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CASE I – HEMOFILIA
Objetivos:
1. Estudar a cascata de coagulação, hemostasia (primária, secundária, terciária)
2. Estudar o coagulograma completo (correlacionar TP e TTPA com as vias da cascata e reconhecer a importância do INR);
3. Conceituar, classificar e fisiopatologia da hemofilia;
4. Descrever o quadro clinico e tratamento;
5. Diferenciar a hemofilia da doença de Von Willebrand;
Objetivo 1:
Via Extrínseca
Via Intrínseca
Via Comum
Ligação do fator tecidual, exposto após lesão vascular, ao fator de coagulação VIIa e cálcio promovendo a conversão do fator X para o fator Xa para iniciar a via comum.  Esta via é rapidamente inativada pelo inibidor do fator tecidual (TFPI).
Os fatores VIII e V são convertidos em VIIIa e Va pelas pequenas quantidades de trombina geradas durante a iniciação. Nesta fase de amplificação, forma-se o fator Xa por meio da interação entre IXa e VIIIa na superfície de fosfolipídio e na presença de Ca²+.
O fator Xa juntamente com o cofator Va, plaquetas e cálcio, forma o complexo protombinase que converte
Protombina-> trombina. A trombina converte Fibrinogênio -> fibrina e ativa o fator XIII que reage com os polímeros de fibrina para estabilizar o plug plaquetário inicial.
Via intrínseca: fatores presentes no plasma
Via extrínseca: fatores presentes no tecido, a qual se expressa durante a lesão.
O fígado quando é avisado da hemorragia começa a produzir várias proteínas, os fatores de coagulação são lançados inativos na corrente sanguínea e quando chegam no local da lesão, um vai ativando o outro. Para que ela ocorra precisa da presença de cálcio e vitamina K.
TRÊS VIAS:
VIA INTRÍNSECA: ativada pelo contanto do sangue com a parede vascular traumatizada, onde o fator XII é ativado, ativa fator XI -> IX -> VIII
VIA EXTRÍNSECA: é ativada pela lesão vascular, onde ocorre ativação do fator VII, juntamente com o fator VIII dão início a via comum
VIA COMUM: ativação do ator X que vai converter a protrombina (fator II) em trombina (fator II ativado), que convertera o fibrinogênio (fator I) em fibrina (fator I ativado). Assim formando a rede de fibrina que é lançado sobre o tampão plaquetário
Depois o fator XIII estabilizara a fibrina polimerizada.
Para que não volte a ter hemorragia deve haver a reparação tecidual que acontece por mitose, só então pode dissolver esse coagulo pelo processo chamado fibrinólise pela enzima plasmina e os produtos da degradação são fagocitados.
Hemostasia
Inclui:
1. Identificação do sítio de sangramento, 
2. Parada do sangramento pela formação de um coágulo estável, 
3. Lise deste coágulo 
4. Reparo tecidual.
A primeira fase (hemostasia primária) é a da conquista do território – no nosso caso, a parada do sangramento através da formação de um “tampão” ou uma “rolha”. Muito bem, quem são os soldados da primeira fase (hemostasia primária)? – As plaquetas. 
A segunda fase (hemostasia secundária) é a estabilização desta conquista – no nosso caso, não deixar que ocorra a volta do sangramento através da estabilização do coágulo, que é envolvido por uma rede de fibrina. Quem são os soldados da segunda fase (hemostasia secundária)? – Os fatores de coagulação. 
A terceira fase é a da limpeza do terreno, ou seja, a lise do coágulo através da ativação do processo de fibrinólise. Caso não existisse essa oposição à formação do coágulo, provavelmente a maioria dos traumas vasculares resultaria em trombose vascular e isquemia. Na terceira fase, os soldados são os fatores fibrinolíticos.
Precisamos de um “gatilho” que inicie o processo. O “gatilho” que deflagra a hemostasia é a lesão do endotélio vascular, que expõe as diversas proteínas que compõem a matriz subendotelial. A principal proteína envolvida é o colágeno.
HEMOSTASIA PRIMÁRIA
Os primeiros soldados da hemostasia formam o tampão plaquetário a partir de um estímulo: a lesão endotelial que expõe colágeno, substância altamente trombogênica. O objetivo desta fase é a formação de um “tampão” plaquetário, e para isso é necessário que as plaquetas se liguem ao endotélio e entre si.
Portanto, para que a hemostasia primária ocorra, temos que ter uma quantidade mínima de plaquetas e que elas estejam funcionando bem!
As plaquetas têm que se prender ao colágeno, chamar novas plaquetas para ajudar a formar o tampão plaquetário e permitir que as plaquetas que chegam após a adesão ao colágeno se juntem umas com as outras.
1. Adesão
Os soldados, para exercer sua função têm que estar armados! Podemos dizer que as armas das plaquetas são ganchos (glicoproteínas) que fazem a adesão ao endotélio e a união plaqueta + plaqueta.
A adesão plaquetária ao vaso lesado é feita através de três “ganchos” principais chamados Glicoproteína Ia/IIa (GP Ia/IIa), Glicoproteína VI (GP VI) e Glicoproteína Ib (GP Ib). A GP Ia/IIa e a GP VI se ligam ao vaso, diretamente no colágeno exposto pela lesão. O problema é que esta ligação é frágil e a própria corrente sanguínea consegue soltar a plaqueta! Entra em cena o terceiro gancho, a GP Ib, que não vai agarrar direto no colágeno, e sim num “cimento” produzido pelo próprio endotélio, chamado de Fator de von Willebrand (FvWB). Agora, o terceiro gancho, em vez de se aderir a uma superfície mole – colágeno – se liga a uma superfície mais estável e, portanto, mais difícil de se desprender.
2. Ativação
Na segunda etapa, é necessário chamar novas plaquetas para a formação do tampão.
O próprio colágeno, e substâncias como a trombina e a epinefrina (agonistas plaquetários), estimulam a degranulação plaquetária. Assim, as plaquetas que já estão aderidas ao colágeno (ou seja, as que estão “chamando ajuda”) liberam grânulos na circulação, contendo substâncias como o ADP e o tromboxane A2 (TxA2). Esses são os principais “sinais de rádio” que chamam novas plaquetas para o local da lesão endotelial. Além disso, são liberados outros fatores (serotonina, fibrinogênio, fator de crescimento derivado de plaquetas, fibronectina, trombospondina...). 
Nesta fase, as plaquetas provocam uma mudança na sua própria conformação, emitindo pseudópodos e expondo novos ganchos em sua superfície, numa preparação para a chegada das novas plaquetas, que foram recrutadas pelos “sinais”. A superfície plaquetária também é preparada para receber a ação dos fatores da coagulação, expondo o fosfolipídio plaquetário (fator III plaquetário), ao qual vão se prender as principais enzimas da cascata de coagulação. 
Vale ressaltar ainda que alguns mediadores liberados nesta fase, como a serotonina e o TxA2, têm efeito vasoconstritor, ajudando a reduzir o sangramento.
3. Agregação
Assim, a agregação plaquetária (ligação entre as plaquetas) ocorre através da ligação entre o GP IIb/IIIa de cada plaqueta, sendo intermediado pelas “pontes” de fibrinogênio!
Mas tenha atenção: apenas as plaquetas que já estão ativadas são capazes de agregar!!!HEMOSTASIA SECUNDÁRIA
Nesta fase, o que queremos é colocar uma “rede” sobre o tampão plaquetário, estabilizando-o.
 
Quase todos os fatores são produzidos pelo fígado, e existem quatro fatores cuja síntese depende da vitamina K: II (protrombina), VII, IX e X – memorize: 2, 7, 9 e 10!!! Esta cascata tem como característica central a ativação sequencial de fatores que vão amplificando cada vez mais a resposta.
As vias intrínseca e extrínseca da cascata de coagulação são ativadas por “gatilhos” diferentes, mas têm exatamente a mesma função: convergir para a via comum, através da ativação do fator X. A ativação da via intrínseca se dá pela exposição de superfícies com carga negativa, ao passo que a ativação da via extrínseca se dá pela exposição de Fator Tecidual.O tempo de tromboplastina parcial ativado ou PTTa avalia a via intrínseca, pois este exame é feito através da adição de cargas negativas no tubo de ensaio. Já o Tempo de Protrombina (PT ou TP), ou TAP, avalia a via extrínseca, pois é feito com a adição de Fator Tecidual ao tubo de ensaio. O INR corresponde ao TAP ou TP padronizado.
O principal “gatilho” para a ativação da cascata de coagulação é a presençado fator tecidual. Por exemplo, deficiências de fatores como pré-calicreína, cininogênio de alto peso molecular e fator XII (componentes do início da via intrínseca chamados de fatores de contato) não provocam sangramento.
Não adianta nada colocar a rede em cima do tampão se esta rede não estiver fixa! O “prego” que fixa a rede de fibrina é um fator de coagulação meio rebelde (XIII ativado ou fator estabilizador de fibrina) que nem o TAP nem o PTTa conseguem avaliar.
É importante lembrar que o fator VIII só é ativo na presença do fator de von Willebrand (FvWB), assim a deficiência de FvWB (como ocorre na doença de von Willebrand) também pode causar alargamento do PTT! Se apenas o TAP ou INR estiver alterado, o problema está na via extrínseca, composta pelo fator VII, que é ativado pelo fator tecidual. E se o problema estiver na via comum? Neste caso, tanto o PTTa quanto o TAP estarão alterados!HEMOSTASIA TERCIÁRIA
Limpeza do terreno, ou seja, a lise do coágulo através da ativação do processo de fibrinólise. Na terceira fase, os soldados são os fatores fibrinolíticos.
O próprio endotélio controla os fatores de coagulação e ativadores plaquetários através de mecanismos antitrombóticos. A modulação da resposta coagulante é feita através da antitrombina, de inibidores do fator tecidual e pela presença de fatores anticoagulantes chamados proteínas C e S. Essas duas últimas proteínas são produzidas no fígado e são vitamina K dependentes.
Como é feita a retirada do coágulo? O soldado principal desta tarefa é a plasmina – uma enzima proteolítica. A trombina, na via comum da coagulação, se liga tanto ao fibrinogênio quanto ao fator de ativação do plasminogênio – tPA. O tPA vai agir transformando o plasminogênio que estiver ligado à rede de fibrina em plasmina. A plasmina é que quebra a rede de fibrina.
Tudo ocorre de maneira a equilibrar os processos de coagulação e trombólise: a trombina, ao mesmo tempo que estimula a formação da rede de fibrina, estimula a formação de plasmina, que vai justamente quebrar essa rede, gerando um equilíbrio entre a coagulação e a fibrinólise... Além disso, como veremos posteriormente, a trombina ainda ativa a proteína C, um anticoagulante endógeno... Um fato interessante é que o tPA só transforma em plasmina o plasminogênio que estiver ligado à rede de fibrina. Praticamente não agindo sobre o plasminogênio circulante. Isso permite uma atividade extremamente seletiva, apenas onde houver coágulo! Após cumprir sua missão, a plasmina será inativada pela alfa2-antiplasmina circulante no plasma... A destruição da rede de fibrina pela plasmina leva ao aparecimento de seus “restos” no sangue, conhecidos como “Produtos da Degradação da Fibrina” ou PDFs. Um dos PDFs mais conhecidos é o D dímero.
Objetivo 2:
	Coagulograma 
Serve para avaliar o processo de coagulação do sangue.
O coagulograma é indicado principalmente antes de cirurgias, mas também pode ser solicitado pelo médico para investigar a causa de doenças hematológicas e verificar o risco de trombose, principalmente em mulheres que fazem uso de anticoncepcional.
Além disso o coagulograma é indicado após a picada de um animal que possui toxina que pode interferir no processo de coagulação e no acompanhamento de pessoas que fazem uso de anticoagulantes, como a Heparina e a Varfarina, por exemplo.
1. Tempo de sangramento (TS)
Detectar qualquer alteração nas plaquetas.
Avaliar a hemostasia e a presença ou ausência do fator de von Willebrand, que é um fator presente nas plaquetas que possui papel fundamental no processo de coagulação sanguínea.
Quando o tempo é superior ao tempo de referência é dito no exame TS alargado, indicando que o processo de coagulação demorou mais do que o normal, podendo ser indicativo de doença de von Willebrand, uso de medicamentos anticoagulantes ou trombocitopenia, por exemplo.
2. Tempo de Protrombina (TP)
A protrombina, também conhecida como Fator II da coagulação, é uma proteína que é ativada durante o processo de coagulação e que tem como função promover a conversão do fibrinogênio em fibrina, formando o tampão plaquetário secundário ou definitivo.
Esse exame tem como objetivo verificar o funcionamento da via extrínseca da coagulação, já que consiste na avaliação do tempo em que o sangue leva para formar o tampão secundário após a exposição à tromboplastina cálcica, que é o reagente usado no teste.
No entanto, em algumas situações o coagulograma detecta TP alargado, que significa que a ativação da protrombina acontece em tempo superior ao normal. Os valores aumentados do TP normalmente acontecem em caso de uso de anticoagulantes, deficiência de vitamina K, deficiência de fator VII e problemas no fígado, por exemplo, já que a protrombina é produzida no fígado.
Em casos raros, o TP pode estar diminuído, como no caso do uso de suplemento de vitamina K ou de pílulas anticoncepcionais com estrogênio
3. Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA)
Esse exame também é utilizado para avaliar a hemostasia, no entanto permite que seja verificada a presença ou ausência dos fatores da coagulação presentes na via intrínseca da cascata de coagulação.
O TTPA normalmente é importante para acompanhar os pacientes que fazem uso de Heparina, que é um anticoagulante, ou que apresentam problemas na coagulação sanguínea, sendo útil para identificar alterações relacionadas aos fatores de coagulação.
No entanto, quando a pessoa faz uso de anticoagulantes, como a heparina, ou possui deficiência de fatores específicos da via intrínseca, como os fatores XII, XI ou VIII e IX, que são indicativos de hemofilia, o tempo normalmente é superior ao de referência, sendo indicado no exame que o TTPA está alargado.
4. Tempo de Trombina (TT)
O tempo de trombina corresponde ao tempo necessário para que o coágulo seja formado após a adição de trombina, que é o fator necessário da coagulação para que haja a ativação do fibrinogênio em fibrina, que garante a estabilidade do coágulo.
O TT é considerado prolongado quando a pessoa faz uso de anticoagulantes, apresenta produtos da degradação de fibrina, possui deficiência de fator XIII ou de fibrinogênio, por exemplo.
5. Quantidade de plaquetas
As plaquetas são fragmentos de células presentes circulantes no sangue que possuem papel essencial para a hemostasia, uma vez que contêm fatores importantes para o processo de coagulação, como o fator de von Willebrand, por exemplo.
Quando há uma lesão tecidual, as plaquetas dirigem-se rapidamente para o local da lesão, com o objetivo de auxiliar no processo de estancamento do sangue. As plaquetas ativadas fixam-se no endotélio do vaso lesado por meio do fator de von Willebrand e, em seguida, alteram o seu formado e liberam substâncias no plasma para recrutar mais plaquetas para o local da lesão e, assim, formar o tampão plaquetário primário.
Valores menores que o de referência são indicados no exame como trombocitopenia, indicando que há menor quantidade de plaquetas circulantes, o que pode resultar em problemas de coagulação do sangue, favorecendo sangramentos, além de poder ser indicativo de deficiências nutricionais, alterações na medula óssea ou infecções, por exemplo.
Valores acima do de referência recebem o nome de trombocitose, o que pode resultar em coagulação em excesso, o que pode acontecer devido a hábitos de vida, como tabagismo ou alcoolismo, por exemplo, ou devido a condições patológicas, como anemia ferropriva, síndrome mieloproliferativas e leucemia, por exemplo. 
6. INR (Índice Internacional Normalizado)
É a relação entre o tempo de protrombina do doente e um valor padrão do tempo de protrombina.
Reflete o tempo necessário para o sangue coagular relativamente a um valor médio.
É o índice usado na monitorização de doentes que fazem terapêutica anticoagulante oral
Quanto maior for o valor do INR, mais tempo leva o sangue a coagular. Assim, o valor do INR varia diretamente com a dose de medicamento anticoagulante, ou seja:
O aumento da dose diária de medicamento aumenta o INR;
A diminuição da dose diária de medicamentodiminui o INR.
Assim, o valor do INR é usado para o médico indicar o intervalo terapêutico adequado para cada doente e para verificar se são necessários ajustamentos da medicação.
Objetivo 3:
HEMOFILIA
As hemofilias A e B (doença de Christmas) compreendem uma categoria de doenças hemorrágicas hereditárias, que resultam de anormalidades qualitativas ou funcionais dos fatores VIII e IX.
	TAP normal e PTTa alargado
Epidemiologia
A prevalência da hemofilia A varia de 1/20.000 a 1/10.000; já a hemofilia B é de 1/30.000 a 1/50.000. A hemofilia A corresponde a 80% dos casos.
Etiologia e fisiopatologia 
Embora sejam doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X, em 30 a 40% dos casos de hemofilia A não há história familiar, enquanto na do tipo B a maioria dos pacientes relata história familiar de diátese hemorrágica. 
O gene que codifica o fator VIII é um dos maiores genes conhecidos. 
Os defeitos genéticos da hemofilia A compreendem deleções, inserções e mutações por todo o gene do fator VIII. Aproximadamente, 40% da hemofilia A grave é causada pela inversão do intron 22. 
Como o gene do fator IX tem aproximadamente um terço do tamanho do fator VIII, suas mutações genéticas são mais facilmente identificáveis, sendo, em geral, causadas por pequenas alterações. Mais de trezentas mutações foram relatadas, predominantemente com substituição de um único par de base.
Achados clínicos
Quando o nível plasmático é superior a 40%, não há manifestações hemorrágicas.
De todos os episódios hemorrágicos dos hemofílicos, 90% ocorrem nas articulações e nos músculos, porém as manifestações hemorrágicas ao diagnóstico geralmente são sangramento em tecidos moles, sangramentos associados a injeção intramuscular e cirurgia, bem como sangramento da cavidade oral por lesão de língua ou lábios.
Hemartroses 
O sangramento dentro das articulações se origina dos vasos sinoviais, e a hemorragia ocorre dentro da cavidade articular. As manifestações clínicas variam de acordo com a idade. 
Em crianças, sinais precoces de sangramento incluem irritabilidade e diminuição do uso do membro acometido. 
Em crianças mais velhas e adultos, os pacientes descrevem uma sensação premonitória – aura –, representada pela sensação de formigamento e calor na articulação pouco antes do início do edema e da dor. A seguir, ocorrem desconforto e discreta limitação da mobilidade articular, seguidos de dor, aumento do volume e da temperatura, e limitação da movimentação da articulação acometida. 
As articulações mais frequentemente acometidas são joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxofemorais e punhos. Os sangramentos geralmente acometem uma articulação, porém acometimento de múltiplos locais não é incomum. 
Sangramentos de repetição levam à destruição articular. 
Os mecanismos envolvidos são multifatoriais e incluem componentes inflamatórios da sinóvia e degeneração da cartilagem.
Hemorragias intramusculares 
Constituem a segunda causa mais comum de sangramento nos hemofílicos, podendo ocorrer espontaneamente ou após pequenos traumas. 
Quando pequenos e superficiais, os hematomas são autolimitados e não apresentam maior significado clínico, exceto o desconforto local. Porém, os hematomas podem aumentar progressivamente e, quando acometem compartimentos fechados, causar compressão de estruturas vitais, com concomitante isquemia distal, contraturas e neuropatia (síndrome compartimental). 
Sangramentos de língua, garganta ou pescoço podem se desenvolver rapidamente e são particularmente perigosos, pois podem provocar rápida obstrução das vias aéreas superiores. 
Hematoma no músculo iliopsoas 
Mesmo em pequeno volume, causa dor de intensidade variável, no quadrante inferior do abdome e na região inguinal, acompanhada de flexão da coxa. 
Quando ocorre do lado direito, pode simular quadro de apendicite. 
O comprometimento do nervo femoral causa dor na face anterior da coxa, parestesia, hiperestesia e diminuição de força muscular. Sangramentos retroperitoniais e intraperitoniais também são comuns. 
Hematúria 
 É uma manifestação clínica frequente da hemofilia grave; geralmente é benigna e não se associa com perda da função renal. 
Na maioria das vezes é indolor, porém pode haver dor lombar e abdominal, tipo cólica renal, decorrente da presença de coágulos na pelve renal ou no ureter. 
Sangramento do trato gastrintestinal 
Não é incomum. Nos pacientes em que o sangramento é persistente ou recorrente, existe, com frequência, uma lesão anatômica associada, mais comumente úlcera péptica ou gastrite. Sangramento na parede intestinal é incomum e pode acometer o estômago ou o intestino, delgado ou grosso. Em geral há quadro de obstrução intestinal. 
Sangramento intracraniano 
Hemorragia mais perigosa para o paciente hemofílico. Em crianças, quase sempre é precedida de trauma, enquanto em adultos mais de 50% das hemorragias ocorrem sem trauma prévio. 
Geralmente se apresenta como cefaléia, vômitos e letargia. Os sintomas comumente surgem logo após o evento traumático, mas podem surgir após dias ou semanas. Qualquer hemofílico com cefaléia não-habitual, sobretudo se intensa e de duração superior a quatro horas, deve ser investigado quanto à presença de sangramento intracraniano. Na suspeita, o paciente deve ser tratado imediatamente com a reposição do fator deficiente e, depois, avaliado com tomografia computadorizada. Se houver indicação de punção lombar, esta só poderá ser realizada após a reposição de fator. 
Epistaxes 
São comuns nos hemofílicos graves e, muitas vezes, são desencadeadas por infecções das vias aéreas superiores, com congestão nasal. Ferimentos superficiais geralmente não apresentam sangramento anormal. O sangramento tardio é comum em pacientes com hemofilia; mesmo aqueles com hemofilia leve podem apresentar sangramento tardio após pequenos procedimentos cirúrgicos, como extração dentária.
Diagnóstico/exames complementares
Baseia-se na história clínica, no exame físico e nos exames laboratoriais. A presença ou ausência de anemia depende da gravidade e freqüência dos sangramentos, e da presença de outras condições associadas. Pode ocorrer neutrofilia após hemorragia intensa. Como os fatores VIII e IX fazem parte do mecanismo intrínseco da coagulação, o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) encontra-se prolongado, com normalidade da contagem plaquetária, do tempo de protrombina (TP) e do tempo de sangramento (TS). O diagnóstico definitivo é feito pela dosagem dos fatores VIII e IX.
Tratamento
· Complexo e caro
· Crônico 
O uso de terapia de reposição de concentrado do fator deficiente, tratamento adjuvante, tratamento preventivo e tratamento das complicações da doença e daquelas decorrentes de sua terapia. 
Devem ser tratadas com a reposição do fator deficiente. Contudo, o uso do DDAVP pode tornar desnecessária esta modalidade terapêutica nos pacientes com hemofilia A leve ou moderada. A terapia de substituição envolve a educação e o treinamento de técnicas de auto-infusão de concentrado de fator ao paciente e à sua família, o pilar do tratamento domiciliar.
As drogas antifibrinolíticas têm sido utilizadas como terapia adjuvante nos sangramentos mucosos, sendo muito úteis nos procedimentos odontológicos.
Ainda como tratamento adjuvante são utilizados os selantes de fibrina, especialmente para sangramentos na cavidade oral e sangramento após circuncisão. Não devem ser utilizados medicamentos que possam interferir na função plaquetária (sobretudo os que contenham ácido acetilsalicílico), nem deve ser utilizado medicamento com aplicação por via intramuscular. Qualquer procedimento invasivo deve ser precedido de preparo, podendo ou não incluir terapia de reposição. Entre as complicações decorrentes do tratamento, encontram-se as doenças transmissíveis por hemocomponentes ou hemoderivados e o desenvolvimento de aloanticorpos (inibidores) contra o fator deficiente.
Objetivo 4:
Doença de Von Willebrand
O distúrbio afeta basicamente o componente primário da hemostasia, pelo prejuízo à adesão plaquetária. Na maioria das vezes é do tipobrando, manifestando-se apenas pelo aumento da hemorragia imediatamente após procedimentos invasivos, como a extração dentária. A depleção do fator VIII ocorre pelo aumento da sua degradação enzimática, mas não a ponto de causar hemorragia por distúrbio da hemostasia secundária.
A desordem é herdada quase sempre com padrão autossômico dominante, ou seja, a história familiar geralmente é positiva. Existem três tipos da dvW, sendo mais comuns os Tipos 1 e 2.
Na dvW Tipo 1, responsável por 80% dos casos, há uma redução leve a moderada nos níveis plasmáticos do fator.
Na dvW Tipo 2, os níveis plasmáticos são normais, porém, há um defeito qualitativo do fator ou no tamanho dos multímeros. A doença pode ser dividida em Tipo 2A, que apresenta deficiência dos multímeros de peso alto e intermediário, ou Tipo 2B, no qual somente os multímeros de alto peso encontram-se deficientes, simplesmente por terem uma adesão exagerada às plaquetas. O resultado é a formação de agregados plaquetários que são rapidamente depurados do plasma. Neste caso, pode haver também trombocitopenia. A dvW Tipo 3 é raríssima. Nesta situação temos ausência quase total do fvW com atividade do fator VIII muito baixa no sangue. É o único tipo de herança autossômica recessiva e que se manifesta com diátese hemorrágica grave (semelhante à hemofilia).
Clínica e Laboratório 	
A maioria dos indivíduos com dvW possui a forma leve, isto é, sem hemorragia espontânea. A suspeita sobrevém quando o indivíduo apresenta um sangramento imediato após trauma ou procedimentos invasivos (ex.: extração dentária). Nos casos moderados, o paciente pode manifestar equimoses, que surgem após diminutos traumas, sangramentos em mucosas, ou mesmo sangramentos gastrointestinais. 
Apesar da diminuição da atividade do fator VIII, não ocorrem as manifestações típicas das desordens da coagulação (hemartrose, sangramento para cavidades, tendões, grupamentos musculares etc.), com exceção do Tipo 3 da doença. 
Os achados laboratoriais da triagem hemostática são: 
1- Tempo de Sangramento (TS) prolongado; 
2- PTTa alargado (pela deficiência secundária parcial do fator VIII); 
3- Demais provas da hemostasia normais. 
O PTTa já pode alargar quando a atividade plasmática do fator VIII é inferior a 30%. A deficiência de fator VIII só é sintomática quando a atividade é menor que 5% (hemofilia A). Tanto o TS quanto o PTTa podem estar normais, devido à flutuação na atividade do fvW e do fator VIII nas formas brandas da doença. Ou seja, a dvW pode cursar com todas as provas da hemostasia normais!
Diagnóstico 
A confirmação diagnóstica é feita pelos seguintes testes: 
(1) medida da atividade do fvW pelo Teste da Ristocetina;
(2) medida do antígeno do fvW por métodos sorológicos (ELISA). 
A ristocetina é capaz de induzir agregação plaquetária em plasma rico em plaquetas de indivíduos normais. Este antimicrobiano induz a aglutinação de plaquetas inativas usando como “ponte” o fvW (em vez do fibrinogênio). Na dvW, a agregação plaquetária pela ristocetina está especificamente prejudicada. Assim, na dvW Tipos 1 e 3 (distúrbios quantitativos), tanto a dosagem do fvW quanto o teste da ristocetina estarão reduzidos, ao passo que na dvW Tipo 2 (distúrbio primariamente qualitativo), o teste da ristocetina estará muito mais alterado que a dosagem do fvW... 
Tratamento 
Qualquer agente terapêutico deve corrigir os dois defeitos hemostáticos, isto é, a adesão plaquetária anormal decorrente da redução e/ou disfunção do FVW e baixos níveis de fator VIII associados a defeitos do FVW12. 
O tratamento da DVW se baseia na reposição da proteína deficiente durante os episódios hemorrágicos e antes da realização de procedimentos invasivos. Isso pode ser realizado com o emprego da desmopressina (1-deamino-8-arginina vasopressina – DDAVP) ou de concentrados plasmáticos contendo FVW. O DDAVP promove a liberação do FVW dos estoques das células endoteliais. Essa desmopressina é administrada na dose de 0,3 mcg/kg, por via endovenosa (diluído em 50 a 100 mL de solução salina) ou subcutânea, elevando as concentrações do FVW e do fator VIII. 
O DDAVP pode, ainda, ser administrado por spray intranasal. Como a resposta individual é reprodutível, uma dose-teste deve ser administrada ao diagnóstico com a finalidade de caracterizar o padrão de resposta ao DDAVP. Terapias adjuvantes incluem drogas antifibrinolíticas, preparados com estrógenos e progestágenos e concentrados de plaquetas. 
Os concentrados plasmáticos contendo fator VIII e FVW são indicados para os pacientes que não apresentam resposta ao DDAVP, ou quando ela é inadequada para a ocasião em questão.