Acromegalia: Causas, Sintomas e Diagnóstico

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Endocrinologia
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Na acromegalia, temos as extremidades bem aumentadas. (Curiosidade: Shrek foi inspirado num acromegálico). Para falar de acromegalia, precisamos falar de GH, presente na hipófise anterior, cuja secreção é estimulada pelo GHRH no hipotálamo e quem inibe é a somatostatina. Esse GH é liberado junto com o GHPB (proteína de ligação do GH sérico), que é o transportador e, a nível de fígado, vai se transformar em IGF-1, responsável pelo crescimento das cartilagens, dos ossos, dos músculos.ACROMEGALIA
Quem libera o hormônio do crescimento (GH)? 
O sono, uma vez que é durante esse período que acontece o pico de GH (sono-REM), e os exercícios físicos.
Lembrar que o GH é um hormônio hiperglicemiante, e, quando temos uma hipoglicemia, os hormônios contrarreguladores (glucagon, catecolaminas, GH, cortisol) são secretados.
Quem é que diminui hormônio de crescimento?
Obesidade, β-adrenérgicos, glicocorticoides (crianças que têm crises de asma frequentes, seja ela de origem alérgica ou não, e tomam muito corticoide). 
Acromegalia, diferentemente da hiperprolactinemia, é uma doença insidiosa. Diferente de todas as outras doenças endócrinas, tem incidêndia equivalente em ambos os sexos. A idade ao diagnóstico é, em média, 40 a 50 anos.
É uma doença sistêmica, crônica, debilitante, decorrente da hipersecreção do hormônio de crescimento e, consequentemente, do IGF-1.
Se o indivíduo tiver um tumor produtor desse hormônio de crescimento antes do fechamento epífises, ele será GIGANTE. Se isso acontecer após o fechamento, ele será ACROMEGÁLICO.
Quais são as condições clínicas associadas a acromegalia?
Esses pacientes têm edemas de tecidos moles, de forma que, muitas vezes, quem se atenta para esse diagnóstico são os dentistas, que visualizam um espaçamento dentário muito grande. Têm cardiopatias, arritmias cardíacas, hipertensão sistólica. Muito comum o paciente acromegálico ter uma prevalência maior de pólipos colônicos (sugerir/indicar colonoscopias anuais e, até mesmo, semestrais).
Artralgia e artrites, síndrome do túnel do carpo (compressão do n. mediano), aumento do número dos calçados (não é comum encontrar paciente que já saiu da puberdade, mas continua crescendo), skin tags (lesões cutâneas), sudorese, apneia do sono (por causa da macroglossia), diabetes (excesso de GH leva a resistência à ação de insulina).
Muitos pacientes são encaminhados ao endocrinologista não pela suspeita de acromegalia, mas pela ocorrência de diabetes secundária.
O retardo no diagnóstico da acromegalia dura cerca de 9 anos, de modo que, quando esse é confirmado, o paciente já tem comorbidades importantes, que levam ao óbito e têm um prognóstico ruim.
Qual a diferença entre gigantismo e acromegalia?
O gigantismo ocorre quando você tem um tumor produtor de GH que ocorre antes do fechamento do núcleo de ossificação, de modo que o paciente cresce longitudinalmente. O acromegálico tem esse tumor após o fechamento das epífises, já na fase adulta, tendo o crescimento dos tecidos moles, coração, aprisionamento dos nervos, por isso que a comorbidade principal dos acromegálicos é a artropatia.
Quais são as causas de acromegalia?
Cerca de 99% dos casos ocorre por adenoma hipofisário secretor de GH, em geral esporádico, sendo 70% macroadenomas, isso aí já nos aponta para uma provável dificuldade no tratamento.
Podem co-secretar prolactina em 25% dos casos ou TSH(raro). A associação com padrão familiar encontra-se na NEM1, síndrome de McCune-Albright, na acromegalia familiar e na síndrome de Carney. (min 10: 50 – 11:10)
Raramente pode resultar da hipersecreção GHRH hipotalâmica ou ectópica, tumores ectópicos secretores de GH e acromegalia familiar. 
O que é mais comum mesmo é o tumor hipofisário produtor de GH. 
É um distúrbio insidioso, com progressão gradativa dos sintomas e sinais. Podem estar associados a compressão local do tumor, complicações resultantes do excesso de GH.
As modificações fisionômicas são importantes e precisamos nos atentar para elas, exemplos são: aumento dos lábios, alargamento do nariz, prognatismo, proeminência frontal, separação dos incisivos, má oclusão dentária, aumento do arco zigomático, macroglossia. 
Clinicamente pode apresentar cefaleia (se o paciente tiver distensão da dura-mater, lembrando que 70% dos casos são tumores acima de 1cm), alterações do campo visual, hiperprolactinemia (pode vir associado em 1/3 dos casos), hipopituitarismo (o diagnóstico é tão demorado que esse tumor invadiu toda a hipófise anterior e não há mais secreção desses hormônios), aumento de extremidades e sudorese excessiva.
Quais são as alterações metabólicas?
Resistência à ação de insulina, pelo excesso de GH, diabetes, hipertrigliceridemia (RI = ↓ação da lipase = ↑triglicérides) e hipercalciúria.
Quais são as alterações respiratórias?
Obstrução das vias aéreas superiores (25-70% dos casos), macroglossia, apneia do sono (que leva à mortalidade), aumento do risco anestésico.
E as alterações cardiovasculares?
HAS, hipertrofia biventricular + fibrose intersticial, doença valvar, ICC + disfunção diastólica de VE, arritmias (o que leva, muitas vezes, o paciente a óbito), disfunção endotelial, aterosclerose.
Comprometimento osteo-articular
Dores articulares vão ser uma constante na vida desses pacientes, artrite, artrose, edema, aumento das mãos e dos pés, parestesias e Sd. do túnel do carpo.
Por que um acromegálico procura um médico?
Por causa das dores articulares, da cefaleia, dos sintomas de diabetes, da HAS, da diminuição do campo visual. Além da diminuição da libido.
Determinantes de prognóstico
· Níveis de GH (GH basal > 10)
· Hipertensão arterial
· Doença cardíaca
· Diabetes mellitus
· Duração dos sintomas
Causas de morte
· Cardiovascular: 38% a 62%
· Respiratória: 10% a 25%
· Neoplasia maligna: 9% a 25%
· Falso-positivo na não-supressão do GH às TOTG: Puberdade, gravidez e hipertireoidismo.
· Falso-negativos : Desnutrição, anorexia, hipotireoidismo, DM descompensado, doença hepática e renal, estrogenioterapia oral.
Exames solicitados na avaliação dos pacientes 
· Ressonância magnética (RM) de hipófise para avaliação de tumor hipofisário;
· Avaliação neuro-oftalmológica completa se detectada presença de macroadenoma com extensão suprasselar próximo ao quiasma óptico;
· Avaliação hormonal dos outros eixos hipofisários: prolactina, estrogênio/progesterona ou testosterona, LH, FSH, globulina ligadora do hormônio sexual (SHBG), cortisol basal às 8 h da manhã, ACTH, teste da cortrosina se houver dúvida diagnóstica sobre presença ou não de insuficiência adrenal, TSH, T4 livre. Lembrar que o GH causa redução dos valores séricos de SHBG;
(insuficiência adrenal aumenta o risco anestésico, sendo um fator de mau prognóstico)
· Cálcio total e iônico; se elevado, solicitar PTH para pesquisar NEM-1;
· Polissonografia para avaliar SAOS;
· Ultrassonografia (USG) de tireoide para investigar nódulos tireoidianos;
· Eletrocardiograma (ECG) e ecocardiograma transtorácico para pesquisar cardiopatias;
· USG de abdome para examinar visceromegalias;
· Densitometria mineral óssea (DMO) se houver hipogonadismo e/ou suspeita de osteoporose. DMO e radiografia de coluna lombar e torácica a cada 2 a 3 anos, se houver osteoporose/osteopenia;
· Colonoscopia para analisar presença de pólipos colônicos (principalmente na presença de skin tags);
· Nas mulheres, mamografia, colpocitologia oncótica, avaliação ginecológica anual de rotina;
· Nos homens, avaliação urológica e antígeno prostático específico (PSA) –controverso.
Quais são as metas de tratamento?
· Atingir níveis seguros de GH;
· Normalização dos níveis de IGF-;
· Controle dos efeitos locais da massa tumoral;
· Preservação/ recuperação da função hipofisária;
· Normalizar a mortalidade e reduzir a morbidade;
Diferentemente dos prolactinomas, em que o tratamento clínico é de excelência, no paciente acromegálico, o tratamento de escolha é o cirúrgico, cujo método é o transesfenoidal. Depois tem o uso de drogas, agonistas dopaminérgicos, análogos da somatostatina, antagonistas do receptor deGH. E, como sempre, a radioterapia como última opção terapêutica, essa pode ser convencional, estereotáxica em dose única (radiocirurgia) e estereotáxica fracionada.
CIRÚRGICO
· Indicada para micro ou macroadenomas intrasselares e/ou comprometimento visual. 
· Cirurgia transcraniana é raramente utilizada.
· Transesfenoidal é efetiva para reduzir o tamanho da massa tumoral e os níveis de GH na maioria dos pacientes. É realizada como tratamento inicial, porém, em macroadenomas com expansão extrasselar ou parasselar pode remover a maior quantidade de tecido tumoral possível na tentativa de aumentar a chance de controle dos níveis hormonais e diminuir os efeitos compressivos do tumor. 
Tem pacientes que são enormes e apresentam já uma insuficiência cardíaca, diabetes descompensada, tendo um risco cirúrgico grave, de forma que preferimos optar pelo tratamento clínico, utilizando análogos de somatostatina, cabergolina e o pegvisomant.
Assim como todas as coisas, o tratamento cirúrgico tem vantagens (resultado imediato, cura, melhora dos sintomas compressivos) e desvantagens (habilidade do cirurgião, invasão do seio cavernoso, hipopituitarismo, recidivas).
Em casos sem controle hormonal pós-operatório, iremos utilizar análogos de somatostatina, agonistas dopaminérgicos ou antagonista do GH).
O tratamento clínico é primeira escolha nos casos de pacientes com risco anestésico alto ou quando há recusa para a cirurgia em casos sem compressão de vias ópticas. 
O principal efeito colateral dos análogos de somatostatina é a calculose biliar, de modo que o paciente deve ser acompanhado com USG de abdome superior.
O uso do pegvisomant é mais recente e, diferentemente dos outros tratamentos clínicos, ele é como se fosse uma chave falsa, de modo que ele vai impedir a dimerização do GH em IGF-1 a nível hepático, melhorando significativamente os sintomas do paciente, mas sem diminuir o tamanho do tumor.
Terapia primária com análogos de somatostatina Vantagens
· Normalização de GH e IGF-I em 50-70% dos pacientes tratados a longo prazo.
· Redução tumoral ocorre em ~70% dos pacientes e previne o crescimento em > 97%.
· Não causa hipopituitarismo.
· Terapia segura. 
· Pode evitar o custo de uma cirurgia com pouca chance de cura.
Desvantagens
· A resposta depende do GH basal.
· Não é um tratamento definitivo (?).
Quais são os critérios de cura?
· GH < 1 ng/ml – TOTG ou basal;
· IGF-1 normal
Acromegalia é uma doença sistêmica crônica, decorrente da produção excessiva do hormônio de crescimento (GH) e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). Clinicamente, caracteriza-se pelo surgimento de feições grosseiras e crescimento de extremidades. Os sintomas podem ser inespecíficos, tornando a doença subdiagnosticada, o que se associa a elevada morbimortalidade e redução média de 10 anos na expectativa de vida, em função de suas complicações sistêmicas. Na sua quase totalidade, a acromegalia é causada por um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma). 
A regulação hormonal ocorre sob o controle principal de dois peptídeos hipotalâmicos: o hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH), que estimula a secreção do hormônio pela hipófise anterior, e a somatostatina (SRIF), que inibe tal secreção.
A secreção de GH é caracterizada por pulsos episódicos, intercalados com mínima secreção basal, determinada por idade, sexo, nutrientes específicos, neurotransmissores, exercício e estresse. Quando o GH é medido em indivíduos saudáveis, seus níveis são em geral indetectáveis (< 0,2 μg/ℓ durante a maior parte do dia). Contudo, existem aproximadamente 10 pulsos intermitentes de GH a cada 24 horas, mais frequentemente à noite, quando os valores do GH podem ser tão altos quanto 30 μg/ℓ. Envelhecimento e obesidade atenuam a secreção do GH, enquanto desnutrição e jejum prolongado resultam em elevação na frequência e amplitude dos pulsos de GH.