Agonistas Colinergicos - Cap 4

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I. RESUMO
Os fármacos que afetam o sistema nervoso autônomo (SNA) são divididos 
em dois grupos, de acordo com o tipo de neurônio envolvido nos seus meca-
nismos de ação. Os fármacos colinérgicos (descritos neste e no próximo 
capítulo) atuam em receptores que são ativados pela acetilcolina (ACh), e os 
fármacos adrenérgicos (Caps. 6 e 7) atuam em receptores que são estimula-
dos pela norepinefrina ou pela epinefrina. Os fármacos colinérgicos e adre-
nérgicos atuam estimulando ou bloqueando receptores do SNA. A Figura 4.1 
resume os agonistas colinérgicos discutidos neste capítulo.
II. O NEURÔNIO COLINÉRGICO
A fibra pré-ganglionar que termina na suprarrenal, o gânglio autônomo 
(tanto parassimpático como simpático) e as fibras pós-ganglionares da di-
visão parassimpática usam ACh como neurotransmissor (Fig. 4.2). A divi-
são pós-ganglionar simpática das glândulas sudoríparas também usa ACh. 
Além disso, neurônios colinérgicos inervam os músculos do sistema somá-
tico e também desempenham função importante no sistema nervoso cen-
tral (SNC).
A. A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos
A neurotransmissão nos neurônios colinérgicos envolve seis etapas se-
quenciais: 1) síntese, 2) armazenamento, 3) liberação, 4) ligação da ACh 
ao receptor, 5) degradação do neurotransmissor na fenda sináptica (ou 
seja, o espaço entre os terminais nervosos e os receptores adjacentes 
localizados nos nervos ou órgãos efetores), e 6) reciclagem de colina e 
acetato (Fig. 4.3).
 1. Síntese de ACh: A colina é transportada do líquido extracelular 
para o citoplasma do neurônio colinérgico por um sistema carrega-
dor dependente de energia que cotransporta sódio e pode ser inibi-
do por hemicolínio. (Nota: a colina tem um nitrogênio quaternário e 
carrega permanentemente uma carga positiva; dessa forma, não 
AÇÃO DIRETA
Acetilcolina
Betanecol
Carbacol
Cevimelina
Pilocarpina
AÇÃO INDIRETA (Reversíveis)
Ambenônio
Donepezila
Galantamina
Neostigmina
Fisostigmina
Piridostigmina
Rivastigmina
Nicotina
Edrofônio
AÇÃO INDIRETA (Irreversíveis)
Ecotiofato
REATIVADOR DA
ACETILCOLINESTERASE
Pralidoxima
Figura 4.1 
Resumo dos agonistas colinérgicos.
Rajan Radhakrishnan
Agonistas 
colinérgicos
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52 Whalen, Finkel & Panavelil
consegue difundir-se através da membrana.) A captação da colina 
é o passo limitante da síntese de ACh. A colina-acetiltransferase 
catalisa a reação da colina com a acetilcoenzima A (CoA) para for-
mar ACh (um éster) no citosol.
 2. Armazenamento da ACh em vesículas: A ACh é empacotada em 
vesículas pré-sinápticas por um processo de transporte ativo aco-
plado ao efluxo de prótons. A vesícula madura contém não só ACh, 
mas também trifosfato de adenosina (ATP) e proteoglicano. A co-
transmissão nos neurônios autônomos é uma regra, e não exce-
ção. Isso significa que a maioria das vesículas contém o neuro-
transmissor primário (neste caso, a ACh) e o cotransmissor que 
aumenta ou diminui o efeito do neurotransmissor primário.
 3. Liberação da ACh: Quando um potencial de ação, propagado por 
canais de sódio voltagem-dependentes, chega ao terminal nervo-
so, abrem-se canais de cálcio voltagem-dependentes na membra-
na pré-sináptica, causando um aumento na concentração de cálcio 
intracelular. Níveis elevados de cálcio promovem a fusão das vesí-
culas sinápticas com a membrana celular e a liberação do seu con-
teúdo no espaço sináptico. Essa liberação pode ser bloqueada 
Inervação simpática
da suprarrenal
Simpático Parassimpático
Acetilcolina Acetilcolina
AcetilcolinaNorepinefrinaEpinefrina e norepinefrina liberadas na 
corrente sanguínea
Receptor
nicotínico
Receptor
nicotínico
Receptor
nicotínico
AUTÔNOMO
Músculo estriadoÓrgãos efetores
Sem gânglio
SOMÁTICO
Acetilcolina
Acetilcolina
Receptor
nicotínico
Medula suprarrenal
Neurônios
pós-ganglionares
Neurônio
pré-ganglionar
Transmissor
ganglionar
Transmissor
neuroefetor
Receptor
muscarínico
Receptor
adrenérgico
Receptor
adrenérgico
Figura 4.2
Locais de ação dos agonistas colinérgicos nos sistemas nervosos autônomo e somático.
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Farmacologia Ilustrada 53
pela toxina botulínica. Em contraste, a toxina da aranha viúva-ne-
gra provoca a liberação de toda a ACh armazenada nas vesículas, 
esvaziando-a na fenda sináptica.
 4. Ligação com o receptor: A Ach liberada das vesículas sinápticas 
difunde-se através do espaço sináptico e se liga a receptores pós-
-sinápticos na célula-alvo, ao receptor pré-sináptico na membrana 
do neurônio que liberou a Ach ou a outros receptores-alvo pré-si-
nápticos. Os receptores pós-sinápticos colinérgicos na superfície 
dos órgãos efetores são divididos em duas classes: muscarínicos e 
nicotínicos (Fig. 4.2). A ligação ao receptor leva a uma resposta fi-
siológica no interior da célula, como o início de um impulso nervoso 
na fibra pós-ganglionar ou a ativação de enzimas específicas nas 
células efetoras mediadas por moléculas segundas mensageiras.
 5. Degradação da ACh: O sinal no local efetor pós-juncional termina 
rapidamente devido à hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase 
Na+Na+ 1
3
4
26
5
+
Ca2+
Ca2+
RESPOSTA INTRACELULAR
SÍNTESE DE
ACETILCOLINA 
A colina acetiltransferase 
catalisa a síntese de 
acetilcolina a partir de 
colina e acetil-CoA
LIBERAÇÃO DO
NEUROTRANSMISSOR
A liberação é bloqueada 
pela toxina botulínica 
O veneno de aranhas causa
liberação de acetilcolina
LIGAÇÃO AO
RECEPTOR
CAPTAÇÃO NAS VESÍCULAS 
DE ARMAZENAMENTO
A acetilcolina está protegida da
degradação no interior da vesícula
RECICLAGEM
DA COLINA
O receptor pós-sináptico é
ativado pela ligação com o
neurotransmissor
DEGRADAÇÃO DA
ACETILCOLINA
A acetilcolina é rapidamente
hidrolisada pela
acetilcolinesterase na
fenda sináptica
Acetilcolina
ColinaColina
AcCoA
Acetilcolina
Vesícula
sináptica
Receptor
pré-sináptico
Colina
Acetato
A colina é captada
pelo neurônio. 
Este transporte 
é inibido pelo 
hemicolínio
Figura 4.3
Síntese e liberação da acetilcolina do neurônio colinérgico.
AcCoA, acetilcoenzima A.
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(AChE), formando colina e acetato na fenda sináptica (Fig. 4.3). 
(Nota: a butirilcolinesterase, às vezes denominada pseudocolines-
terase, é encontrada no plasma, mas não desempenha função sig-
nificativa na terminação do efeito da ACh na sinapse.)
 6. Reciclagem da colina: A colina pode ser recaptada por um sistema 
de captação de alta afinidade acoplado ao sódio que transporta a 
molécula de volta para o neurônio. Ali, ela é acetilada em ACh, que é 
armazenada até a liberação por um potencial de ação subsequente.
III. RECEPTORES COLINÉRGICOS (COLINOCEPTORES)
Duas famílias de receptores colinérgicos, designados muscarínicos e nicotíni-
cos, podem ser diferenciadas entre si com base em suas diferentes afinidades 
para fármacos que mimetizam a ação da ACh (fármacos colinomiméticos).
A. Receptores muscarínicos
Os receptores muscarínicos pertencem à classe dos receptores acopla-
dos à proteína G (receptores metabotrópicos). Esses receptores, além 
de se ligarem à ACh, reconhecem a muscarina, um alcaloide que está 
presente em certos cogumelos venenosos. Porém, os receptores mus-
carínicos apresentam baixa afinidade pela nicotina (Fig. 4.4A). Há cinco 
subclasses de receptores muscarínicos. Contudo, somente os receptores 
M1, M2 e M3 foram caracterizados funcionalmente.
 1. Localização dos receptores muscarínicos: Esses receptores 
se localizam em gânglios do sistema nervoso periférico e em ór-
gãos efetores autônomos, como coração, músculos lisos, cérebro 
e glândulas exócrinas. Embora os cinco subtipos sejam encontra-
dos nos neurônios, receptores M1 também são encontrados nas 
células parietais gástricas; M2, nas células cardíacas e nos mús-
culos lisos; e M3, na bexiga, nas glândulas exócrinas e no músculo 
liso. (Nota: fármacos com ações muscarínicas preferencialmente 
estimulam receptoresmuscarínicos nesses tecidos, mas, em con-
centrações elevadas, podem mostrar alguma atividade em recep-
tores nicotínicos.)
 2. Mecanismos de transdução do sinal pela ACh: Inúmeros meca-
nismos moleculares diferentes transmitem o sinal gerado na ocu-
pação do receptor pela ACh. Por exemplo, quando os receptores 
M1 ou M3 são ativados, o receptor sofre uma mudança conforma-
cional e interage com uma proteína G, designada Gq, a qual, por 
sua vez, ativa a fosfolipase C. Isso leva à produção de segundos 
mensageiros trifosfato (1,4,5) de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). 
O IP3 causa aumento no Ca
2+ intracelular. O cálcio, então, pode 
estimular ou inibir enzimas ou causar hiperpolarizacão, secreção 
ou contração. O DAG ativa a proteinocinase C, uma enzima que 
fosforila inúmeras proteínas no interior da célula. Em contraste, a 
ativação do subtipo M2 no músculo cardíaco estimula a proteína G, 
denominada Gi, a qual inibe a adenililciclase e aumenta a condu-
tância do K+. O coração responde diminuindo a velocidade e a for-
ça de contração.
 3. Agonistas muscarínicos: A pilocarpina é um exemplo de agonis-
ta muscarínico não seletivo usado no tratamento da xerostomia e 
A
B
NicotinaAcetilcolinaMuscarina
Muscarina Acetilcolina Nicotina
Alta
a�nidade
Baixa
a�nidade
Receptores muscarínicos
Receptores nicotínicos
Baixa
a�nidade
Alta
a�nidade
Figura 4.4
Tipos de receptores colinérgicos.
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Farmacologia Ilustrada 55
do glaucoma. Atualmente, são feitos esforços para desenvolver 
agonistas e antagonistas muscarínicos que atuem em subtipos es-
pecíficos de receptores. Agonistas dos receptores M1 são investi-
gados para o tratamento da doença de Alzheimer, e antagonistas 
dos receptores M3, para o tratamento da doença pulmonar obstru-
tiva crônica. (Nota: na atualidade, nenhum fármaco clinicamente 
importante interage apenas com receptores M4 e M5.)
B. Receptores nicotínicos
Os receptores nicotínicos, além de ligarem a ACh, reconhecem a ni-
cotina, mas têm baixa afinidade pela muscarina (Fig. 4.4B). O receptor 
nicotínico é composto de cinco subunidades e funciona como um ca-
nal iônico disparado pelo ligante. A ligação de duas moléculas de ACh 
provoca uma alteração conformacional que permite a entrada de íons 
sódio, resultando na despolarização da célula efetora. A nicotina em 
concentração baixa estimula o receptor; em concentração alta, o blo-
queia. Os receptores nicotínicos estão localizados no SNC, na suprar-
renal, nos gânglios autônomos e na junção neuromuscular (JNM) nos 
músculos esqueléticos. Aqueles localizados na JNM algumas vezes são 
designados NM, e os outros, NN. Os receptores nicotínicos dos gânglios 
autônomos diferem daqueles situados na JNM. Por exemplo, os recep-
tores ganglionares são bloqueados seletivamente pela mecamilamina, 
ao passo que os receptores da JNM são bloqueados especificamente 
pelo atracúrio.
IV. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA
Os agonistas colinérgicos mimetizam os efeitos da ACh ligando-se direta-
mente aos colinoceptores (muscarínicos ou nicotínicos). Estes fármacos 
podem ser classificados em dois grupos: 1) ésteres da colina endógenos, 
que incluem a ACh e ésteres sintéticos de colina, como o carbacol e o be-
tanecol; e 2) alcaloides de ocorrência natural, como a nicotina e a pilocar-
pina (Fig. 4.5). Todos os fármacos colinérgicos de ação direta têm efeitos 
mais prolongados do que a ACh. Alguns dos fármacos terapeuticamente 
mais úteis (pilocarpina e betanecol) se ligam preferencialmente aos recep-
tores muscarínicos, e algumas vezes são referidos como fármacos musca-
rínicos. (Nota: os receptores muscarínicos estão localizados primariamen-
te, mas não exclusivamente, nas junções neuroefetoras do sistema nervoso 
parassimpático.) Contudo, como um grupo, os agonistas de ação direta 
mostram pouca especificidade nas suas ações, o que limita sua utilida-
de clínica.
A. Acetilcolina
A acetilcolina é um composto amônio quaternário que não consegue 
penetrar membranas. Embora seja o neurotransmissor de nervos paras-
simpáticos e somáticos, bem como dos gânglios autônomos, não tem im-
portância terapêutica, devido à sua multiplicidade de ações (que provoca 
efeitos difusos) e à sua rápida inativação pelas colinesterases. A ACh tem 
atividade muscarínica e nicotínica. Suas ações incluem os itens descritos 
a seguir:
 1. Diminuição da frequência e do débito cardíaco: As ações da 
ACh no coração mimetizam os efeitos da estimulação vagal. Por 
exemplo, se injetada por via intravenosa (IV), a ACh produz uma 
NC +
CH3
CH2 CH 2O
O
CH3
CH3
NC +
CH3
CH2O
O
CH3
CH3
CH
CH 3
H2 N
H 2 N
NCH
+
CH3
CH2 CH 2O
O
3 C CH3
CH3
CH3
C 2 CH 2
OO N
N
H 5
Acetilcolina
Carbacol
(derivado da
acetilcolina)
Pilocarpina
(produto natural)
Éster do ácido carbâmico;
resiste à hidrólise pela
acetilcolinesterase
Betanecol
(derivado da
acetilcolina)
Ligação hidrolisada pela 
acetilcolinesteras
Figura 4.5
Comparação das estruturas de alguns 
agonistas colinérgicos.
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breve redução na frequência cardíaca (cronotropismo negativo) e 
no volume sistólico, como resultado da redução da frequência de 
descargas no nó sinoatrial (NSA). (Nota: a atividade vagal normal 
regula o coração pela liberação de ACh no NSA.)
 2. Diminuição da pressão arterial: A injeção de ACh causa vasodi-
latação e diminuição da pressão sanguínea por mecanismo indire-
to. A ACh ativa receptores M3 situados nas células endoteliais que 
cobrem o músculo liso dos vasos sanguíneos. Isso resulta na pro-
dução de óxido nítrico (NO) a partir da arginina. O NO então difun-
de-se até as células musculares lisas dos vasos para estimular a 
produção de proteinocinase G, levando à hiperpolarização e ao 
relaxamento do músculo liso por meio da inibição da fosfodieste-
rase-3. Na ausência da administração de fármacos colinérgicos, 
os receptores vasculares não têm função conhecida, pois a ACh 
nunca é liberada no sangue em quantidade significativa. A atropi-
na bloqueia esses receptores muscarínicos e evita que a ACh pro-
duza vasodilatação.
 3. Outras ações: No trato gastrintestinal (TGI), a ACh aumenta a se-
creção salivar e estimula as secreções e a motilidade intestinal. As 
secreções bronquiais também são aumentadas. No trato genituri-
nário, a ACh aumenta o tônus do músculo detrusor, causando mic-
ção. No olho, a ACh estimula a contração do músculo ciliar para a 
visão próxima e contrai o esfíncter da pupila, causando miose 
(constrição acentuada da pupila). A ACh (em solução a 1%) é insti-
lada na câmara anterior do olho para produzir miose durante cirur-
gias oftálmicas.
B. Betanecol
O betanecol é um éster carbamila não substituído, relacionado estrutu-
ralmente com a ACh (Fig. 4.5). O betanecol não é hidrolisado pela AChE 
(devido à esterificação do ácido carbâmico), embora seja inativado por 
meio de hidrólise por outras esterases. Ele não tem ações nicotínicas 
(pela presença do grupo metila), mas apresenta forte atividade muscarí-
nica. Suas principais ações são na musculatura lisa da bexiga urinária e 
no TGI. Tem duração de ação de cerca de 1 hora.
 1. Ações: O betanecol estimula diretamente os receptores muscaríni-
cos, aumentando a motilidade e o tônus intestinal. Ele também es-
timula o músculo detrusor da bexiga e relaxa os músculos trígono e 
o esfíncter. Esses efeitos provocam a micção.
 2. Aplicações terapêuticas: No tratamento urológico, o betanecol é 
usado para estimular a bexiga atônica, particularmente na reten-
ção urinária não obstrutiva no pós-parto ou pós-operatório. O beta-
necol também pode ser usado no tratamento da atonia neurogêni-
ca, bem como no megacolo do intestino.
 3. Efeitos adversos: O betanecol causa os efeitos da estimulação 
colinérgica generalizada (Fig. 4.6), que incluem sudoração (diafo-
rese), salivação, rubor, diminuição da pressão arterial, náuseas, 
dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. O sulfatode atropina 
pode ser administrado para superar as graves respostas cardio-
vasculares ou broncoconstritoras desse fármaco.
Diarreia
Diaforese
Miose
Emergência
urinária
Náusea
Figura 4.6
Alguns efeitos adversos observados 
com os agonistas colinérgicos.
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Farmacologia Ilustrada 57
Olho não 
tratado
Midríase
(Dilatação da pupila)
Miose
(Contração da pupila)
Olho tratado
com atropina
Olho tratado
com pilocarpina
Figura 4.7
Ações da pilocarpina e da atropina na 
íris e no músculo ciliar do olho.
C. Carbacol (carbamilcolina)
O carbacol apresenta ações muscarínicas e nicotínicas. Como o beta-
necol, o carbacol é um éster do ácido carbâmico (Fig. 4.5) e um mau 
substrato para a AChE. Ele é biotransformado por outras esterases, mas 
em uma velocidade muito menor.
 1. Ações: O carbacol tem amplos efeitos nos sistemas cardiovascular 
e gastrintestinal devido à sua atividade estimulante ganglionar, po-
dendo primeiro estimular e depois deprimir esses sistemas. Ele pode 
causar liberação de epinefrina da suprarrenal por sua ação nicotíni-
ca. Instilado localmente no olho, o carbacol mimetiza os efeitos da 
ACh, causando miose e espasmo de acomodação, no qual o múscu-
lo ciliar permanece em um estado constante de contração.
 2. Usos terapêuticos: Devido a sua alta potência, inespecificidade 
por receptor e duração de ação relativamente longa, o carbacol 
raras vezes é usado em terapêutica, exceto no olho, como fármaco 
miótico no tratamento do glaucoma, por causar contração pupilar e 
diminuição da pressão intraocular.
 3. Efeitos adversos: Nas doses usadas em oftalmologia, ocorre 
pouco ou nenhum efeito adverso, devido à sua escassa penetrabi-
lidade sistêmica (o carbacol é uma amina quaternária).
D. Pilocarpina
O alcaloide pilocarpina é uma amina terciária e resiste à hidrólise pela 
AChE (Fig. 4.5). Comparado com a ACh e seus derivados, a pilocarpina 
é muito menos potente; porém, por não possuir carga elétrica, penetra 
no SNC nas dosagens terapêuticas. A pilocarpina apresenta atividade 
muscarínica e é usada primariamente em oftalmologia.
 1. Ações: Aplicada localmente no olho, a pilocarpina produz rápida 
miose e contração do músculo ciliar. Quando o olho está em miose, 
ocorre espasmo de acomodação. A visão se torna fixa para uma 
distância particular, tornando impossível a focalização (Fig. 4.7). 
(Note o efeito oposto da atropina, um bloqueador muscarínico, no 
olho.) A pilocarpina é um dos mais potentes estimulantes das se-
creções, como suor, lágrimas e saliva, mas seu emprego para es-
ses efeitos é limitado devido à sua falta de seletividade. O fármaco 
é útil em promover salivação nos pacientes com xerostomia resul-
tante de irradiação na cabeça e no pescoço. A síndrome de Sjögren, 
caracterizada por xerostomia e falta de lágrimas, é tratada com 
comprimidos orais de pilocarpina e cevimelina, um fármaco colinér-
gico que também tem o inconveniente de ser inespecífico.
 2. Usos terapêuticos no glaucoma: A pilocarpina é usada no trata-
mento do glaucoma e é o fármaco de escolha na redução emer-
gencial da pressão intraocular nos glaucomas de ângulo aberto e 
ângulo fechado. A pilocarpina é extremamente eficaz na abertura 
da rede trabecular ao redor do canal de Schlemm, causando uma 
redução imediata na pressão intraocular devido à drenagem do 
humor aquoso. Essa ação ocorre em minutos, dura de 4 a 8 horas 
e pode ser repetida. (Nota: os inibidores da anidrase carbônica 
tópicos, como a dorzolamida, e o bloqueador β-adrenérgico timo-
lol são eficazes no tratamento crônico do glaucoma, mas não são 
usados na redução da pressão intraocular de emergência.) A ação 
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miótica da pilocarpina também é útil na reversão da midríase devi-
do à atropina.
 3. Efeitos adversos: A pilocarpina pode causar visão turva, ceguei-
ra noturna e dor na testa. A intoxicação com esse fármaco se ca-
racteriza pelo exagero de vários efeitos parassimpáticos, incluindo 
sudoração (diaforese) e salivação. Os efeitos são similares àque-
les produzidos pelo consumo de cogumelos do gênero Inocybe. A 
administração parenteral de atropina, em dosagem que consegue 
atravessar a barreira cerebrospinal, é usada para antagonizar a 
toxicidade da pilocarpina.
V. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA: 
ANTICOLINESTERÁSICOS (REVERSÍVEIS)
A AChE é uma enzima que especificamente hidrolisa a ACh a acetato e coli-
na e, dessa forma, termina com sua ação. Localiza-se no terminal nervoso, 
onde está ligada à membrana pré e pós-sináptica. Os inibidores da AChE 
(fármacos anticolinesterásicos, ou inibidores da colinesterase) promovem 
ações colinérgicas indiretamente, prevenindo a degradação da ACh. Isso 
resulta em acúmulo de ACh na fenda sináptica (Fig. 4.8). Portanto, esses 
fármacos podem provocar uma resposta em todos os colinoceptores do or-
ganismo, incluindo os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA, bem 
como nas JNMs e no cérebro. Os inibidores reversíveis da AChE podem ser 
classificados como fármacos de ação curta ou intermediária.
A. Edrofônio
O edrofônio é o protótipo do inibidor da AChE de ação curta. Ele se liga 
de modo reversível ao centro ativo da AChE, impedindo a hidrólise da 
ACh. Ele é absorvido rapidamente e tem duração de ação curta (10-20 
minutos), devido à eliminação renal rápida. O edrofônio é uma amina 
quaternária, e suas ações são limitadas à periferia. É usado no diagnós-
tico da miastenia grave, uma doença autoimune causada por anticorpos 
contra o receptor nicotínico nas JNMs. Isso causa sua degradação e 
reduz o número de receptores disponíveis para interação com a ACh. 
A injeção IV do edrofônio leva a um rápido aumento da força muscular. 
Deve-se ter cuidado, pois o excesso desse fármaco pode provocar uma 
crise colinérgica (a atropina é o antagonista). O edrofônio pode ser usa-
do também para avaliar o tratamento inibidor da colinesterase, para dife-
renciar entre crises colinérgicas e miastênicas e para reverter os efeitos 
de bloqueadores neuromusculares não despolarizantes após a cirurgia. 
Devido à disponibilidade de outros fármacos, o uso do edrofônio se tor-
nou limitado.
B. Fisostigmina
A fisostigmina é um éster nitrogenado do ácido carbâmico encontrado 
em plantas e é uma amina terciária. Ela é substrato da AChE, com quem 
forma um intermediário carbamilado relativamente estável, que, então, se 
torna reversivelmente inativado. O resultado é a potenciação da atividade 
colinérgica em todo o organismo.
 1. Ações: A fisostigmina tem uma ampla faixa de efeitos como resul-
tado de sua ação e estimula os receptores muscarínicos e nicotíni-
cos do SNA e os receptores nicotínicos da JNM. Sua duração de 
RESPOSTA
INTRACELULAR
AUMENTADA
Ecotiofato
Edrofônio
Neostigmina
Fisostigmina
Acetato
Colina
NEURÔNIO
Acetilcolina
Figura 4.8
Mecanismos de ação dos agonistas 
colinérgicos indiretos. 
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Farmacologia Ilustrada 59
ação é de cerca de 30 minutos a 2 horas, sendo considerada um 
fármaco de ação intermediária. A fisostigmina pode entrar no SNC 
e estimular os locais colinérgicos.
 2. Usos terapêuticos: A fisostigmina aumenta a motilidade do intes-
tino e da bexiga, servindo no tratamento de atonia nos dois órgãos 
(Fig. 4.9). Ela é usada também no tratamento de doses excessivas 
de fármacos com ações anticolinérgicas, como a atropina.
 3. Efeitos adversos: No SNC, a fisostigmina pode causar convul-
sões quando são usadas dosagens elevadas. Bradicardia e queda 
da pressão arterial também podem ocorrer. A inibição da AChE nas 
JNMs causa acúmulo de ACh e, no final, resulta em paralisia dos 
músculos esqueléticos. Contudo, esses efeitos raramente são ob-
servados com doses terapêuticas. 
C. Neostigmina
A neostigmina é um fármaco sintético que também é um éster do ácido car-
bâmico e inibe reversivelmente a AChE de forma similar à da fisostigmina.
 1. Ações: Ao contrário dafisostigmina, a neostigmina tem um nitro-
gênio quaternário; por isso, ela é mais polar, é pouco absorvida no 
TGI e não entra no SNC. Seu efeito nos músculos esqueléticos é 
maior do que o da fisostigmina e pode estimular a contratilidade 
antes de paralisá-la. A neostigmina tem uma duração de ação in-
termediária, em geral 30 minutos a 2 horas.
 2. Usos terapêuticos: A neostigmina é usada para estimular a bexi-
ga e o TGI, e também como antagonista de fármacos bloqueadores 
musculares competitivos. A neostigmina é usada ainda no trata-
mento sintomático da miastenia grave.
 3. Efeitos adversos: Os efeitos adversos da neostigmina incluem os 
da estimulação colinérgica generalizada, como salivação, rubor, 
redução da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarreia e 
broncoespasmo. A neostigmina não causa efeitos adversos no 
SNC e não é usada para tratar os efeitos tóxicos de fármacos anti-
muscarínicos de ação central, como a atropina. A neostigmina é 
contraindicada quando há obstrução do intestino ou da bexiga.
D. Piridostigmina e ambenônio
A piridostigmina e o ambenônio são outros inibidores da colinesterase 
usados no tratamento crônico da miastenia grave. Suas durações de 
ação são intermediárias (3-6 horas e 4-8 horas, respectivamente), mas 
mais longas do que a da neostigmina. Os efeitos adversos desses fárma-
cos são similares aos da neostigmina.
E. Tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina
Pacientes com a doença de Alzheimer têm deficiência de neurônios 
colinérgicos no SNC. Essa observação levou ao desenvolvimento de 
anticolinesterásicos como possíveis remédios para a perda da função 
cognitiva. A tacrina foi o primeiro disponível, mas foi substituída por ou-
tros devido à sua hepatotoxicidade. Apesar de donepezila, rivastigmina 
e galantamina retardarem o avanço da doença, nenhum evitou sua pro-
gressão. O efeito adverso primário desses fármacos é o distúrbio gas-
trintestinal (GI) (ver Cap. 8).
Contração 
do músculo 
liso visceral
Miose
Hipotensão
PA
Bradicardia
Figura 4.9 
Algumas ações da fisostigmina.
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60 Whalen, Finkel & Panavelil
VI. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA: 
ANTICOLINESTERÁSICOS (IRREVERSÍVEIS)
Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade 
de ligar-se covalentemente à AChE. O resultado é um aumento de longa 
duração nos níveis de ACh em todos os locais onde ela é liberada. Vários 
desses fármacos são extremamente tóxicos e foram desenvolvidos como 
agentes “contranervos” com fins militares. Os compostos relacionados, 
como paration e malation, são usados como inseticidas.
A. Ecotiofato
 1. Mecanismo de ação: O ecotiofato é um organofosforado que se 
liga covalentemente no local ativo da AChE por meio do seu grupo 
fosfato (Fig. 4.10). Quando isso ocorre, a enzima é inativada per-
manentemente, e o restabelecimento da atividade da AChE requer 
a síntese de novas moléculas de enzimas. Após a modificação co-
valente da AChE, a enzima fosforilada libera lentamente um de 
seus grupos etila. A perda do grupo alquila, o que é denominado 
envelhecimento, torna impossível para os reativadores químicos, 
como a pralidoxima, romper a ligação entre o fármaco remanes-
cente e a enzima.
 2. Ações: As ações do ecotiofato incluem estimulação colinérgica ge-
neralizada, paralisia da função motora (causando dificuldades res-
piratórias) e convulsões. O ecotiofato provoca intensa miose, e tem 
uso terapêutico para isso. A pressão intraocular cai pela facilitação 
do efluxo do humor aquoso. A atropina em dosagem elevada pode 
reverter vários dos efeitos periféricos e alguns dos efeitos muscarí-
nicos centrais do ecotiofato.
 3. Usos terapêuticos: Está disponível uma solução oftálmica tópica 
para o tratamento do glaucoma de ângulo aberto. Contudo, o eco-
tiofato raramente é usado, devido ao perfil de efeitos adversos, in-
cluindo o risco de causar catarata. A Figura 4.11 resume as ações 
de alguns agonistas colinérgicos.
VII. TOXICOLOGIA DOS FÁRMACOS 
ANTICOLINESTERÁSICOS
Nos EUA, os inibidores irreversíveis da AchE (na maioria compostos organo-
fosforados) são usados comumente como inseticidas na agricultura, o que 
tem gerado numerosos casos de envenenamentos acidentais com essas 
substâncias. Além disso, são frequentemente usados com propósito suicida 
e homicida. Gases organofosforados que atuam em nervos, como o sarin, 
são usados em armas de guerra e terrorismo químico. A toxicidade dessas 
substâncias se manifesta com sinais e sintomas nicotínicos e muscarínicos 
(crise colinérgica). Dependendo da substância, o efeito pode ser periférico 
ou afetar todo o organismo.
A. Reativação da acetilcolinesterase
A pralidoxima (2-PAM) pode reativar a acetilcolinesterase (AchE) inibida. 
Contudo, ela é incapaz de entrar no SNC e, por isso, não é útil no tra-
tamento dos efeitos dos organosfosforados no SNC. A presença de um 
grupo químico carregado permite que a pralidoxima se aproxime do sítio 
aniônico na enzima, onde ela essencialmente desloca o grupo fosfato 
O-H
O
O
O-H
RSH
C2H5–O–P–O–C2H5
O
S–R
C2H5–O–P–O–C2H5
O
C2H5–O–P–OH
O
C2H5–O–P–O–C2H5
O
2-PAM
2-PAM
H O2
C2H5–OH
Ecotiofato
Envelhecimento
(perda do grupa-
mento alquila)
FOSFORILAÇÃO
DA ENZIMA
Enzima inativada
Pralidoxima (PAM) pode
remover o inibidor
Acetilcolinesterase
(inativa)
Acetilcolinesterase
(irreversivelmente inativa)
Acetilcolinesterase
(ativa)
Local ativo da 
acetilcolinesterase
Figura 4.10 
Modificação covalente da 
acetilcolinesterase pelo ecotiofato. 
Também é mostrada a reativação da 
enzima com pralidoxima.
R = (CH3)3N
+–CH2–CH2–; 
RSH = (CH3)3N
+–CH2–CH2–S-H.
Betanecol
 • Usado no tratamento da retenção de 
urina
 • Liga-se preferencialmente aos 
receptores muscarínicos
Fisostigmina
 • Aumenta a motilidade intestinal e da 
bexiga
 • Reverte os efeitos dos 
antidepressivos tricíclicos no coração 
e no SNC
 • Reverte os efeitos da atropina no SNC
 • É uma amina terciária não ionizada 
que pode entrar no SNC
Rivastigmina, galantamina, 
donepezila
 • É usada como tratamento de primeira 
escolha contra o mal de Alzheimer, 
embora confira benefícios modestos
 • Não demonstrou redução nos 
custos com saúde ou atraso na 
institucionalização
 • Pode ser usado com memantina 
(antagonista N-metil-D-aspartato) 
em doença moderada à grave
Carbacol
 • Produz miose durante a cirurgia 
ocular
 • É usado topicamente para diminuir a 
pressão intraocular de ângulo amplo 
ou estreito, particularmente em 
pacientes que se tornaram tolerantes 
à pilocarpina
Neostigmina
 • Previne a distenção abdominal pós-
cirúrgica e a retenção de urina
 • É usada no tratamento da miastenia 
grave
 • É usada como antagonista dos 
bloqueadores neuromusculares 
competitivos
 • Tem duração de ação intermediária 
(0,5 a 2 h)
Ecotiofato
 • É usado no tratamento do glaucoma 
de ângulo amplo
 • Tem longa duração de ação (100 h)
Pilocarpina
 • Diminui a pressão intraocular 
no glaucoma de ângulo amplo 
ou estreito
 • Liga-se preferencialmente nos 
receptores muscarínicos
 • É amina terciária não ionizada que 
pode entrar no SNC
Edrofônio
 • É usado para o diagnóstico de 
misatenia grave
 • É usado com antagonista dos 
bloqueadores neuromusculares 
competitivos
 • Tem ação de curta duração 
(10-20 min)
Acetilcolina
 • É usada para produzir miose em 
cirurgias oftálmicas
Figura 4.11
Resumo das ações de alguns agonistas colinérgicos.
SNC, sistema nervoso central.
Capitulo_04_Whalen.indd 60 25/04/2016 09:44:03
Farmacologia Ilustrada 61
do organofosforado e regenera a enzima. Se for administrada antes de 
acontecer a estabilização da enzima alquilada, ela consegue reverter 
os efeitos periféricos muscarínicos e nicotínicos, mas não os efeitos no 
SNC. Com os novos fármacos, que produzem a estabilização do comple-
xo enzimático em segundos, a pralidoxima é menos eficaz. A pralidoxima 
é um inibidor fraco da AChE e, em dosagens maiores do que as usuais, 
pode causar efeitos similaresaos de outros inibidores da AChE (Figs. 
4.6 e 4.9). Além disso, ela não consegue reverter a toxicidade dos inibi-
dores reversíveis de AChE (p. ex., fisostigmina).
B. Outros tratamentos
A atropina é administrada para prevenir os efeitos adversos muscarínicos 
dessas substâncias. Tais efeitos incluem aumento das secreções bron-
quiais e da saliva, broncoconstrição e bradicardia. O diazepam também 
é administrado para diminuir a convulsão persistente causada por essas 
substâncias. Medidas gerais de apoio, como manutenção da patência 
das vias aéreas, suprimento de oxigênio e respiração assistida, também 
podem ser necessárias.
VI. AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA: 
ANTICOLINESTERÁSICOS (IRREVERSÍVEIS)
Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade 
de ligar-se covalentemente à AChE. O resultado é um aumento de longa 
duração nos níveis de ACh em todos os locais onde ela é liberada. Vários 
desses fármacos são extremamente tóxicos e foram desenvolvidos como 
agentes “contranervos” com fins militares. Os compostos relacionados, 
como paration e malation, são usados como inseticidas.
A. Ecotiofato
 1. Mecanismo de ação: O ecotiofato é um organofosforado que se 
liga covalentemente no local ativo da AChE por meio do seu grupo 
fosfato (Fig. 4.10). Quando isso ocorre, a enzima é inativada per-
manentemente, e o restabelecimento da atividade da AChE requer 
a síntese de novas moléculas de enzimas. Após a modificação co-
valente da AChE, a enzima fosforilada libera lentamente um de 
seus grupos etila. A perda do grupo alquila, o que é denominado 
envelhecimento, torna impossível para os reativadores químicos, 
como a pralidoxima, romper a ligação entre o fármaco remanes-
cente e a enzima.
 2. Ações: As ações do ecotiofato incluem estimulação colinérgica ge-
neralizada, paralisia da função motora (causando dificuldades res-
piratórias) e convulsões. O ecotiofato provoca intensa miose, e tem 
uso terapêutico para isso. A pressão intraocular cai pela facilitação 
do efluxo do humor aquoso. A atropina em dosagem elevada pode 
reverter vários dos efeitos periféricos e alguns dos efeitos muscarí-
nicos centrais do ecotiofato.
 3. Usos terapêuticos: Está disponível uma solução oftálmica tópica 
para o tratamento do glaucoma de ângulo aberto. Contudo, o eco-
tiofato raramente é usado, devido ao perfil de efeitos adversos, in-
cluindo o risco de causar catarata. A Figura 4.11 resume as ações 
de alguns agonistas colinérgicos.
VII. TOXICOLOGIA DOS FÁRMACOS 
ANTICOLINESTERÁSICOS
Nos EUA, os inibidores irreversíveis da AchE (na maioria compostos organo-
fosforados) são usados comumente como inseticidas na agricultura, o que 
tem gerado numerosos casos de envenenamentos acidentais com essas 
substâncias. Além disso, são frequentemente usados com propósito suicida 
e homicida. Gases organofosforados que atuam em nervos, como o sarin, 
são usados em armas de guerra e terrorismo químico. A toxicidade dessas 
substâncias se manifesta com sinais e sintomas nicotínicos e muscarínicos 
(crise colinérgica). Dependendo da substância, o efeito pode ser periférico 
ou afetar todo o organismo.
A. Reativação da acetilcolinesterase
A pralidoxima (2-PAM) pode reativar a acetilcolinesterase (AchE) inibida. 
Contudo, ela é incapaz de entrar no SNC e, por isso, não é útil no tra-
tamento dos efeitos dos organosfosforados no SNC. A presença de um 
grupo químico carregado permite que a pralidoxima se aproxime do sítio 
aniônico na enzima, onde ela essencialmente desloca o grupo fosfato 
O-H
O
O
O-H
RSH
C2H5–O–P–O–C2H5
O
S–R
C2H5–O–P–O–C2H5
O
C2H5–O–P–OH
O
C2H5–O–P–O–C2H5
O
2-PAM
2-PAM
H O2
C2H5–OH
Ecotiofato
Envelhecimento
(perda do grupa-
mento alquila)
FOSFORILAÇÃO
DA ENZIMA
Enzima inativada
Pralidoxima (PAM) pode
remover o inibidor
Acetilcolinesterase
(inativa)
Acetilcolinesterase
(irreversivelmente inativa)
Acetilcolinesterase
(ativa)
Local ativo da 
acetilcolinesterase
Figura 4.10 
Modificação covalente da 
acetilcolinesterase pelo ecotiofato. 
Também é mostrada a reativação da 
enzima com pralidoxima.
R = (CH3)3N
+–CH2–CH2–; 
RSH = (CH3)3N
+–CH2–CH2–S-H.
Betanecol
 • Usado no tratamento da retenção de 
urina
 • Liga-se preferencialmente aos 
receptores muscarínicos
Fisostigmina
 • Aumenta a motilidade intestinal e da 
bexiga
 • Reverte os efeitos dos 
antidepressivos tricíclicos no coração 
e no SNC
 • Reverte os efeitos da atropina no SNC
 • É uma amina terciária não ionizada 
que pode entrar no SNC
Rivastigmina, galantamina, 
donepezila
 • É usada como tratamento de primeira 
escolha contra o mal de Alzheimer, 
embora confira benefícios modestos
 • Não demonstrou redução nos 
custos com saúde ou atraso na 
institucionalização
 • Pode ser usado com memantina 
(antagonista N-metil-D-aspartato) 
em doença moderada à grave
Carbacol
 • Produz miose durante a cirurgia 
ocular
 • É usado topicamente para diminuir a 
pressão intraocular de ângulo amplo 
ou estreito, particularmente em 
pacientes que se tornaram tolerantes 
à pilocarpina
Neostigmina
 • Previne a distenção abdominal pós-
cirúrgica e a retenção de urina
 • É usada no tratamento da miastenia 
grave
 • É usada como antagonista dos 
bloqueadores neuromusculares 
competitivos
 • Tem duração de ação intermediária 
(0,5 a 2 h)
Ecotiofato
 • É usado no tratamento do glaucoma 
de ângulo amplo
 • Tem longa duração de ação (100 h)
Pilocarpina
 • Diminui a pressão intraocular 
no glaucoma de ângulo amplo 
ou estreito
 • Liga-se preferencialmente nos 
receptores muscarínicos
 • É amina terciária não ionizada que 
pode entrar no SNC
Edrofônio
 • É usado para o diagnóstico de 
misatenia grave
 • É usado com antagonista dos 
bloqueadores neuromusculares 
competitivos
 • Tem ação de curta duração 
(10-20 min)
Acetilcolina
 • É usada para produzir miose em 
cirurgias oftálmicas
Figura 4.11
Resumo das ações de alguns agonistas colinérgicos.
SNC, sistema nervoso central.
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