Sinapses, Neurotransmissores e Transmissao Colinergica

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BIOQUÍMICA FARMACÊUTICA:
SINAPSE, NEUROTRANSMISSORES E TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
Prof Msc Dênis Rômulo Leite Furtado
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA
*
Neurônio pré-sináptico
Neurônio pós-sináptico
sinapse
local de contato entre neurônios.
Tipos de Sinapse Nervosas 
1 e 1’ axo-dendritica
2 axo-axonica
3 dendro-dendrítica
4 axo-somática
Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios 
	Sinapse Elétrica
Presença de mediadores químicos
Controle e modulação da transmissão
Lenta
Sem mediadores químicos
Nenhuma modulação 
Rápida
TIPOS DE SINAPSE
b) Sinapse Química
NEUROMODULADORES 
	São substâncias que possuem a capacidade de prolongar ou reduzir o efeito de um neurotransmissor, podem modular a excitabilidade de uma membrana, e normalmente atuam em conjunto com os neurotransmissores alterar a essência de sua transmissão. 
NEUROTRANSMISSORES
	São pequenas moléculas responsáveis pela comunicação das células no Sistema Nervoso, na sua maioria são provenientes de proteínas, e são normalmente encontradas nos terminais sinápticos dos neurônios. Essas moléculas são liberadas na fenda sináptica e agem em receptores pós-sinápticos localizados no neurônio pós-sináptico, fazendo com que esses receptores se abram dando liberação na maioria das vezes à íons, dando origem ao que chamamos de transmissão sináptica, onde um impulso nervoso é passado para outra célula.
NEUROTRANSMISSORES
Aminoácidos
 -Acido-gama-amino-butirico (GABA)
 -Glutamato (Glu)
 -Glicina (Gly)
 -Aspartato (Asp) 
Aminas
 - Acetilcolina (Ach)
 - Adrenalina
 - Noradrenalina 
 - Dopamina (DA)
 - Serotonina (5-HT)
 - Histamina 
Purinas
 - Adenosina
 - Trifosfato de adenosina (ATP)
NEUROMODULADORES
Peptideos
	gastrinas: 
 gastrina
 colecistocinina
b) Hormônios da neurohipofise: 
 vasopressina
 ocitocina
c) Opioides
d) Secretinas
e) Somatostatinas
f) Taquicininas 
g) Insulinas
Gases
 NO
 CO
MECANISMOS DE AÇAO DOS NT 
RECEPTOR IONOTRÓPICO
- O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE
- Efeito rápido
RECEPTOR METABOTRÓPICO
O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE
	freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico
	Efeito mais demorado
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G
A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (,  e ) e que funciona como um transdutor de sinais.
Em repouso, a subunidade  está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocada pelo GTP e a proteína G se torna ativa. 
A proteína G ativa age sobre uma molécula efetora, neste caso, um canal iônico, cuja condutância será indiretamente modificada. 
COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO 
Fenda sináptica
Membrana 
Pós-sináptica
Citoplasma
NT
cAMP
Receptor pós-sináptico
Proteina G / Adenilciclase
Quinases
Abertura/
Fechamento
Canais
 iônicos
Exemplo
Versatilidade dos receptores metabotrópicos
Receptor metabotrópico 
 noradrenérgico
MECANISMO 
A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo  ativando a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro.
O cAMP difunde-se até o citosol e ativa a enzima quinase A (PKA). 
A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua condutância. 
RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana pós-sináptica. 
Estimula a contração do coração. 
Prot G, Adenilciclase e cAMP 
Coração
A Prot G, Adenilciclase e cAMP 
Receptor metabotrópico 
2 noradrenérgico
MECANISMO 
O NT liga-se ao receptor e ativa uma proteína G que age inibindo a adenilciclase.
A  de cAMP  atividade das PKAs. 
A fosforilação não ocorre nos canais iônicos de K. 
RESULTADO: o fechamento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pós-sináptica. 
Vasos sanguineos
Outros 2o mensageiros
A Prot G, Fosfolipase C, IP3 e DAG
Receptor metabotrópico 
MECANISMO 
O NT estimula, através da proteína G, a Fosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol fosfolipídio em IP3 e DAG. O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca do reticulo endoplasmático.
RESULTADO: o aumento de Ca++ intracelular altera não só o metabolismo do neurônio pós-sináptico como também da sua excitabilidade. 
5-HT
Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?
- Amplificação do sinal inicial
	 Modulação da excitabilidade neuronal
	 regulação da atividade intracelular
Sistemas de 2o. Mensageiro
mediados pela proteína G
PA
Potencial 
pós-sinaptico
NT
O NT pode causar na membrana pós:
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO 
	Despolarização
 entrada de cátions
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO 
	Hiperpolarizaçâo
 entrada de ânions
 saída de cátions
A) PEPS
O NT é EXCITATÓRIO
Causa despolarização na membrana pós-sináptica (p.e.entrada de Na)
b) PIPS
O NT é INIBITÓRIO
Causa hiperpolarização na membrana pós-sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)
A amplitude do PEPS é diretamente proporcional a intensidade do estimulo e à freqüência dos PA
A quantidade de NT liberado depende da freqüência do PA
Fadiga sináptica: esgotamento de NT para serem liberados. 
PEPS
PA
Liberação de NT
A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado 
Esquelética
JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular
As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.
	SINAPSE NERVOSA	JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
	NT	Vários excitatórios e inibitórios	Ùnico excitatório (acetilcolina), 
	No de vesículas	1 PA: 1vesicula	1 PA: 200 vesículas
	PPS	0,1mV	50mV
	Excitabilidade	É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e somações 	Um único PA causa a resposta motora
MECANISMOS DE AÇAO 
DOS NEUROTRANSMISSORES
A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas. 
NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos
NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados
Acetil CoA
Transportador 
de colina
AChE
Colina +
Acetato
Colina
ACh
Transportador 
de ACh
Receptor
pós-sinaptico
Etapas da biossíntese e degradação enzimática do NT 
Liberação do NT
Sítios receptores pré e pós-sinápticos
Onde as drogas 
podem agir?
Princípios de Neurofarmacologia
Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissão:
Modos de ação
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT
ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT 
Receptor Nicotínico
 Ionotrópico
 Fibras musculares esqueléticas
 Abertura de canais de Na (despolarização)
Receptor Muscarínico
 Metabotrópico
 Fibras musculares cardíacas 
 - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo)
 Fibras musculares lisas
 
 
	Neurotransmissor	Receptores	Agonistas	Antagonistas
	Acetilcolina
	Muscarínico
Nicotínico	Muscarina
Nicotina	Atropina
Curare
IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória).
Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular.
Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach.
Paralisia muscular
Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo).
 da contração
SNA PS
SNMS
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores
Músculo 
Cardíaco
Receptor 
muscarínico
Músculo
Esquelético
Receptor 
nicotínico
 da Contração 
 da contração
 da contração
SNA PS
Músculo 
Liso
Receptor 
muscarínico
Ach
O canal foi diretamente aberto pela Ach
Receptor nicotínico e 
ionotrópico
O canal foi indiretamenteaberto pela Ach
Receptor muscarínico e metabotrópico
AMINAS BIOGÊNICAS
 
Noradrenalina (Nor)
Adrenalina (Adr)
Dopamina (DA)
Serotonina (5-HT) 
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina. 
Receptores METABOTRÓPICOS
Receptores  
Excitatório (abre canais de Ca++)
Receptores 
Excitatório (fecha canais de K+)
	Neurotransmissor	Receptores	Agonistas	Antagonistas
	Noradrenalina
	Receptor 
Receptor 	Fenilefrina
Isoproterenol	Fenoxibenzoamina
Propanolol
Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS 
Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos
Tremores e paralisia espástica.
Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos
	Neurotransmissor	Receptores	Agonistas	Antagonistas
	Dopamina	D1, D2...D5
A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor
Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos.
Agem inibindo a recaptaçâo do NT, prolongando os efeitos do 5HT
 
	Neurotransmissor	Receptores
	Serotonina
	5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4 
Dopamina
Receptor 
dopaminérgico
Bomba de 
Recaptaçâo
Dopamina
O que a cocaína faz?
Impede a recaptaçâo da dopamina e prolonga a sua ação pós-sináptica
IONOTRÓFICO
Receptores não-NMDA (ou AMPA)
Excitatório (rápido)
Abrem canais de Na e K
Receptores NMDA
Excitatório (lento)
Abrem canais de Ca, Na e K
Receptores Kainato
E o mais importante NT excitatório do SNC
	NEUROTRANSMISSOR	RECEPTORES	AGONISTAS	ANTAGONISTAS
	Glutamato	AMPA
NMDA
Kainato	AMPA
NMDA	CNQX
AP5
MECANISMO DE AÇÃO DO GLUTAMATO
O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++. 
Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizado parcialmente a membrana. 
Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato.
	 O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA;
	 a despolarização abre os canais com receptores NMDA
Ambos são inibitórios 
GABAA : ionotrópico 
Abrem canais de Cl diretamente
Causam hiperpolarização
GABAB: metabotrópico
Abrem canais de K indiretamente
Causam hiperpolarização
Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio).
	Neurotransmissor	Receptor	Agonista	Antagonista
	GABA	GABAA
GABAB	Muscimol
Baclofen	Bicuculina
Faclofen
OXIDO NÍTRICO
Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados. Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em vesículas. 
	Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback positivo)
	Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação 
NEUROPEPTÍDEOS 
GASTRINAS
 gastrina, CCK
HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE
 vasopressina (ADH), ocotocina
INSULINAS
OPIOIDES
 encefalinas (Enk), beta endorfinas
SECRETINAS
 secretina, glucagon, VIP
SOMATOSTATINAS
TAQUICININAS
 sub P, sub K 
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
(SNA)
	Controla estruturas viscerais;
	O nervo vago é o mais importante;
	SNA simpático  noradrenalina;
	SNA parassimpático  acetilcolina.
*
Imagem: Guyton - Fisiologia Humana - 5ª ed. 1981 (Ed. Interamericana) 
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ACETILCOLINA
	Efetor da contração muscular (junção neuromuscular);
	Transmissor das junções pré-ganglionares no SNA;
	Receptores:
	Nicotínico  gânglio, junção neuromuscular;
	Muscarínico  parte efetora do sistema parassimpático.
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RECEPTORES
	Muscarínicos:
	M1, M2, M3, M4 e M5
	Nicotínicos:
	Nm (N1), Nn (N2)
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RECEPTORES
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Síntese, armazenagem, liberação, degradação
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