção microbiana, por sensibilização de contato com produtos químicos e antígenos ambientais, ou por injeção intradérmica ou subcutânea de antígenos proteicos. 
- A exposição subsequente ao mesmo antígeno (chamada desafio) provoca a reação. Por exemplo, o derivado proteico purificado (PPD), um antígeno proteico do Mycobacterium tuberculosis, induz uma reação de DTH chamada reação de tuberculina quando é injetado em indivíduos previamente expostos ao M. tuberculosis. Uma resposta positiva do teste cutâneo para tuberculina é um indicador clínico amplamente utilizado para avaliar infecção prévia ou ativa de tuberculose. A resposta característica da DTH se desenvolve durante 24 a 48 horas.
- Cerca de 4 horas após a injeção do antígeno em um indivíduo sensibilizado, os neutrófilos acumulam-se em torno das vênulas pós-capilares no local da injeção. Após 12 horas, aproximadamente, o local da injeção torna-se infiltrado por células T e monócitos sanguíneos, também organizados em uma distribuição perivenular. 
- As células endoteliais que revestem essas vênulas tornam-se intumescidas, exibem aumento de organelas biossintéticas, e os vasos extravasam macromoléculas plasmáticas. Há escape de fibrinogênio dos vasos sanguíneos para os tecidos circundantes, onde é convertido em fibrina. 
- A deposição de fibrina, o edema e o acúmulo de células T e de monócitos no espaço extravascular do tecido em torno do local da injeção promovem o inchaço do tecido, que se torna firme (endurecido). O endurecimento, um diagnóstico característico da DTH, é detectável por cerca de 18 horas após a injeção do antígeno e torna-se máximo 24 a 48 horas depois. 
- Na prática clínica, a perda de respostas de DTH para antígenos universalmente encontrados (p. ex.: antígenos de Candida) é uma indicação de deficiência da função das células T, uma condição conhecida como anergia. (Essa perda geral da responsividade imunológica é diferente da anergia de linfócitos, um mecanismo para a manutenção da tolerância a antígenos específicos).
- Embora a DTH tenha sido tradicionalmente considerada uma reação prejudicial Th1–mediada, outras células T podem contribuir para a inflamação. Em algumas lesões de DTH, os neutrófilos são proeminentes, sugerindo o envolvimento de células Th17. Em infecções por alguns parasitas helmínticos, as reações contra os ovos do parasita elicitam uma DTH com forte componente de eosinófilos. 
- Nesses casos, foi demonstrado um papel para as citocinas Th2. As células T CD8+ também produzem IFN-γ e contribuem para as reações de DTH, especialmente na pele. De fato, nas reações de DTH cutâneas, como a hipersensibilidade de contato, a célula T dominante é frequemente da subpopulação CD8+.
- As reações crônicas de DTH podem se desenvolver se uma resposta Th1 a uma infecção ativar os macrófagos, mas falhar em eliminar os microrganismos fagocitados. Se os microrganismos estão localizados em uma área pequena, a reação produz nódulos de tecido inflamatório chamados granulomas. 
- A DTH crônica, como exemplificada pela inflamação granulomatosa, é causada por sinais prolongados de citocinas. Nessas reações, as células T e os macrófagos ativados continuam a produzir citocinas e fatores de crescimento que amplificam as reações de ambos os tipos celulares e modificam progressivamente o ambiente local do tecido. O resultado é um ciclo de lesão tecidual e inflamação crônica, seguido por substituição por tecido conectivo (fibrose).
- Em reações crônicas de DTH, os macrófagos ativados também sofrem alterações em resposta a sinais persistentes de citocinas. - Esses macrófagos desenvolvem citoplasma e organelas citoplasmáticas aumentados e, histologicamente, podem se assemelhar às células epiteliais cutâneas, motivo pelo qual são muitas vezes chamados células epitelioides. Os macrófagos ativados podem se fundir para formar as células gigantes multinucleadas. 
- A inflamação granulomatosa é uma tentativa de conter a infecção, mas também é a causa de lesão tecidual significativa e prejuízo funcional. Esse tipo de inflamação é uma resposta característica de alguns microrganismos persistentes, como M. tuberculosis e alguns fungos.
- Grande parte da dificuldade respiratória associada à tuberculose ou à infecção fúngica crônica dos pulmões é causada pela substituição do tecido pulmonar normal por tecido fibrótico, não sendo diretamente atribuível aos microrganismos.
Doenças Causadas por Linfócitos T Citotóxicos
- As respostas de CTLs à infecção viral podem levar à lesão tecidual em decorrência do killing de células infectadas, mesmo se o vírus por si só não induzir efeitos citopáticos. A principal função fisiológica dos CTLs é eliminar os microrganismos intracelulares, principalmente vírus, matando as células infectadas. Alguns vírus lesionam diretamente as células infectadas e são considerados citopáticos, ao passo que outros não o são.
- Como podem não ser capazes de distinguir entre os vírus citopáticos e não citopáticos, os CTLs matam células infectadas porvírus, independentemente se a infecção é em si prejudicial para o hospedeiro.
- Exemplos de infecções virais, nas quais as lesões são decorrentes da resposta de CTL do hospedeiro e não ao próprio vírus, incluem a coriomeningite linfocitária em camundongos e determinadas formas de hepatite viral em humanos.
- Os CTLs podem contribuir para a lesão tecidual em doenças autoimunes nas quais a destruição de determinadas células hospedeiras é um componente importante, como acontece no diabetes tipo 1, onde as células β produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas são destruídas.
ABORDAGENS TERAPÊUTICAS PARA AS DOENÇAS IMUNOLÓGICAS
Uma das realizações recentes mais impressionantes da Imunologia foi o desenvolvimento de novas terapias para imunopatologias com base no entendimento da ciência básica. Essas terapias podem ser
divididas em vários grupos abrangentes.
· Agentes anti-inflamatórios de ação ampla
Por muitos anos, a terapia de escolha para o tratamento das doenças de hipersensibilidade foi o uso de fármacos anti-inflamatórios, particularmente corticosteroides. Tais fármacos inibem a secreção de citocinas e de outros mediadores de inflamação e, assim, reduzem a inflamação associada às respostas imunes patológicas. Fármados antiinflamatórios não esteroidais são comumente usados para reduzir reações inflamatórias leves.
· Terapias anticitocinas
Um grande número de citocinas e seus receptores envolvidos na inflamação têm sido alvos de antagonistas específicos para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas mediadas por célula T. O primeiro sucesso dessa classe de agentes biológicos veio com uma forma solúvel do receptor de TNF e anticorpos anti-TNF, que se ligam e neutralizam essa citocina. Esses agentes trazem grandes benefícios para muitos pacientes com artrite reumatoide, doença de Crohn e psoríase.
Anticorpos contra o receptor da IL-6 foram utilizados com sucesso no tratamento da artrite juvenil e adulta. Antagonistas de outras citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1, a cadeia p40 presente na IL-12 e IL-23 e IL-17 estão agora aprovados para várias doenças inflamatórias e muitos outros estão passando por ensaios clínicos. Além desses agentes biológicos, pequenas moléculas inibidoras das JAK quinases (importantes mediadores de sinalização intracelular de uma variedade de receptores de citocinas) estão também aprovadas para inibir as ações das citocinas na artrite reumatoide.
· Depleção de células e anticorpos
Os anticorpos monoclonais que depletam todas as células linfoides, somente as células B ou somente as células T são utilizados para tratar doenças inflamatórias graves. No Capítulo 5, listamos alguns desses, anticorpos usados na prática clínica. Um desenvolvimento recente é o uso bem-sucedido do anticorpo anti-CD20 (rituximabe), que depleta apenas células B, para o tratamento de doenças que se pensava serem causadas principalmente pela inflamação mediada por células T.
Esse tratamento tem demonstrado eficácia em pacientes com artrite reumatoide e esclerose múltipla. A eficácia do anti-CD20 pode estar relacionada com um papel das células B como células apresentadoras de antígeno nas respostas de células T, especialmente para a geração e manutenção das células T de memória. A plasmaferese tem sido utilizada para eliminar autoanticorpos e imunocomplexos circulantes.
· Outros agentes biológicos
CTLA-4-Ig, o agente que bloqueia coestimuladores B7, está aprovado para o tratamento da artrite reumatoide e rejeição ao enxerto. Anticorpos contra integrinas têm sido usados para inibir migração de leucócitos para os tecidos, particularmente o sistema nervoso central (SNC) na esclerose múltipla. Anticorpos contra o CD40-ligante bloqueia a ativação de células B e macrófagos mediada por células T e tem sido benéfica em pacientes com esclerose múltipla e enteropatia inflamatória, mas alguns dos pacientes tratados desenvolveram complicações trombóticas, aparentemente porque essa molécula é expressa em plaquetas humanas (onde sua função é desconhecida).
· IgG intravenosa
A administração de uma mistura de IgG obtida de doadores saudáveis (IVIG, do inglês) apresenta efeitos benéficos em algumas doenças autoimunes como a trombocitopenia imune e a anemia hemolítica. Não está claro como essa preparação, que contém IgG de muitas especificidades desconhecidas, suprime a inflamação imune.
Uma possibilidade é que a IgG se ligue ao receptor Fc de inibição (FcγRIIB) em linfócitos B (Capítulo 12) e células dendríticas, e assim atenua a produção de autoanticorpos e as respostas inflamatórias. A IVIG também pode competir com os anticorpos patogênicos para a ligação ao receptor Fc neonatal (FcRn), que funciona em adultos para proteger os anticorpos do catabolismo, resultando na redução da meia-vida dos anticorpos patogênicos.
· Terapias indutoras de tolerância
Há tentativas em andamento de desenvolvimento de tratamentos mais específicos, como a indução de tolerância em células T produtoras de doença. A esclerose múltipla e o diabetes tipo 1 são duas doenças imunes nas quais os antígenos-alvo foram definidos; em ambas as doenças, estudos clínicos estão em curso e se baseiam na administração de antígenos (peptídeos de proteína básica de mielina e de insulina, respectivamente) aos pacientes de forma a inibir os linfócitos específicos para esses antígenos. Um risco de muitos tratamentos que bloqueiam vários componentes do sistema imune é a interferência na função normal do sistema imunológico no combate a microrganismos e, portanto, a possibilidade de tornar os indivíduos suscetíveis a infecções. A tolerância antígeno-específica evita esse problema ao afetar seletivamente os linfócitos causadores da doença.
Recentemente, também tem havido grande interesse em explorar o conhecimento sobre células T reguladoras (Tregs) para tratar doenças inflamatórias. Numerosos ensaios clínicos estão em andamento para purificar as Tregs dos pacientes, expandi-las e ativá-las em cultura, e transferi-las de volta para os pacientes. Uma outra abordagem é tratar pacientes com baixas doses de IL-2, cuja expectativa é ativar e manter as Tregs em detrimento das células efetoras, ou com uma IL-2 mutada, para ligar preferencialmente ao CD25, a cadeia do receptor de IL-2 que é expressa em níveis altos e constantes nas Tregs.
Referência: Imunologia Básica Abbas 4 ed 
Imunologia Celular e Molecular Abbas 9 ed