TERCEIRA AULA DE FARMACOLOGIA

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TERCEIRA AULA DE FARMACOLOGIA
ANTIANÊMICOS
· Tratamento Farmacológico das Anemias
Hoje vamos falar do tratamento farmacológico das anemias. Existem vários tipos de anemia, mas vamos falar sobre as mais comuns, que são a anemia ferropriva e megaloblástica. No primeiro bloco vamos falar sobre a fisiopatológico das anemias. Como existem vários tipos de anemia, para que o tratamento farmacológico seja adequado, é necessário fazer o diagnóstico diferencial. 
Vamos começar pela definição de anemia. Como todos sabem, o sangue é composto basicamente de plasma e células sanguíneas, que são os glóbulos vermelhos (também conhecidos como eritrócitos ou hemácias), os glóbulos brancos (conhecidos como leucócitos) e as plaquetas. 
As hemácias são conhecidas como glóbulos vermelhos devido ao seu alto teor de hemoglobina e essa hemoglobina capacita as hemácias a transportarem o oxigênio a todas as células do organismo. A anemia então ocorre quando há uma redução nos glóbulos vermelhos, ou mais especificamente pela OMS, ela é uma condição em que a concentração de hemoglobina do sangue é insuficiente, é baixa e insuficiente para atender as necessidades fisiológicas exigidas pelo organismo. Também gostaria de apresentar outras definições que são importantes para o entendimento, especialmente no diagnóstico diferencial das anemias. Logo: 
· Leucopenia: é quando ocorre a redução no número de leucócitos no sangue; 
· Trombocitopenia (plaquetopenia): redução no número de plaquetas no sangue; 
Tendo definido o que é anemia, vamos entender que todas essas células sanguíneas possuem um tempo de vida no organismo, um tempo limitado de sobrevida no organismo. Então, há uma necessidade de uma contínua reposição dessas células sanguíneas, em um processo chamado Hematopoiese, que é a formação dessas células sanguíneas (eritrócitos, plaquetas, glóbulos brancos) a partir de células tronco hematopoiéticas que vão se diferenciar nessas células sanguíneas. Para que a hematopoiese possa ocorrer, há a necessidade de suprimentos constantes de vitaminas, minerais, como ferro, B12, Ácido Fólico, uma série de fatores de crescimento hematopoiéticas, citocinas, hormônio eritropoietina, e outros fatores também. Como no caso é anemia, vamos falar mais especificamente da produção de eritrócitos. 
A eritropoiese, que é a formação dos eritrócitos, ocorre por um estímulo do hormônio eritropoietina e ele é produzido, principalmente no rim, quando há uma redução na oxigenação. Então, ele é formado a partir do pró-eritroblasto, que vai se diferenciando e vai perdendo o núcleo até formar o eritrócito, que não apresenta o núcleo. Essas células imaturas apresentam alta síntese da hemoglobina, enquanto as mais maduras vão adquirindo ferro, vão perdendo núcleo até originar os eritrócitos ou hemácias. Essa hemoglobina é composta por uma porção proteica, chamada globina. Na verdade, aqui é um tetrâmero, onde há 2 tipos de globina e cada globina possui em seu interior o anel Heme, onde se aloca um átomo de Ferro. Então, é feita uma ligação reversível dessa hemoglobina com o oxigênio, e assim ela transporta o oxigênio para todo o organismo. Como eu falei, as células sanguíneas possuem tempo de vida e são renováveis, então essa imagem mostra o ciclo dos eritrócitos. 
Eles são formados na medula óssea, depois caem na circulação, onde ficam 120 dias, e aí os eritrócitos envelhecidos são fagocitados pelas células do sistema retículo-endotelial, no fígado e no baço. No catabolismo normal desses eritrócitos, o ferro e a globina, assim como outras proteínas dos eritrócitos, são reaproveitados. Então, esse ferro vai ser transportado pela proteína transferrina e estocado, ou então utilizado de acordo com a demanda do organismo. E já as proteínas, a globina por exemplo, vão ser quebradas em aminoácidos e alguns deles vão entrar para medula óssea para a formação de novas células sanguíneas. Já o grupamento heme será convertido em bilirrubina e será secretado na bile. 
Entendido isso, ou seja, um pouco da fisiologia e da formação das células sanguíneas, podemos começar a entender as causas da anemia. Elas podem ser divididas, basicamente, em 2 grandes grupos de causas: ou pela diminuição na produção de eritrócitos pela medula óssea ou por um aumento da destruição ou perda excessiva desses eritrócitos. Então pode ser por diminuição da sua produção ou por perda excessiva. 
Na diminuição da produção, ela pode ocorrer por uma doença da medula óssea, por exemplo leucemia; uma redução do hormônio eritropoietina, como eu falei, ele é importante para a transformação dos eritrócitos e isso pode ocorrer na insuficiência renal crônica, pois como dito esse hormônio é produzido, principalmente, nos rins. Em caso de doença inflamatória crônica, infecção, já não se tem mais só uma questão de diminuição de produção, mas também de aproveitamento, é mais complexo. Também por anormalidades genéticas, e por fim, por carência de nutrientes, que pode ser por ingestão inadequada ou até uma absorção inadequada do organismo. Entretanto, as vezes também pode ocorrer por uma necessitada aumentada do organismo, como por exemplo uma gestação (período gestacional) ou adolescência. Então, pode ocorrer uma carência do Ferro, da Vitamina B12 ou do Ácido Fólico. Então, essas deficiências, o suprimento inadequado desses nutrientes ou de fatores de crescimento, resulta na deficiência de células sanguíneas funcionais, inclusive os eritrócitos. 
Também pode ocorrer um aumento na destruição, como na anemia hemolítica, a pessoa pode ter um ciclo menstrual excessivo, uma hemorragia ou até mesmo uma hipermenorréia, úlceras hemorrágicas constantes, entre outros fatores de perda excessiva de eritrócitos. 
· Tipos de anemias
Então, de acordo com a causa, teremos os tipos de anemia. São diversos tipos, como já dito, e temos: Anemia Aplástica (ou Aplásica), que é aplasia de medula, como ocorre na leucemia, não vai ocorrer somente redução de eritrócitos mas de todos os componentes sanguíneos, ou seja, também os leucócitos e as plaquetas; Anemia Hemolítica, ocorre uma lise (quebra) excessiva dos eritrócitos; Anemia Falciforme, que é uma doença genética em que são formadas hemácias em forma de foice, então são defeituosas; a Talassemia, que é um defeito genético que leva a produção (síntese) inadequada de uma das cadeias da hemoglobina; Anemia Perniciosa, que em geral é uma doença autoimune, onde há a destruição das células parietais do estômago e essas células são importantes para a secreção do fator intrínseco, que é necessário para a absorção de B12, logo, causa uma anemia por deficiência da absorção da Vitamina B12. 
Também temos as anemias que são muito comuns, a Ferropriva, por deficiência de ferro, e a Megaloblástica, que pode ser ou deficiência de B12 ou por deficiência de Ácido Fólico. Vejam que há uma diferença entre anemia perniciosa e anemia megaloblástica por deficiência de B12. A perniciosa é quando ocorre uma deficiência na absorção de Vitamina B12, mas é porque não tem o fator intrínseco, que é um fator produzido no estômago e extremamente necessário para a absorção de B12, como veremos depois. Já na Megaloblástica, há uma deficiência da vitamina em si, e não do fator intrínseco. 
· Diagnóstico
Temos então o diagnóstico. Como eu falei, a correção terapêutica, o tratamento farmacológico, ele depende muito do diagnóstico diferencial da anemia. Esse diagnóstico será feito através da observação do quadro clínico e da avaliação de exames laboratoriais. No quadro clínico, vai haver sinais e sintomas relacionados a redução da hemoglobina e a característica de perda da sua função. Então vai haver a palidez cutânea, justamente pela redução da hemoglobina que dá essa cor ao sangue; taquicardia, o coração vai começar a bater acelerado para tentar suprir essa falta de oxigenação no organismo; dispneia, pelo mesmo motivo; cansaço, fraqueza, tontura, sonolência, todos relacionados a uma oxigenação inadequada. 
Em relação a avaliação laboratorial, temos principalmente o Hemograma Completo, que é o que vai definir,que vai caracterizar se a pessoa tem anemia. Além disso, tem outros itens no hemograma que são importantes para o Diagnóstico Diferencial e até para a solicitação de outros exames complementares. Como exames complementares, temos a Cinética do ferro; PCR e VHS, que são necessários para avaliar histórico inflamatório; Vitamina B12 e Ácido Fólico; Reticulócitos, que são eritrócitos ainda imaturos e a presença deles na circulação, de forma excessiva, não é comum. 
Quanto ao exame Hemograma Completo, ele dividido em Série Vermelha, Série Branca e Contagem de Plaquetas. Então, nessa série vermelha, ela fornece informações referentes a hemácia, hemoglobina e também outros índices. O leucograma vai fornecerem informações referentes aos leucócitos (série branca). E temos também a contagem de plaquetas. 
A série vermelha, além da contagem de eritrócitos e da concentração de hemoglobina, a série vermelha também fornece parâmetros complementares e esses parâmetros são muito importantes e úteis para permitir ver as alterações nas hemácias e assim ajudar a definir o tipo de anemia. Então, temos um índice chamado Hematócrito, ele representa o volume total de eritrócitos em um determinado volume de sangue. Então, dessa forma, ele é expresso em porcentagem e esse valor do hematócrito pode variar conforme uma variação da volemia, por exemplo, um paciente hiperdesidratado, queimado, ou que tenha um abuso de líquidos endovenosos. Já o Volume globular médio já vai falar sobre o tamanho do eritrócito, ou seja, o volume do eritrócito. E a concentração de hemoglobina globular média, é um parâmetro que avalia qual é a concentração de hemoglobina em cada eritrócito, e como a hemoglobina está relacionada a coloração do eritrócito, ela vai falar exatamente sobre isso, sobre a cor da hemácia. Logo, o volume globular fala sobre o tamanho e a concentração de hemoglobina globular média fala da coloração da hemácia. O índice de anisocitose mede a variação no tamanho dos eritrócitos, pois em uma condição normal os eritrócitos apresentam tamanho e forma que são bastante uniformes, e se houver variação nesse tamanho, esse índice é aumentado. 
Também é importante ver se há alterações na série branca e nas plaquetas, pois quando há alterações, ou seja, queda em eritrócitos, leucócitos e plaquetas, isso pode estar alertando para uma deficiência medular, uma doença na medula óssea. 
Além disso, o Hemograma Completo também faz uma avaliação bastante importante da morfologia celular, onde se pode avaliar coloração, tamanho, variação na forma das células. Então, aqui temos essa imagem das hemácias normais de tamanho e cor; aqui nessa imagem uma microcitose, onde há uma redução do tamanho e também da coloração dela; uma imagem com hemácias macrocíticas, ou seja, hemácias de tamanho grande; e nessa imagem aqui, essa hemácias tem uma coloração azul, isso resulta de uma reação com RNA, ou seja, ainda há a presença de células imaturas, de eritrócitos imaturos chamados Reticulócitos, que não são comuns na circulação, mostrando aí uma anemia com uma reatividade da medula óssea. 
Então, quanto a esses índices que eu acabei de apresentar, os eritrócitos podem ser classificados morfologicamente quanto ao tamanho em: Macrocíticos (tamanho grande); Microcíticos (tamanho pequeno); ou Normocíticos (tamanho normal). E quanto a cor, que por ser: Hipocrômica (coloração menos nos eritrócitos); Hipercrômica (coloração mais forte); e Normocrômica (coloração normal). 
Esses índices nos orientam quanto a provável causa da anemia. Em geral, as anemias que são Macrocíticas e Normo/Hipercrômica são as anemias Megaloblásticas, ou seja, aquelas por deficiência de Vitamina B12 ou Ácido Fólico. Já as anemias Microcíticas e Hipocrômicas, ou seja, são eritrócitos de tamanho pequeno e concentração de hemoglobina baixa, já nos indicam como provável anemia a Ferropriva ou Talassemia. E a normocítice e Normocrômica, ou seja, de tamanho e concentração de hemoglobina normais, pode ser típico da doença crônica, de anemia hemolítica e da aplasia de medula (anemia aplástica).
Além do hemograma completo, existem também os estudos de exames complementares e aí, pode-se pedir o Estudo do suprimento de ferro, composto pela variação de ferro sérico, ferritina, capacidade total de ligação ao ferro (TIBC), índice de saturação da transferrina; e outros pedidos como Ácido Fólico, contagem da Vitamina B12, Reticulócito e Homocisteína. Esses termos vão ser apresentados a vocês nas aulas de tratamento farmacológico das anemias ferroprivas e megaloblástica, e aí vocês vão entender esses exames complementares.
· Anemia por deficiência de ferro
Anemia Ferropriva — Como falado anteriormente para que ocorra a síntese adequada de eritrócitos (ou seja, eritropoese) há a necessidade do suprimento de alguns nutrientes, entre eles, o ferro. O ferro é muito importante na composição da hemoglobina e quando há deficiência deste mineral, especialmente em deficiências mais graves, ocorre a formação de eritrócitos pequenos e com a hemoglobina insuficiente, dando origem a chamada ANEMIA MICROCÍTICA HIPOCRÔMICA, como discutimos na aula anterior. 
Em condições normais as necessidades de ferro são determinadas pelas perdas fisiológicas obrigatórias e pelas necessidades que são impostas pelo crescimento. Então, como podemos observar nessa tabela, adultos e adolescentes do sexo feminino possuem uma necessidade maior de ferro, devido a perda de sangue pela menstruação. E também há uma outra fase da vida em que se aumenta essa necessidade de ferro, que seria a gestação, devido ao aumento do aporte sanguíneo, então também aumenta essa necessidade de ingestão diária de ferro. 
Quando ingerimos esse ferro dietético ou farmacológico, o organismo utiliza mecanismos para manter o equilíbrio desse ferro no corpo. Diferente de outros metais, o ferro é bem conservado no organismo para sua reutilização. Apenas temos uma pequena perda de ferro através da descamação de células da mucosa, da menstruação e de algumas outras perdas sanguíneas. Tirando essas perdas, o ferro é todo reutilizado dentro do organismo, como já mencionamos anteriormente ele é reaproveitado quando há queda dos eritrócitos, quando ocorre a fagocitose dele lá pelas células do retículo endoteliais. Dessa forma a homeostasia do ferro é mantida pela absorção intestinal e pelo armazenamento em repostas às necessidades do organismo. Com isso queremos dizer, que o equilíbrio do ferro será mantido de acordo com essa resposta às necessidades do organismo. Quando houver uma redução nos níveis de ferro na circulação, vai ter o momento da sua absorção e uma redução, por outro lado, do seu armazenamento. O oposto ocorre quando tem excesso de ferro no organismo, onde há uma redução na sua absorção e um aumento no seu armazenamento. Essa figura ilustra esse equilíbrio do ferro. O ferro dietético é absorvido no intestino, vai para a circulação. Na circulação, o ferro livre é extremamente toxico, então ele se liga a uma proteína chamada transferrina, que é a proteína que transporta o ferro pela circulação. A partir daí a transferrina será direcionada para onde for mais necessário, ela vai ser distribuída pelo organismo. Ela pode ir até o fígado onde vai levar esse ferro para o armazenamento, quando já tivermos uma quantidade grande de ferro circulando. Essa transferrina pode levar o ferro também para a medula óssea para formação de novos eritrócitos. Então aumentando a eritropoese vamos ter uma necessidade maior de ferro é a transferrina vai deslocar esse ferro para essa região.
O ferro normalmente é absorvido no duodeno e na porção proximal do jejuno, embora a parte mais distal do intestino também possa absorver o ferro se for necessário. Essa figura ilustra as células epiteliais do intestino, o lado esquerdo (lado das vilosidades) representa a luz da região intestinal e o outro lado representa o plasma. O ferro dietético pode ser de dois tipos, ferro heme e ferro não-heme. O ferro heme é aquele presente nos animais (alimentos de origem animal), lembram que eumostrei para vocês que o nosso ferro que está presente na hemoglobina é o ferro que fica dentro desse anel heme. Já o ferro não-heme é presente principalmente nos alimentos de origem vegetal (leguminosas, vegetais verdes escuros, e como exceção na gema de ovo). Esse ferro está presente na forme ferrosa e férrica, mas principalmente na férrica. O ferro heme é absorvido diretamente para dentro do enterócito através do transportador heme, já o ferro não-heme (o que está na forma férrica) precisa ser reduzido a ferro ferroso através de enzimas que estão presentes na membrana apical do enterócito e uma vez reduzido ele será transportado pelo transportador de mineiras divalentes do tipo 1. Esses ferros depois de serem absorvidos podem ter duas direções, ou eles podem ser transportados para o plasma, ou eles podem ser armazenados dentro do eritrócito na forma de ferritina. Então esse ferro vai se ligar a apoferritina e formar a ferritina. O ferro que não for armazenado nessa região, vai seguir para o plasma através da proteína transportadora chamada ferroportina 1, ela já está presente na membrana basal das células epiteliais. As proteínas que transportam o ferro da região apical para dentro do enterócito são proteínas diferentes das que transportam do enterócito para o plasma e ficam na região basal. A ferroportina transporte o ferro na forma ferrosa para dentro da circulação e ele é oxidado. O ferro foi reduzido de férrico para ferroso na luz e depois quando chega no plasma, é oxidado para ferro férrico, através de uma enzima hefaestina. Quando ele chega na circulação se liga a proteína de transporte do ferro, a transferrina. 
Existem alguns fatores que influenciam na absorção de ferro. 
1.	O tipo de ferro. Pode ser ferro heme, que é mais biodisponivel do que o ferro não-heme. O ferro heme tem até 35% de biodisponibilidade, enquanto o não-heme até 20%. Isso acontece porque o ferro heme já tem aquele transportador específico (o transportador de ferro heme) e o não-heme precisa se dissociar, ficar na forma livre antes de ser transportado pelo transportador de minerais divalentes. E além disso, ele precisa sofrer aquela ação enzima da forma férrica para a ferrosa. 
2.	Outro fator que interfere é a combinação de ferro com fitatos. Isso reduz a absorção desses ferros.
3.	A presença de ácido ascórbico e ácido clorídrico são importantes para melhorar a absorção do ferro. Eles deixam ele na forma mais estável, na forma ferrosa, facilitando assim sua absorção).
4.	A competição com outros minerais divalentes pode prejudicar a absorção do ferro não-heme, por ele depender do transportador de minerais divalentes que também transporta magnésio, cobre e outros minerais. 
5.	A absorção de ferro vai aumentar em resposta a presença de baixas reservas de ferro ou se houver um aumento das suas necessidades. É aquilo que discutimos em relação ao equilíbrio do ferro, quando há uma baixa reserva de ferro, uma necessidade aumentada dele, a absorção de ferro se torna mais proveitosa, o organismo aproveita mais essa absorção de ferro. E ele faz isso através de algumas proteínas, como a hepcidina por exemplo.
6.	A hepcidina é produzida no fígado, se liga a ferroportina (transportador que fica na membrana basal do enterocitos e ela é responsável pelo transporte do ferro que está dentro do enterócito para dentro da circulação, então ela ajuda na absorção do ferro) e desencadeia a sua internalização e destruição. Então ela inibe a liberação de ferro da célula epitelial do intestino para o sangue. Se as reservas de ferro já estiverem altas, essa hepcidina vai controlar a absorção do ferro. Se as reservas de ferro estiverem altas, a síntese dela no fígado será reduzida, afim de facilitar a absorção do ferro.
Uma vez que o ferro então foi absorvido, ele chega na circulação e se liga na transferrina. Na imagem, esses “barquinhos” marrons representam as transferrinas e os pontos verdes representam o ferro. O ferro chega ligado a transferrina, estava circulando, e a transferrina vai para as regiões onde houver maior necessidade dela. Ela se liga a receptores de transferrina presentes nas células e ela é transporta para dentro da célula por endocitose, onde ela vai liberar a molécula de ferro. A proteína transferrina será reaproveitada/reutilizada de volta para a circulação. Os receptores de transferrina podem estar presentes em maior quantidade nas células eritróides, células precursoras dos eritrócitos, da medula óssea. Ou os receptores de transferrina podem estar presentes em maior quantidade nos hepatócitos quando houver maior necessidade de armazenamento desse ferro. Então a transferrina vai se ligar ao receptor de transferrina, vai ocorrer a endocitose, a transferrina vai ser reaproveitada, o ferro vai ser ligar a apoferritina e formar a ferritina para ser armazenado, como acontece dentro dos enterocitos. A depleção das reservas de ferro e a anemia ferropriva estão associadas a algumas condições do organismo, que é justamente para melhorar o equilíbrio do ferro, aproveita-lo da melhor forma possível já que as reservas estão depledadas. Então no caso de uma anemia acontece um aumento na concentração sérica de transferrina, aumenta a quantidade de proteínas transferrinas circulantes. Além disso, há também um aumento na capacidade total de ligação do ferro a essa transferrina, ele tem uma facilidade de se ligar a ela. Mas vejam bem, existem aí uma quantidade maior de proteína transferrina circulante, entretanto há uma depleção das reservas de ferro, tem uma anemia ferropriva, a quantidade de ferro sérico está reduzida, então tenho mais transportadores, existe uma facilidade de ligação do ferro com o transportador, mas não tem ferro disponível. Então essas transferrinas ficam circulando no sangue, mas de forma não-saturada, ou seja, no caso da anemia ferropriva há uma redução na saturação dessas proteínas transportadoras, as transferrinas. Outra questão que acontece é a inibição na síntese de apoferritina (que vai se ligar ao ferro e formar a ferritina), então tem redução na síntese dessas proteínas ligadas ao armazenamento. Por outro lado, há um aumento da eritropoese, então há um aumento no número de receptores de transferrina justamente nas células eritróides da medula óssea. É uma redução na liberação da hepcidina hepática, que como foi explicado anteriormente inibe a absorção de ferro, então o organismo reduz a sua liberação afim de otimizar a situação do ferro. 
Trouxe essa tabela para lembrar você do diagnóstico diferencial da anemia ferropriva. Lembra que eu falei para vocês que além do hemograma completo, que vai detectar que tem anemia microcítica e hipocrômica quando tem uma deficiência de ferro, vai ter uma redução do volume globular médio e da concentração de hemoglobina globular média, em geral conforme for aumentando a deficiência, essas características vão acontecer. Percebendo essas características já se sabe que é provável que haja uma redução da presença de ferro sérico. Então são pedidos exames complementares em relação ao suprimento de ferro. O que é encontrado na anemia ferropriva nesse diagnóstico diferencial? Uma quantidade de ferro sérico baixa, no entanto com um aumento da capacidade total de ligação ao ferro. Isso resulta numa porcentagem baixa de índice de saturação da transferrina, a saturação de transferrina é calculada com o ferro sérico sobre a capacidade total de ligação ao ferro. Então com o ferro reduzido e a capacidade total de ligação ao ferro aumentada, a saturação de transferrina vai ficar baixa. Além disso, outra característica que pode ser encontrada na anemia ferropriva é o que os níveis de ferritina (proteína de armazenamento do ferro) podem estar baixos.
· Indicações para o uso de ferro 
Vamos ao tratamento farmacológico propriamente dito. 
O tratamento farmacológico é utilizado tanto para tratar quanto para prevenir a anemia ferropriva, os grupos que tem maior risco de apresentar anemia ferropriva são os lactentes, as gestantes, mulheres que tem um sangramento menstrual intenso., indivíduosque tem alguma infecção no trato gastrointestinal, uma doença inflamatória intestinal ou que tenha feito uma cirurgia para fazer ressecção de alguma região do intestino, especialmente a região de absorção do ferro. 
Também pode ocorrer deficiência de ferro quando há aumento das necessidades ou perda de ferro, isso acontece por exemplo com pacientes em hemodiálise ou que estão fazendo uso do hormônio eritropoietina. Lembram, aquele hormônio que estimula a eritropoiese. Então, aumentando a formação de eritrócitos através da medula óssea também há uma necessidade de aumentar o suprimento de ferro. Então sempre que possível, deve-se identificar a causa da anemia, para que possa corrigi-la e ser efetivo o tratamento para corrigir a deficiência e não acontecer mais. No caso de uma detecção de hemorragia, de um mioma, qualquer característica dessa, resolvendo a causa a anemia estaria resolvida. 
· Escolha da via de administração
Quanto à escolha da via de administração, a via oral é a via preferencial, isso se a absorção do ferro pelo trato gastrointestinal estiver normal. Então busque primeiro fazer uma tentativa com a via oral, ainda em alguns pacientes que tem alguma dificuldade com absorção, a via oral ainda sim é feita como uma tentativa, aí depois se não há sucesso passa para a via parenteal. 
A via parenteral será realizada naqueles indivíduos que não toleraram o ferro por via oral ou então por que não tiveram a resposta pela via oral e naqueles que tem uma má-absorção de ferro, que tenham feito uma ressecção do intestino, uma pós-gastrectomia, uma ressecção mais grave, aí vai para a via parenteral. 
· Tratamento - via oral 
Essa tabela mostra os principais compostos com ferro que estão disponíveis para terapia da Anemia Ferropriva (terapia oral). Aqui é apresentado a Ferripolimaltose, o Ferro quelato glicinato (também chamado de glicinato férrico) e temos aqui os sais ferrosos, dentre eles o principal é o sulfato ferroso, e inclusive o único encontrado na rede pública. 
A diferença é que os sais ferrosos têm na composição o ferro na forma ferrosa, já a Ferripolimaltose e o Ferro quelato glicinato, tem o ferro disponível na forma férrica. A gente tinha até discutido lá atrás que a forma ferrosa tem uma facilidade maior de absorção, ela precisa ser reduzida à forma férrica, e aí até mesmo por esse motivo, acreditava-se que a forma ferrosa do sulfato ferroso era a mais eficaz para o tratamento da anemia ferropriva. No entanto, outros estudos foram realizados, outras pesquisas foram realizadas e viram que o ferro férrico da Ferripolimaltose e do Glicinato férrico também eram tão eficazes quanto o sulfato ferroso no tratamento da anemia ferropriva. Isso porque, aqui no caso da Ferripolimaltose o ferro férrico está fazendo uma ligação não covalente com moléculas de maltose e já aqui no Ferro quelato glicinato, o ferro férrico faz ligações não covalentes com duas moléculas do aminoácido glicina. Tanto a glicina, quanto a maltose, protegem esse ferro férrico de interações com alimentos, com medicamentos e acaba facilitando a absorção que ocorre por meio de mecanismos específicos para absorção de polimaltose e de glicina. 
Então, foi visto que a absorção pode até ser mais lenta, mas é eficaz e acaba sendo também medicamentos muito efetivos para anemia ferropriva. 
Nesta tabela também é importante destacar que estes compostos com ferro são muitas das vezes apresentados na embalagem com o peso em miligramas do composto de ferro total, mas quando vai fazer a prescrição do ferro farmacológico, o que é levado em consideração para a dose é a quantidade em miligramas de ferro elementar, ou seja, de ferro isolado desse composto com ferro. Então, por exemplo, a Ferripolimaltose (o composto do ferro + a maltose) tem 333mg, mas se extrair o ferro e isolar, ele tem apenas 100mg. Essa dose gera apenas 100 mg de ferro elementar, e é essa quantidade que é levada em consideração para fazer a prescrição. Alguns laboratórios colocam como ferro elementar, outros laboratórios colocam em sua embalagem o composto, o peso do composto com o ferro, isso deve ser observado para fazer a prescrição. 
Aqui, alguns estudos, algumas pesquisas que foram feitas para comparar os sais ferrosos com os outros compostos que não possuem o ferro ferroso em sua composição, e aí foram avaliadas várias características farmacológicas. 
Absorção: Como eu falei, esses compostos com Ferripolimaltose terão uma absorção mais lenta, terá uma difusão ativa de acordo com a molécula, com o mecanismo específico de transporte dessa molécula com o qual o ferro está ligado. Já os sais ferrosos vão ser absorvidos de acordo com todo aquele mecanismo que eu já mostrei para vocês anteriormente. 
Administração: A administração dos sais ferrosos deve ser feita em jejum, lembra que eu falei que vários fatores interferem na absorção do ferro, que competem com os transportadores de ferro? Então, esses sais ferrosos estão sujeitos, assim como o ferro dietético a todas essas interações, então eles devem ser ingeridos em jejum. Já a Ferripolimaltose, pode ser administrada durante ou após a refeição, e nesse caso como o ferro férrico está protegido por essa molécula de maltose, não sore interações com medicamentos ou com alimentos. 
Eficácia: Como eu falei anteriormente, a eficácia de ambos é elevada, tem um sucesso para tratar a anemia. 
Frequência de efeitos adversos: A frequência de efeitos adversos (depois vou falar melhor disso) é maior nos sais ferrosos, pois acredita-se que essas moléculas que protegem o ferro férrico também protegem a mucosa do trato gastrointestinal de sofrer a irritação causada pelo ferro. 
Estresse oxidativo nas células da mucosa do trato gastrointestinal: Então foi visto que o estresse oxidativo das células da mucosa do trato gastrointestinal não ocorre quando é ingerida a Ferripolimaltose e pelo contrário, já é presente na ingestão dos sais ferrosos. 
Mancha nos dentes: Os sais ferrosos levam a manchas nos dentes. 
Tolerância e adesão ao tratamento: Acaba que os indivíduos têm menor tolerância e consequentemente menor adesão ao tratamento, quando comparada a Ferripolimaltose. Justamente porque tem uma maior frequência de efeitos adversos, tem o problema da mancha nos dentes, precisa ser tomada em jejum o que causa maior dificuldade, então é um medicamento mais complexo, que causa uma menor adesão do tratamento. 
· Dose terapêutica de ferro elementar
Então, quanto à dose terapêutica do ferro, como eu falei anteriormente, o que deve ser considerado para a dose é a quantidade de ferro elementar presente no composto com ferro. Para tratar a anemia ferropriva é recomendado 3mg a 5 mg/ Kg/ dia que deve ser fracionada em três vezes ao dia. Esse fracionamento é extremamente importante para evitar os efeitos adversos no trato gastrointestinal, aqueles efeitos irritantes do ferro na mucosa do intestino. 
Em geral, doses superiores a 200mg/dia para adultos e 60 mg/dia para crianças não são recomendadas, mas em situações mais graves pode ser administrada até 300mg/dia e sempre fazendo intervalos entre as doses para tentar minimizar os efeitos adversos.
Eu falei para vocês das doses que podem ser utilizadas na anemia ferropriva bem estabelecida com alterações hematológicas, presença de microcitose. Mas o ferro medicamentoso também é usado para casos mais leves, há situações em que a hemoglobina já se encontra reduzida, mas ainda não há alterações hematológicas. Então, o indivíduo já apresenta um ferro sérico reduzido, já começa a ter uma redução da reserva de ferro no organismo, então uma redução da ferritina, mas ainda não chega a apresentar alterações hematológicas, aí é um início de anemia. 
Então, o ferro medicamentoso também pode ser utilizado nessa situação em doses mais modestas, de 15 a 60 mg de ferro elementar por dia, que também é uma dose utilizada para prevenção da anemia. Aqui, mais uma vez destacando em negrito: ferro elementar. 60 mg de ferro elementar significa em torno de 200 a 300 mg de composto de ferro, ainda depende do composto.Portanto é importante ficar atento, porque são 60 mg do ferro isolado. 
Para profilaxia, segundo o Ministério da Saúde, dever ser feito em crianças de 6 a 24 meses 1mg de ferro elementar/ Kg, isso deve ser feito diariamente. Na gestante deve ser feito 30 a 60 mg de ferro elementar por dia até o final da gestação, e também é feito no pós-parto ou aborto 40 mg de fero elementar/dia até o terceiro mês do pós-parto ou do aborto. 
A nutricionista pode prescrever para adultos doses de 60 mg de ferro elementar/dia, lactentes até o limite de 15 mg e para crianças até o limite de 50 mg/dia. 
Essas são consideradas doses seguras, então o profissional nutricionista pode prescrever. Nós vamos conversar um pouco depois sobre isso, vou enviar para vocês uma aula sobre essas resoluções, que a atualização dessas resoluções do Conselho Federal de Nutrição sobre a questão das doses que o nutricionista pode prescrever. 
· Eficiência da ferroterapia oral
Uma vez que é feito esse tratamento, uma vez que se inicia o tratamento da anemia ferropriva é feito após 3 a 4 semanas do início do tratamento um novo exame laboratorial, um novo hemograma, e aí se tiver um aumento de aproximadamente 2g/dl na concentração de hemoglobina, esse tratamento está sendo eficaz. Uma vez que foi avaliado que o tratamento está sendo eficaz e a resposta for positiva, o tratamento deve ser continuado até que ocorra a normalização da hemoglobina. Então vão ser repetidos os exames cerca de 1 a 2 meses depois para ver se normalizou a hemoglobina, e uma vez normalizada ainda será utilizada a ferroterapia oral por mais alguns meses para que ocorra a reposição das reservas de ferro, geralmente elas estão baixas na anemia e já foram utilizadas, então devem ser repostas até então para que possa se encerrar esse tratamento. 
Caso repita o exame após 4 semanas do início do tratamento e não tenha aumento significativo da hemoglobina, e a resposta então for negativa, o que deve ser feito é investigar adesão do paciente ao tratamento, avaliar se está havendo alguma interação medicamentosa, se o indivíduo está tendo alguma fonte de sangramento contínuo, se está tendo alguma doença inflamatória, uma doença inflamatória afeta a absorção e todos aqueles mecanismos de equilíbrio do ferro. E não havendo nenhuma explicação, deve-se considerar a avaliação da capacidade desse paciente absorver o ferro, ou então modificar a fórmula oral, por exemplo, ele está fazendo uso da forma ferrosa que é a que tem mais efeitos adversos, tenta passar então para a forma férrica, um composto como a Ferripolimaltose, por exemplo. Não havendo resultado nisso, pode-se mudar a via de administração para a via parenteral, injetável. 
Quanto aos efeitos adversos, são efeitos que fazem inclusive com que as pessoas abandonem o tratamento. Os efeitos ocorrem mais com o sulfato ferroso, e inclui náuseas, pirose, epigastralgia, constipação ou o oposto diarreia, fezes escuras e mancha nos dentes, sendo que esses efeitos adversos acontecem em maior proporção com o sulfato ferroso, não que não aconteça com ferripolimaltose, porém é mais presente com o sulfato ferroso. E o sulfato ferroso também possui a chance de interações com alimentos e interações medicamentosas, com antiácidos, tetraciclinas, hormônios tireoidianos e anticoncepcionais. 
· Produtos por via IM ou IV
Quanto a via parenteral, existem produtos aí por via intramuscular ou via intravenosa, como a Ferrodextrana (hidróxido férrico + dextrana), complexo ferro-sacarose e complexo de gliconato sódico de ferro. Podem ocorrer reações adversas na via parenteral desde reações menores até reações anafiláticas. Então por esse motivo a enfermagem, antes de fazer a infusão com ferro parenteral, faz o teste para avaliar o risco de uma reação de hipersensibilidade. Então ela dilui um pouquinho do ferro, ou coloca uma pequena quantidade bem diluída, faz um pouco dessa infusão, observa o paciente por meia hora, e estando tudo bem ela pode prosseguir com o tratamento. 
O paciente que faz a via parenteral precisa deve ter uma monitoração periódica bem cuidadosa para que se evite a toxicidade pelo ferro. Os pacientes que estiverem fazendo uso da via parenteral não podem usar o ferro por via oral, até porque o ferro por via oral não será aproveitado. 
· Toxicidade aguda do ferro
No caso de ter uma toxicidade do ferro, é feito um tratamento para reverter. Essa intoxicação aguda do ferro é mais observada em crianças que ingerem acidentalmente vários comprimidos de ferro, esse comprimido de ferro parece uma bala, tem a cor de chocolate e é mastigável sendo atrativo para as crianças. Hoje em dia os laboratórios estão fazendo uma embalagem que tenha mais proteção. 
Os sintomas podem ser bem graves, gastroenterite necrosante, vômito, dor abdominal, diarreia sanguinolenta, seguido de choque, letargia e dispneia. Pode levar até uma acidose metabólica grave, coma e morte. 
O tratamento para o caso de uma toxicidade aguda de ferro se trata de uma irrigação intestinal completa assim como a infusão da desferroxamina parenteral, como o nome já diz “desferroxamina” esse medicamento vai ajudar a tirar o ferro do organismo, porque ele atua como potente quelante do ferro, não só do ferro, mas de qualquer outro mineral divalente. Então ele se liga a esses minerais divalentes e quelam eliminando-os na urina ou nas fezes. Esse medicamento quela o ferro que está presente na ferritina e aquele ferro que está circulando livremente, que está na circulação sanguínea de forma livre. E como eu falei anteriormente, o ferro na forma livre é bastante tóxico para o organismo, e no caso de uma pessoa ingerir uma grande quantidade, esse ferro vai ficar disponível na forma livre. 
· Terapia farmacológico das anemias megaloblásticas
Diferente da anemia ferropriva, onde são produzidos eritrócitos de volume pequeno, que são aqueles eritrócitos microcíticos (hemácias microcíticas), na anemia megaloblástica o indivíduo vai apresentar redução da hemoglobina, caracterizando a anemia, porém as hemácias vão ter volume maior. Isso, é justamente o oposto da anemia ferropriva, e essa manifestação clínica de anemia megaloblástica (redução da hemoglobina, mas volume da hemácia maior), é uma característica da deficiência de 2 vitaminas: ou da B12 ou do Ácido Fólico. Ou seja, a ausência dessas 2 vitaminas vai causar a mesma manifestação clínica. Isso se dá pois ambas são necessárias para a síntese de DNA, e consequentemente, para a proliferação celular, isso não só para a hematopoiese, mas para qualquer outro tecido onde ocorra proliferação celular. Assim, a deficiência de B12 ou Ácido Fólico vai levar a hematopoiese megaloblástica, ou seja, a formação de células sanguíneas com aumento de volume, além de formar eritrócitos, hemácias, defeituosas, que vão ficar grandes. 
Em relação aos achados clínicos que podem acontecer na anemia megaloblástica, além da anemia macrocítica, ela também pode estar associada a leucopenia, uma redução de leucócitos, ou a uma redução das plaquetas. Isso porque, como essas vitaminas são necessárias para a proliferação celular como um todo, toda a hematopoiese vai estar prejudicada, não somente a formação de eritrócitos. Então, esse é um achado clínico comum para as duas deficiências, de B12 e Ácido fólico (anemia macrocítica, com leucopenia e redução de plaquetas). Mas, vamos destacar (e essa informação vai ser importante para essa aula), que a deficiência de Vitamina B12 provoca uma síndrome neurológica e isso não é observado na deficiência de Ácido Fólico. Logo, vejamos: a deficiência de B12 e Ácido Fólico provocam anemia, mas somente a deficiência de B12 provoca síndrome neurológica, bem característica da ausência dessa vitamina.
Porque a ausência dessas vitaminas produz a mesma anemia, as mesmas características? Isso acontece, pois, essas duas vitaminas participam, de forma inter-relacionadas, na mesma via. Então, são duas vitaminas que trabalham em conjunto dentro do organismo, e especialmente trabalham em conjunto no Ciclo do Ácido Fólico. Esse clicoé importante para a formação de purinas e, também para a formação do Timidilato, que são importantes para síntese de DNA e consequente proliferação celular. 
De que forma elas trabalham interligadas? Tenho o ciclo, essa via, e acoplada a ela temos a Vitamina B12, exercendo aqui suas outras funções. O que acontece é que os folatos dietéticos, para conseguirem entrar no ciclo do Ácido Fólico, vão precisar da Vitamina B12. Ou seja, a B12 (Cobalamina) vai desmetilar o principal folato dietético (N5-metiltetraidrofolato), ela vai desmetilar e transferir esse metil para a Homocisteína, formando então o aminoácido Metionina. E quando a Vitamina B12 desmetila o folato dietético, ela leva a formação da substância Tetraidrofolato. Ele serve como cofator para formação de outras moléculas importantes (vai levar a formação de purinas e o timidilato, que são importantes para a síntese de DNA). Então, quando não ocorre esse ciclo (ele é interrompido), a síntese de DNA é prejudicada, principalmente a parte de replicação, da divisão celular. Logo, as células vão amadurecendo, aumentando seu tamanho, mas elas não conseguem se dividir, então vão formando células de volume maior e elas são defeituosas, acabam morrendo na medula óssea. Percebam então, que para que ocorra a síntese de DNA, precisou tanto da Vitamina B12, como dos folatos dietéticos. Relembrando: temos os folatos dietéticos, e o principal deles é o Metiltetraidrofolato, ele vai precisar da Vitamina B12 para formar o Tetraidrofolato, que por sua vez vai formar as substâncias necessárias para a síntese de DNA. Logo, a Vitamina B12 vai desmetilar esse folato, formando a Metilcobalamina, doando esse metil para a homocisteína e formando a Metionina. Então, são 2 coisas que acontecem importantes, que são dependentes desse trabalho em conjunto da Vitamina B12 e B9, sendo elas a síntese de DNA e a transformação da Homocisteína em Metionina (são essas 2 coisas que são importantes). 
E o que acontece se faltar a Vitamina B12? Se faltar a Vitamina B12, o principal folato dietético não vai ser desmetilado, ele não vai formar o tetraidrofolato, que deveria entrar nesse ciclo e ser percursor de substâncias importantes para a síntese de DNA. Então, sem a Vitamina B12, ele não entra nesse ciclo. Além de não haver a formação da síntese de DNA, a Homocisteína (até mesmo sem ácido fólico, eles funcionam de forma dependente), a homocisteína vai se acumular dentro do organismo, pois não há B12 para desmetilar o folato dietético. Caso falte o folato, também não adianta ter a Vitamina B12. Assim, vai haver o acúmulo da Homocisteína no organismo. Essa Hiper-homocisteinemia, esse quadro, ele leva a manifestações neurológicas, pois a alta concentração de Homocisteína no organismo é neurotóxica, além de também ser tóxica para o sistema vascular. Logo, a ausência dessas vitaminas (B12 e B9) também vai ser prejudicial para os vasos. 
Tendo em vista que as ausências dessas 2 vitaminas produzem a mesma anemia, isso pode levar a pensar que, em caso de anemia megaloblástica, podemos administrar uma vitamina ou outra (B12 ou B9) e isso corrigiria a anemia. E é com isso que temos que ter muito cuidado e vamos explicar o pq. Se atentem que muitas vezes o Ácido Fólico é usado como sinônimo dos folatos dietéticos, mas são nomenclaturas diferentes. Na verdade, o Ácido Fólico é um composto oxidado, ele é um composto sintético, medicamentoso, e ele não é encontrado nessa forma oxidada em alimentos em concentrações significativas. As formas encontradas em alimentos são os folatos, que são as formas reduzidas. Nesse sentido, ao Ácido Fólico nos referimos a forma sintética, que é o Ácido Piteroilglutâmico, e os Folatos são os Teteroilglutamatos e todos os outros compostos derivados dele. Então, são diversos e entre os principais folatos dietéticos temos o Metiltetraidrofolato. 
Logo, voltando: quando o paciente apresenta anemia megaloblástica por deficiência, por exemplo, de Vitamina B12, e é administrado nesse paciente o Ácido Fólico medicamentoso, ele vai ter uma recuperação da anemia, mas por outro lado vai ter manifestações neurológicas. Então, se o Ácido Fólico for administrado em um paciente que tem anemia por carência de B12, ele vai acabar mascarando essa anemia, pois em parte ele vai resolver, mas vai permitir que depois de um longo prazo aconteça manifestações neurológicas. Por que isso? O ácido fólico sintético, o medicamentoso, diferente dos folatos dietéticos consegue entrar no ciclo do ácido fólico sem ajuda da vitamina B12, ele sofre ação de uma enzima no interior da célula, a folato redutase, novamente sofre ação de enzima e forma o tetrahidrofolato, que é o tal precursor importante para formação de purinas, timidilato e síntese de DNA. Então, ele entrou sem a presença da vitamina B12, só que por outro lado se o indivíduo tiver a deficiência de B12, ele não vai estar transformando a homocisteína em metionina, ou seja, ele vai acumular homocisteína no organismo. Então, quando a pessoa está com deficiência de B12, ela tem esse quadro de hiper-homocisteinemia, que é neurotóxica. Além disso, independente disso, a vitamina B12 é importante para a formação da baía de mielina. Não tendo B12, também vão ocorrer neuropatias relacionadas a má formação da mielina. É muito importante ter esse cuidado, não pode se administrar o ácido fólico quando a deficiência for de vitamina B12, enquanto houver. 
Uma vez estabelecido o diagnóstico de anemia megaloblástica é necessário determinar se a causa reside na deficiência de vitamina B12 ou na de ácido fólico, vocês viram a importância de se determinar de onde vem a anemia. Em geral, isso pode ser determinado pela dosagem dos níveis séricos da vitamina.
Aqui temos novamente aquele quadrinho do diagnóstico diferencial de anemias megaloblásticas. Tanto a deficiência de ácido fólico, quanto a de vitamina B12, vão levar a redução da hemoglobina, a anemia, com macrocitose, anemia macrocítica. Para determinar qual é a causa da anemia megaloblástica é feita a avaliação dos níveis séricos da vitamina. Se tiver reduzido o ácido fólico sérico é deficiência de ácido fólico. Ou pode ocorrer uma redução da cobalamina sérica, acompanhada muitas vezes de um aumento da homocisteína sérica (então esse exame também pode ser solicitado). A redução dos folatos dietéticos também podem levar a um aumento da homocisteína, como já falei, a vitamina B12 e os folatos dietéticos trabalham em conjunto para formação da metionina a partir da homocisteína. Na ausência de vitamina B12 ocorrem as manifestações neurológicas, que não são nem somente devidas ao excesso de homocisteína, que são neurotoxicas, mas também pela questão que eu falei da formação da mielina. Pode levar a parestesia (formigamento) em mãos e pés, má coordenação muscular. Então é algo que começa perifericamente e avançando o quadro, permanecendo a deficiência de B12, isso vai começando a atingir nível central, vai dificultando a memória, vai levando a alucinações. A homocisteína em grandes quantidades também é neurotóxica, como já falei, pode levar a distúrbios neurocognitivos, relacionados também a memória. 
A desoxiadenosilcobalamina e a metilcobalamina são as formas ativas da vitamina, enquanto a cianocobalamina e a hidroxocobalamina são encontradas em alimentos e são convertidas no organismo nas formas ativas. As necessidades diárias da vitamina B12 encontrada nos alimentos é de apenas 2mcg/dia, as necessidades são baixas porque a vitamina B12 é muito bem armazenada no fígado e somente pequenas quantidades são perdidas nas fezes e urina. O corpo tem uma capacidade bem grande de armazenar essa vitamina. E as fontes dietéticas são fontes animais, como as carnes, os ovos e os laticínios.
Como funciona a absorção e o transporte da vitamina B12? A vitamina B12 quando é ingerida, representada na figura pelos triângulos roxinhos, e entra no estômago, encontra o chamado fator intrínseco. Esse fator intrínseco são moléculas produzidas pelas células parietais do estômago. A vitamina B12 no estômago se liga e formaum complexo com o fator intrínseco. Esse complexo B12 com fator intrínseco vai para o intestino delgado, quando chega na região terminal, a região do íleo, há ali nas células o receptor do fator intrínseco, dessa forma a vitamina B12 vai ser absorvida pelas células do intestino nessa região do íleo. Uma vez que ela for absorvida vai cair na circulação mesentérica e vai ser transportada má circulação pela proteína transcobalamina II, é a molécula de transporte da vitamina B12. E aí elas vão fluir, a vitamina B12 vai ficar na circulação junto com esse complexo e será levada para os órgãos, inclusive para o fígado, onde seu excesso pode ser armazenado. Um adulto médio possui um compartimento de reserva total de vitamina B12 de 3000 a 5000 mcg. Então é uma quantidade bem alta. 
As causas de deficiência de vitamina B12. Pode acontecer por ingestão inadequada, no caso de indivíduos vegetativos estritos (não consomem absolutamente nenhum produto de origem animal). Ou então pela diminuição da absorção, que pode ser por dois motivos, devido à falta de fator intrínseco (o indivíduo fez uma gastrectomia, por exemplo) ou tem uma doença autoimune que destrói as células parietais do estômago, levando a ausência da síntese do fator intrínseco, que é a chamada anemia perniciosa, diferente da anemia megaloblástica. Ou devido a uma perda do mecanismo específico de absorção no íleo distal, então ressecções intestinais, doença de Crohn, que é muito comum atingir a região do íleo. Esses pacientes então terão dificuldade de absorver a vitamina B12, levando a anemia. Outros casos como o uso de metformina e também o alcoolismo, dificultam a absorção.
O tratamento. A escolha da via de administração da vitamina B12 vai ser feita de acordo com a causa. Pode ser por via enteral, onde temos a opção oral e sublingual (que está sendo cada vez mais utilizada no Brasil). Ou por via parenteral. Então a via parenteral vai ser nos casos de insuficiência dietética, onde o paciente não apresenta nenhuma deficiência de absorção e a deficiência dele é causada por insuficiência dietética e ele pode fazer o uso da vitamina B12 por via oral. Também poderia usar sublingual nesses casos. A via parenteral é usada nos casos de má absorção, não por insuficiência dietética, mas porque aquele indivíduo tem dificuldade de absorver a vitamina porque falta fator intrínseco ou porque ele perdeu os transportadores da vitamina na região do íleo. E nesse caso são necessárias injeções parenterais de vitamina B12 para o tratamento. E aí que entramos com a via sublingual. A via sublingual também pode ser uma opção para casos de má absorção, como vocês aprenderam na aula de vias de administração na parte de farmacocinética, essa via consegue desviar do trato gastrointestinal, então o medicamento é absorvido embaixo da língua, cai na veia cava superior e vai atingir a circulação sistêmica, vai fugir do metabolismo de primeira passagem, do estômago, da região do íleo. Então é uma opção para alguns medicamentos, e a vitamina B12 pode ser administrada pela via sublingual. É uma opção bem interessante para que os pacientes possam evitar essas injeções, que podem ser bem dolorosas. 
· Tratamento – Via enteral
Quanto a via enteral (pode ser tanto por oral ou sublingual) a dose pode ser dada de 5 mcg a 2.000 mcg por dia dependendo da deficiência, o tratamento costuma ser prolongado e em alguns casos vai durar mais de 5 meses. A prescrição diária pelo nutricionista pode acontecer até 1.000 mcg por dia para adultos, para lactentes o limite é de 500 mcg, e nas crianças o limite é de 1.000 mcg. Se for uma situação que haja necessidade de mais de 1.000 mcg, nesse caso a prescrição será médica, uma deficiência mais grave, urgente, aqueles que não respondem com doses menores.
Para complementação alimentar, não uma questão de anemia, mas para complementar a alimentação, deve ser prescrito para um paciente vegetariano estrito apenas 10 mcg diários da vitamina B12, podendo atingir até 1.000 mcg por dia conforme acompanhamento laboratorial, então inicialmente pode começar com uma dose maior, vai depender do que foi mostrado no exame e aí depois que estabelece, pode ficar com doses menores diárias. No caso do vegetariano estrito pode ser por via oral, sem problemas porque provavelmente não há problema com absorção. Pode-se aplicar a mesma posologia a indivíduos ovolacto e lactovegetarianos, assim como ás pessoas que não são vegetarianas e tenham a necessidade dessa complementação alimentar.
· Via parenteral
Já na via parenteral, os fármacos, como eu falei, são administrados via Intramuscular (IM), a cianocobalamina é que é administrada, e é feita terapia de 1.000 microgramas ou 5.000 microgramas por via intramuscular até que ocorra a normalização do hemograma, a dose de manutenção também é feita depois uma vez ao mês, porque as pessoas com anemia perniciosa ou com gastrectomia, precisam fazer de forma contínua, uma vez por mês.
Entramos então na anemia por deficiência de ácido fólico.
· Ácido fólico
A necessidade de ácido fólico é maior do que de vitamina B12, é de 150 a 600 mcg por dia, (mesmo estando escrito ácido fólico no slide) aqui estou falando da necessidade dos folatos dietéticos, variando conforme a fase da vida. 400 mcg por dia em adultos, crianças 150 mcg/dia, gestantes precisam de uma quantidade maior.
Os folatos são excretados na urina e nas fezes e também são destruídos por catabolismo, a vitamina B12 como eu falei, não precisa de uma necessidade diária tão grande porque tem pouca perda dela no organismo e ela é muito bem armazenada. Já os folatos não, eles não são muito bem armazenados no organismo, são armazenados, mas não tão bem quanto a vitamina B12, sendo assim, eles têm mais perda.
Como fontes dietéticas temos aí fonte vegetal, origem animal, e nos vegetais folhosos. Destaquei até o espinafre porque o nome folato veio da descoberta da vitamina B9 no espinafre. Então folato vem de folium, folhas. A deficiência de folato não causa somente anemia, é muito importante, tem um problema que ultrapassa a anemia porque está associada às malformações congênitas em recém-nascidos (anencefalia, espinha bífida).
· Absorção dos folatos dietéticos
Como ocorre a absorção dos folatos dietéticos (não ácido fólico, folatos)? Os folatos dietéticos estão presentes nos alimentos na forma de poliglutamato, sendo que eles só são absorvidos na forma de monoglutamato, então para isso, na borda em escova do intestino existem enzimas, que são as folato-conjugases, elas vão hidrolisar esse poliglutamato formando os monoglutamatos, e aí esses monoglutamatos vão se ligar a carreadores que vão transportar o folato de forma ativa para dentro dos enterócitos, isso ocorre na região proximal do intestino.
O ácido fólico (não mais folatos) não tem necessidade dessas enzimas e em maior quantidade eles podem ser absorvidos não só com a parte proximal do intestino, mas até em outras regiões. Então vejamos melhor como acontece:
O folato dietético está na forma de poliglutamato, e é mais comumente na forma de poliglutamato de N-metiltetraidrofolato, então lá no intestino, na porção proximal do jejuno terá uma enzima na borda em escova que vai hidrolisar o poliglutamato em monoglutamato, então o monoglutamato vai ser transportado de forma ativa para dentro dos enterócitos, depois ele vai cair na circulação e quando chegar lá no interior das células, o metiltetraidrofolato vai sofrer ação da vitamina B12 e formará o tetraidrofolato.
Já o ácido fólico medicamentoso, que é o ácido fólico sintético (ácido pteroil-L-glutâmico) não precisa dessa enzima, já atravessa direto, é absorvido diretamente e no interior da célula, ele sofrerá ação da folato redutase 2 vezes, levando a formação do tetraidrofolato, sem a necessidade da vitamina B12. Então, o ácido fólico medicamentoso tem uma outra via de formar o tetraidrofolato. Diferente dos folatos dietéticos que precisam da B12.
· Causas da deficiência de ácido fólico
A deficiência de ácido fólico é causada pela ingestão inadequada de folato, podeser causada pelo alcoolismo porque o álcool impede a reabsorção dos folatos, o folato é excretado na urina e na bile, quando é excretado na bile ele cai na circulação entero-hepática, cai no intestino e assim vai conseguir ser reabsorvido novamente, mas o alcoolismo interfere nessa reabsorção. A deficiência pode acontecer também por síndrome de má absorção na região proximal do jejuno e também por drogas que interferem na absorção ou no metabolismo do folato. Por exemplo, pessoas que têm artrite e usam muito o medicamento metotrexato, também pessoas com casos de psoríase mais graves e usam medicamentos que interferem na absorção do folato.
Pode ocorrer deficiência também, por aumento da demanda, no caso pacientes que estão fazendo diálise, que tem anemia hemolítica e mulheres grávidas que vão ter uma necessidade maior que aquele ciclo do ácido fólico aconteça.
· Tratamento
O tratamento geralmente pode ser feito por administração parenteral, mas geralmente o ácido fólico é bem absorvido por via oral mesmo em síndromes de má absorção. Isso porque quando em maiores quantidades não só a região proximal do intestino absorve o ácido fólico, mas também as outras regiões.
O tratamento por via oral, no caso de anemia megaloblástica, pode ser feito com doses de 1 a 5 miligramas por dia, de 1.000 microgramas a 5.000 microgramas por dia, até que ocorra a regressão do quadro, sendo que a dose máxima não deve ultrapassar 15 miligramas. Tem alguns estudos que dizem que doses acima de 1.000 microgramas ou 1 miligrama já não são muito bem aproveitadas pelo organismo, isso porque será uma quantidade muito grande e vai ocorrer a excreção urinária.
Em pacientes de alto risco, (como o foco da aula é a anemia megaloblástica) o ácido fólico também é indicado para pacientes de alto risco, e também na questão das gestantes para ocorrer o fechamento do tubo neural. Os nutricionistas podem prescrever com segurança até 1 miligrama por dia, que são 1000 microgramas por dia, é uma forma segura e não há necessidade da prescrição médica. Muito importante isso: a contraindicação desse ácido fólico vai ocorrer na deficiência de B12, e eu coloquei anemia perniciosa porque se a questão for anemia perniciosa, o ácido fólico oral não vai ser absorvido, isso porque não vai ter a presença do fator intrínseco para absorver. E no caso de deficiência de B12 é contraindicado a suplementação, o tratamento medicamentoso com o ácido fólico, pois se o indivíduo tiver a deficiência de B12 o ácido fólico vai mascarar a anemia causada pela B12 e ele vai permitir, por outro lado, que os outros sintomas da deficiência de B12 possam progredir.